1例乳腺化生性癌診治過(guò)程及文獻(xiàn)回顧

陳樟滎，楊毅，時(shí)光喜，趙鵬玲，宋愛(ài)莉

1山東中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，濟(jì)南 250014

2山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院乳腺甲狀腺外科，濟(jì)南 250011

1 病歷資料

患者女，39歲，于2020年10月捫及右乳外上腫塊，約“核桃”大小，于山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院門(mén)診行右乳腫塊穿刺后，考慮為“（右）肉芽腫性乳腺炎”，經(jīng)保守治療未見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)。2020年12月1日因“發(fā)現(xiàn)右乳腫塊1月余”收入山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院。既往史：急性早幼粒細(xì)胞白血病、梅毒病史（已治愈十余年）。入院查體：右乳皮色紅，皮溫略高，右乳外上象限捫及一腫塊，大小約10 cm×8 cm，質(zhì)硬，界尚清，活動(dòng)度差，伴壓痛；雙乳頭無(wú)凹陷、溢液，雙腋下及鎖骨上未捫及明顯腫大淋巴結(jié)。影像學(xué)檢查：入院后復(fù)查乳腺彩超顯示，右乳外上探及4.67 cm×3.16 cm囊實(shí)性結(jié)節(jié)，內(nèi)可見(jiàn)小片狀無(wú)回聲區(qū)及強(qiáng)回聲光斑（圖1），乳腺影像報(bào)告與數(shù)據(jù)系統(tǒng)（breast imaging-reporting and data system，BI-RADS）分級(jí)為4a級(jí)；乳腺增強(qiáng)MRI檢查顯示，右乳外上象限及中部不規(guī)則結(jié)節(jié)影，多發(fā)異常信號(hào)，大小約4.2 cm×3.9 cm（圖2），BI-RADS-MRI分級(jí)為4c級(jí)，考慮炎性病變。因患者前期對(duì)癥治療無(wú)效，結(jié)合影像學(xué)檢查，考慮右乳腫瘤，故行胸部+上腹部增強(qiáng)CT、顱腦MRI、骨掃描檢查，均未見(jiàn)明顯異常。

圖1 乳腺彩超圖像

圖2 乳腺M(fèi)RI圖像

2020年12月2日，患者于局部麻醉下行右乳穿刺，抽取30 ml血性黏稠樣組織，組織內(nèi)可見(jiàn)碎屑樣瘤體組織，病理結(jié)果顯示，（右乳腫塊組織）乳腺纖維腺瘤，間質(zhì)膠原化、出血及急慢性炎。2020年12月4日于全身麻醉下行右乳腫塊切除術(shù)，術(shù)中快速病理顯示，右乳腺浸潤(rùn)性癌伴鱗狀上皮化生，遂行右乳腺癌改良根治術(shù)。術(shù)后常規(guī)病理結(jié)果顯示：（右側(cè)）乳腺化生性癌，以鱗狀細(xì)胞癌（中分化，約90%）為主，伴高級(jí)別導(dǎo)管內(nèi)癌（約5%），部分為微乳頭狀癌（＜5%），少量為纖維肉瘤（約1%），囊實(shí)性，腫塊面積為15.5 cm×12.0 cm。腋窩淋巴結(jié)（6/23枚）可見(jiàn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移成分為鱗狀細(xì)胞癌。鱗狀細(xì)胞癌組織免疫組化結(jié)果顯示：雌激素受體（estrogen receptor，ER）（-）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）（-）、人表皮生長(zhǎng)因子受體 2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）（-）、雄激素受體（androgen receptor，AR）（-）、Ki-67（+，30%）、細(xì)胞角蛋白（cytokeratin，CK）5/CK6（+）、p63（+）、CK8/CK18（-）、巨大囊腫病液體 蛋 白 -15（gross cystic disease fluid protein-15，GCDFP-15）（-）、p53（+，40%）、GATA 結(jié)合蛋白-3（GATA binding protein-3，GATA-3）（-）、p120（+）、鈣調(diào)節(jié)蛋白（calponin，CPN）（-）、CD34（未查見(jiàn)血管內(nèi)癌栓）、D2-40（查見(jiàn)淋巴管內(nèi)癌栓）、上皮膜抗原（epithelial membrane antigen，EMA）（+）。診斷：右乳腺高級(jí)別化生性癌，pTNM，ⅢA期。給予注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）+注射用洛鉑+曲妥珠單抗（TPH）方案化療，聯(lián)合放療。

2 討論

乳腺化生性癌（metaplastic carcinoma of the breast，MBC）是一種罕見(jiàn)的侵襲性和相對(duì)難治性腫瘤，多為三陰性，即ER、PR和HER2受體表達(dá)均為陰性，與傳統(tǒng)的三陰性侵襲性腫瘤相比，MBC患者的預(yù)后更差。研究發(fā)現(xiàn)，MBC通常表現(xiàn)為上皮-間 充 質(zhì) 轉(zhuǎn) 化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）的分子改變、表皮生長(zhǎng)因子受體擴(kuò)增、磷脂酰肌醇-3-羥激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱(chēng) AKT）信號(hào)通路抑制細(xì)胞增殖、WNT/β-catenin信號(hào)通路與反式激活受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）信號(hào)通路間復(fù)雜的相互作用、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、EMT和誘導(dǎo)轉(zhuǎn)移、細(xì)胞周期失調(diào)。MBC具有遺傳異質(zhì)性，攜帶體細(xì)胞突變，最常見(jiàn)于TP53、磷脂酰肌醇-3-激酶催化亞單位（phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha，PIK3CA）和磷酸酶張力蛋白同源物（phosphatase and tensin homolog，PTEN）突變，也與程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱(chēng)PD-L1）過(guò)表達(dá)和腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞相關(guān)，提示內(nèi)源性免疫應(yīng)答反應(yīng)，是免疫治療的依據(jù)。MBC由導(dǎo)管、鱗狀和（或）軟骨樣、梭形成分組成，鱗狀細(xì)胞癌是最常見(jiàn)的組織學(xué)亞型。WHO進(jìn)一步將MBC分為低度惡性腺鱗癌、纖維瘤樣化生性癌、鱗狀細(xì)胞癌、梭形細(xì)胞癌、間葉分化的化生性癌、混合性化生性癌和肌上皮癌。

乳腺原發(fā)性鱗狀細(xì)胞癌（primary squamous cell carcinoma，SqCC）是一種罕見(jiàn)的惡性腫瘤，占浸潤(rùn)性乳腺癌不足0.1%，理論上由導(dǎo)管腫瘤細(xì)胞的鱗狀上皮化生發(fā)展而來(lái)。SqCC的確診需要滿足以下標(biāo)準(zhǔn)：①超過(guò)90%的惡性細(xì)胞為鱗狀細(xì)胞；②未涉及覆蓋的皮膚或乳頭；③除外其他部位的原發(fā)性SqCC。SqCC多具有侵襲性、激素受體陰性和治療難治性，患者預(yù)后較差。自1908年首例SqCC被報(bào)道以來(lái)，SqCC的報(bào)道一直較少，因此，臨床治療仍有待進(jìn)一步規(guī)范。

乳腺導(dǎo)管原位癌（ductal carcinoma in situ，DCIS）又稱(chēng)為導(dǎo)管內(nèi)癌、導(dǎo)管上皮內(nèi)腫瘤，具有進(jìn)展為浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌的傾向，有報(bào)道顯示，40%的DCIS會(huì)進(jìn)展為浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌。高級(jí)別DCIS進(jìn)展為浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌和局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于非高級(jí)別DCIS。DCIS發(fā)生于終末導(dǎo)管小葉單位，通常起源于一個(gè)導(dǎo)管束，可沿導(dǎo)管系統(tǒng)進(jìn)行播散，既可位于近乳頭的大導(dǎo)管內(nèi)，也可位于遠(yuǎn)離乳頭的小導(dǎo)管內(nèi)，臨床相對(duì)少見(jiàn)，約占所有乳腺癌病理類(lèi)型的3.66%。DCIS發(fā)病高峰年齡為40～60歲，臨床多沒(méi)有明顯癥狀，約10%的患者可觸及腫塊，偶有乳頭溢液。

乳腺浸潤(rùn)性微乳頭狀癌（invasive micropapillary carcinoma，IMPC）是一種具有侵襲性的腫瘤亞型，由Fisher等首次描述，1980年，Petersen確定其為浸潤(rùn)性乳腺癌的一個(gè)亞型。IMPC以腫瘤細(xì)胞團(tuán)為特征，其周?chē)行螒B(tài)上的間質(zhì)裂隙，沒(méi)有真正的纖維血管。目前，IMPC被認(rèn)為是浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌的侵襲性變體，占所有浸潤(rùn)性乳腺癌的2%～8%。

硬化性上皮樣纖維肉瘤（sclerosing epithelioid fibrosarcoma，SEF）是纖維肉瘤的一種罕見(jiàn)的、明顯的變體，1995年由Meis-Kindblom等首次報(bào)道，SEF鏡下特征為上皮樣成纖維細(xì)胞排列成絲、索、巢和片狀，嵌入致密硬化和玻璃樣變性的間質(zhì)中。SEF主要累及深部軟組織及下肢，其次為上肢、肩部、軀干、頭頸部。SEF最常見(jiàn)的表現(xiàn)是持續(xù)不同時(shí)間的腫塊，1/3的患者伴有近期增大和疼痛。通常來(lái)講，SEF通常邊界清楚，切面白色且堅(jiān)硬，鏡下SEF呈低級(jí)別組織學(xué)，由小至中等大小的上皮樣細(xì)胞組成，壞死灶少見(jiàn)，有絲分裂率低。研究顯示，局部復(fù)發(fā)（＞50%）和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移擴(kuò)散（40%～80%）的發(fā)生率相對(duì)較高。局部廣泛切除是SEF的首選治療方案，但輔助放療或化療的作用仍存在爭(zhēng)議。

MBC患者最初多以“肉芽腫性乳腺炎”接受治療，最后確診為乳腺癌，肉芽腫性乳腺炎的臨床表現(xiàn)、MRI征象與乳腺癌相似，診斷與鑒別診斷困難，誤診原因包括以下三個(gè)方面：①初期表現(xiàn)為局部紅腫疼痛，考慮炎癥。②彩超、MRI檢查提示炎性團(tuán)塊且腫塊是囊實(shí)性的，如Liu等對(duì)18例乳腺鱗狀細(xì)胞癌患者進(jìn)行超聲檢查發(fā)現(xiàn)，所有腫塊均顯示內(nèi)部回聲不均勻，12例患者為實(shí)性成分，6例為實(shí)性和囊性成分；腫塊多呈不規(guī)則形（16/18）；疑似惡性腫瘤的表現(xiàn)如角緣（8/18）和后聲影（4/18）并不常見(jiàn)，而多見(jiàn)良性生長(zhǎng)相關(guān)的表現(xiàn)，如邊界光滑（10/18）和后聲增強(qiáng)（8/18）；乳腺鱗狀細(xì)胞癌的X線表現(xiàn)無(wú)特異性，可見(jiàn)不規(guī)則分葉狀腫塊，邊緣輪廓不清，可能含有微鈣化。③門(mén)診細(xì)胞學(xué)穿刺診斷效果差，但對(duì)癥治療可緩解。

部分學(xué)者認(rèn)為，應(yīng)首選以鉑類(lèi)為主的化療方案治療乳腺鱗狀細(xì)胞癌。且紫杉類(lèi)藥物是腫瘤化療的基石藥物，國(guó)內(nèi)外臨床指南均推薦紫杉醇作為乳腺癌的一線治療藥物。因本例患者的主要腫瘤細(xì)胞成分為鱗狀細(xì)胞，HER2表達(dá)陰性，且患者的經(jīng)濟(jì)壓力較大，故采用曲妥珠單抗靶向治療。本例患者病理成分以鱗狀細(xì)胞癌為主，伴高級(jí)別導(dǎo)管內(nèi)癌、微乳頭狀癌、纖維肉瘤，評(píng)估病情后選擇TPH方案化療。患者既往白血病病史，查閱相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，乳腺癌與白血病間可能存在一定關(guān)系。Hall等和Kara等的研究表明，乳腺癌易 感 基 因 2（breast cancer susceptibility gene 2，BRCA2）突變與血液惡性腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，且t（15；17）易位中17號(hào)染色體上的斷裂點(diǎn)位于或靠近

BRCA2

的位置。

髓系肉瘤是急性白血病在各種髓外部位的表現(xiàn)，占所有病理類(lèi)型的2.5%～9.1%。髓系肉瘤在骨髓增生性疾病過(guò)程中可以觀察到，尤其是在慢性髓性白血病和骨髓增生異常綜合征中。在某些罕見(jiàn)情況下，髓系肉瘤可以在白血病或其他疾病的臨床癥狀出現(xiàn)之前被發(fā)現(xiàn)。乳腺髓系肉瘤極為罕見(jiàn)，異常的臨床表現(xiàn)可能導(dǎo)致延誤診斷和治療。有研究顯示，17%的患者在骨髓浸潤(rùn)前出現(xiàn)孤立性乳腺白血病，18%的患者在白血病過(guò)程中累及乳房，42%的患者在治療或干細(xì)胞移植后發(fā)生乳房白血病。

一般MBC腫塊?？捎|及，活動(dòng)度尚可，體積較大，在乳腺X線片中呈類(lèi)圓形或橢圓形腫塊，邊緣局限?？紤]到MBC的異質(zhì)性，穿刺活檢可能無(wú)法進(jìn)行準(zhǔn)確的術(shù)前診斷。McCart等的研究表明，混合性化生性癌是所有MBC中預(yù)后最差的，且大部分激素受體表現(xiàn)為陰性，內(nèi)分泌治療無(wú)效，而化療能延長(zhǎng)其總生存期，故推薦以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的化療。Tseng和Martinez研究表明，輔助放療改善了接受MBC治療的所有患者的總生存期和疾病特異性生存期，且與進(jìn)行的手術(shù)類(lèi)型無(wú)關(guān)（乳房腫塊切除術(shù)與乳房切除術(shù)）。

綜上所述，MBC臨床特征缺乏特異性，容易誤診，且患者的預(yù)后較差，需引起高度重視。