周劑量紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合卡鉑同步放化療治療局部晚期食管鱗狀細(xì)胞癌的臨床觀察

顧永娟，徐麗賢，陳亞楠，沈冬，潘攀

張家港市第一人民醫(yī)院腫瘤科，江蘇 張家港 215600

食管癌是危害中國人民健康最為嚴(yán)重的惡性腫瘤之一，發(fā)病率及病死率分別位居全部惡性腫瘤的第六位和第四位。由于該病早期無明顯特異性癥狀，70%的食管癌患者就診時已屬中晚期，失去根治性手術(shù)的機會。2008年起美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò) （National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推薦對不能手術(shù)或拒絕手術(shù)的局部晚期食管癌患者進(jìn)行同步放化療。本研究回顧性分析了67例局部晚期食管癌同步放化療患者的病歷資料，以化療方案不同分為TC+RT組和FP+RT組。對比分析兩組患者近期療效、不良反應(yīng)及遠(yuǎn)期預(yù)后，尋找更優(yōu)的同步放化療方案，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2014年1月至2017年2月張家港市第一人民醫(yī)院收治的局部晚期食管癌患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理確診為初治中晚期食管鱗狀細(xì)胞癌；美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力 狀況（performance status，PS）評分0～2分；無食管穿孔、出血、惡病質(zhì)、多處遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；主要臟器功能正常，無放化療禁忌證；無手術(shù)指征或拒絕手術(shù)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往已行放、化療；存在心血管疾病、肝腎功能不全等；存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或?qū)κ褂盟幬镞^敏。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入67例食管癌患者，其中男52例，女15例；年齡46～75歲，中位年齡67歲；臨床分期Ⅱa～Ⅳb期。根據(jù)治療方案不同，分為TC+RT組（33例）和FP+RT組（34例）。兩組患者性別、年齡、臨床分期、病變部位、ECOG PS評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＞0.05）（表1）。

表1 兩組患者的臨床特征[ n（%）]*

1.2 方法

1.2.1 化療方案 TC+RT組：紫杉醇脂質(zhì)體（50mg/m，第1天）聯(lián)合卡鉑[血藥濃度-時間曲線下面積（area under the curve，AUC）=2，第1天]，每周1次，放療期間共化療6次，放療完成后繼續(xù)化療2～4個周期（紫杉醇脂質(zhì)體135 mg/m，第1天，卡鉑AUC=5，第1天，每21～28天為1個周期）。FP+RT組：氟尿嘧啶500 mg/m微泵持續(xù)泵入24 h，順鉑25 mg/m，第1天，每周1次，放療期間共化療6次，放療完成后繼續(xù)化療2～4個周期（氟尿嘧啶2500 mg/m微泵持續(xù)泵入120 h，順鉑25 mg/m，第1～3天，每21～28天為1個周期）。治療期間定期檢查血常規(guī)、肝功能、腎功能指標(biāo)，出現(xiàn)相關(guān)不良反應(yīng)時行對癥治療。

1.2.2 放療方案所有患者均行CT模擬定位增強螺旋掃描，采用三維適形調(diào)強放療，根據(jù)胸部增強CT或正電子發(fā)射計算機斷層顯像（position emission tomography，PET）-CT、食管鋇餐、胃鏡等檢查勾畫腫瘤大體腫瘤靶區(qū)（gross tumor volume，GTV）。臨床靶區(qū)（clinical target volume，CTV）為GTV延食管頭腳方向外放3 cm，頸段，胸上段食管癌包及食管旁，雙側(cè)鎖骨上區(qū)、1區(qū)、2區(qū)、4區(qū)、5區(qū)、7區(qū)淋巴引流區(qū)；胸中段包及氣管食管溝、食管旁、1區(qū)、2區(qū)、4區(qū)、5區(qū)、7區(qū)、8區(qū)淋巴引流區(qū)；胸下段包及食管旁、4區(qū)、5區(qū)、7區(qū)、8區(qū)及賁門旁淋巴引流區(qū)。計劃靶區(qū)（planning target volume，PTV）為CTV周圍外放1 cm。處方劑量PTV：59.4～61.2 Gy，1.8～2.0 Gy/F。正常組織限量：兩肺 V＜28%，V＜60%；脊髓1%＜45 Gy；心臟平均劑量＜20 Gy。

1.2.3 療效評價 在放療后2個月進(jìn)行，依據(jù)患者食管鋇餐、胸部CT、腹部彩超或CT評價近期療效。參照實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）1.1 版分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、進(jìn)展（PD），治療有效率（response rate，RR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.2.4 不良反應(yīng)評價 放射性不良反應(yīng)參照美國腫瘤放射治療協(xié)作組（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）放射性損傷評價標(biāo)準(zhǔn)，化療不良反應(yīng)參照常用藥物毒性標(biāo)準(zhǔn)（common terminology criteria for adverse event，CTCAE）V3.0評價標(biāo)準(zhǔn)，分為0～4級。主要評價骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)（厭食、惡心、嘔吐、腹瀉）、放射性食管炎、放射性肺炎、皮膚損害等。

1.2.5 隨訪 對所有患者進(jìn)行隨訪，隨訪截至2020年9月30日，67例患者中有2例失訪。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示，組間比較采用

χ

檢驗；采用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析；影響因素分析采用Cox回歸分析；以

P

＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療完成情況

67例患者均完成同步放化療，其中64例完成6周同步化療，3例完成5周同步化療。62例患者完成4個周期鞏固化療，5例患者完成2個周期鞏固化療。

2.2 近期療效的比較

TC+RT組患者RR為81.8%（27/33），高于FP+RT組的 58.8%（20/34），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（

χ

=4.229，

P

=0.040）。（表2）

表2 兩組患者的近期療效

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

67例患者中部分出現(xiàn)不同程度的骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、放射性食管炎、放射性肺炎、皮膚損害等，經(jīng)對癥支持治療后，不良反應(yīng)均可緩解。兩組患者血小板減少、血紅蛋白減少、放射性食管炎、放射性肺炎、皮膚損害發(fā)生情況比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＞0.05）。TC+RT組患者白細(xì)胞減少發(fā)生率高于FP+RT組，胃腸道反應(yīng)發(fā)生率低于FP+RT組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＜0.05）。（表3）

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

2.4 生存情況的比較

截至末次隨訪日期2020年9月30日，隨訪時間5.7～50.6個月，有2例失訪。TC+RT組和FP+RT組患者中位生存時間分別為24.6個月（95%CI：16.7～32.5）和21.3個月（95%CI：14.6～28.0），兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＞0.05）（圖1）。TC+RT組和FP+RT組患者1、2、3年生存率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＞0.05）（表4）。

圖1 TC+RT組（ n=33）和FP+RT組（ n=34）患者的生存曲線

表4 兩組患者生存情況的比較[ n（%）]

2.5 預(yù)后的影響因素

單因素分析發(fā)現(xiàn)，TNM分期可能是影響患者預(yù)后的重要因素（

P

＜0.05）（表5）。逐步Cox回歸分析表明，TNM分期是食管癌患者預(yù)后的獨立影響因素（OR=2.595，95%CI：1.926～3.498，

P

＜0.05）。

表5 食管癌患者預(yù)后影響因素的單因素分析（ n=67）

3 討論

大多數(shù)食管癌患者就診時已處于疾病的進(jìn)展期，其中只有20%的病例能行手術(shù)切除。放療在中晚期食管癌中發(fā)揮了重要作用，但由于局部控制率低及易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，5年生存率僅為10%左右。因此，對進(jìn)展期食管癌患者進(jìn)行同步放化療可能對局部控制和預(yù)防遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移具有協(xié)同互補作用，從而提高生存率。RTOG85-01試驗最早將同步放化療確定為非手術(shù)局部晚期食管癌的治療方案，與單純放療組相比，2年生存率（36%

vs

10%）和5年生存率（26%

vs

0%）有明顯提高。2008年NCCN指南第一版明確推薦50.4 Gy放療聯(lián)合5-氟尿嘧啶/順鉑的同步放化療方案。但該化療方案骨髓抑制、消化道黏膜炎癥、腎毒性等不良反應(yīng)較大，國內(nèi)實際應(yīng)用受限。鑒于上述原因，本研究將FP方案劑量稍作調(diào)整，以確保患者能順利完成治療。如何選擇更好的同步化療方案，是近年來食管癌臨床研究的重點之一。

紫杉醇被廣泛應(yīng)用于實體瘤的治療中，通過破壞微管功能導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞有絲分裂停止，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。同時，腫瘤細(xì)胞的放射敏感性在G/M期最強，紫杉醇通過抑制微管解聚將細(xì)胞阻滯在G/M期，此時進(jìn)行同步放療能起到放療增敏的作用。但紫杉醇的水溶性較差，需將其溶于聚氧乙基蓖麻油和無水乙醇的混合溶媒中使用，而溶媒易引起過敏反應(yīng)、神經(jīng)毒性、腎毒性。紫杉醇脂質(zhì)體是以卵磷脂對紫杉醇進(jìn)行包裹，避免了上述不良反應(yīng)，并且提升了細(xì)胞親和性，能形成緩釋的效果，提高藥物穩(wěn)定性和利用率。卡鉑作為第二代鉑類抗腫瘤藥，通過抑制DNA合成進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞增殖，兩種藥物聯(lián)合治療可提高臨床療效。多個臨床試驗顯示紫杉醇、卡鉑等在食管癌中療效肯定，但骨髓抑制較明顯，而紫杉醇脂質(zhì)體的骨髓抑制較輕。而卡鉑與順鉑比較，其特點是骨髓抑制明顯，但胃腸道反應(yīng)較輕。故本研究采用紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合卡鉑周劑量方案同步放療治療局部晚期食管癌。

研究結(jié)果顯示，周劑量紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合卡鉑同步放化療的RR優(yōu)于氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑，證實了紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合卡鉑作為同步放化療中的治療方案，具有良好的臨床療效。針對兩組患者的分析顯示，治療過程中發(fā)生的主要不良反應(yīng)為骨髓抑制、放射性食管炎、胃腸道反應(yīng)等，發(fā)生率與其他臨床研究相仿。氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑治療需關(guān)注消化道反應(yīng)，而周劑量紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合卡鉑治療則需關(guān)注血液學(xué)毒性。但兩組患者對不良反應(yīng)均可耐受，經(jīng)對癥支持治療后均能緩解，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。

本研究中TC+RT組和FP+RT組患者1、2、3年生存率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＞0.05），與既往研究相似。綜上所述，應(yīng)用周劑量紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合卡鉑方案同步放化療治療局部晚期食管癌，不良反應(yīng)可耐受，近期療效優(yōu)于氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑，臨床使用中可調(diào)整優(yōu)化療藥物劑量以提高患者耐受性，避免發(fā)生嚴(yán)重的骨髓抑制反應(yīng)。本研究顯示臨床分期是非手術(shù)治療食管癌患者預(yù)后的影響因素，非手術(shù)分期基于影像學(xué)檢查，初治時可采用超聲內(nèi)鏡、CT、PET-CT等多種手段聯(lián)合檢查，進(jìn)一步提高分期準(zhǔn)確率，以協(xié)助判斷預(yù)后，選用合適的治療方案。

本研究分析發(fā)現(xiàn)，對局部晚期食管癌患者采用周劑量紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合卡鉑進(jìn)行同步放化療，能夠在提高治療效果的同時，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，而遠(yuǎn)期生存率不變。臨床分期早的患者行同步放化療后能得到更好的生存獲益。