扶正清熱利濕法治療單純性尿路感染臨床療效Meta分析

李昕潼，劉世巍，姜洪葉，王佳喆，周一

（1.北京中醫(yī)醫(yī)院平谷醫(yī)院，北京 101200；2.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院，北京 100102）

尿路感染（urinary tract infection, UTI）是臨床上常見且易于復(fù)發(fā)的感染性疾病，超過27%的女性在初次感染后的6個(gè)月內(nèi)可再次發(fā)生尿路感染，即再發(fā)性尿路感染（recurrent urinary tract infection,RUTI）[1-2]。常見的尿路感染病原菌—革蘭陰性病原菌具有入侵膀胱上皮、形成細(xì)胞內(nèi)菌落的能力，人體免疫功能低下時(shí)病原菌會(huì)在胞內(nèi)迅速繁殖并再次侵犯機(jī)體，使感染反復(fù)發(fā)作、纏綿難愈[3]。尿路感染屬于中醫(yī)“淋證”范疇，本病急性階段以邪實(shí)為主，出現(xiàn)膀胱濕熱癥狀，臨床表現(xiàn)為熱淋證居多，可見尿淋漓澀痛，血尿，少腹墜脹等癥，由于久病不愈，反復(fù)發(fā)作，病情遷延，濕熱羈留則耗傷氣陰，累及血絡(luò)，釀生虛實(shí)夾雜之證。日久則氣陰兩虛，脾腎不足，而成勞淋、腰痛、水氣、虛勞等證，臨床可見尿路感染反復(fù)發(fā)作，遷延不愈，重者影響腎功能。近年來有關(guān)中醫(yī)藥治療UTI的研究越來越多，但是單項(xiàng)研究樣本量較小，所得的結(jié)論參考價(jià)值有限。本研究通過Meta分析，綜合評(píng)價(jià)扶正清熱利濕法治療UTI的臨床療效，擬為中藥治療UTI提供可靠的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型RCT，無論是否采用盲法，文種限定為中、英文。

1.1.2 研究對(duì)象納入單純性尿路感染的患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中國(guó)泌尿外科疾病診斷治療指南》[4]。

1.1.3 干預(yù)措施治療組，選用藥物組成和劑量明確的中藥治療或中藥聯(lián)合抗生素治療；中藥的理法方藥或辨證論治是扶正清熱利濕法。對(duì)照組：僅用抗生素治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)1）總有效率；2）尿白細(xì)胞計(jì)數(shù)；3）尿細(xì)菌數(shù)；4）中醫(yī)證候積分；5）血清免疫球蛋白（IgA、IgG、IgM）；6）腎小管、腎小球損傷指標(biāo)（尿NAG、尿β2MG）；7）治療結(jié)束6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)率。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)1）重復(fù)文獻(xiàn)；2）會(huì)議論文、個(gè)案報(bào)道、綜述、實(shí)驗(yàn)類文獻(xiàn)；3）無法獲得全文提取數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)缺失的文獻(xiàn)；4）使用了除中藥以外的中醫(yī)治療方法，如針灸推拿、坐浴、藥物外敷等；5）患者合并免疫功能缺陷、嚴(yán)重的心肝腎疾病。

1.2 文獻(xiàn)檢索和資料提取

在中國(guó)知網(wǎng)、萬方、維普、Pubmed、Cochrane Library、EMBASE數(shù)據(jù)庫中，進(jìn)行自建庫以來至2020年10月公開發(fā)表的有關(guān)中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合治療尿路感染的臨床研究檢索。由2名研究員背對(duì)背獨(dú)立檢索數(shù)據(jù)庫，根據(jù)數(shù)據(jù)庫的不同特點(diǎn)使用相應(yīng)的主題詞或關(guān)鍵詞檢索。中文檢索詞：中藥、中醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合、尿路感染、泌尿系感染；英文檢索詞：urinary tract infection、combine traditional Chinese western medicine、traditional Chinese medicine。通過閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要，將不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行排除，剔重處理后再對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行進(jìn)一步的閱讀篩查。2名研究員意見不一致時(shí)討論解決。提取的資料包括：文獻(xiàn)標(biāo)題、第一作者、發(fā)表時(shí)間、樣本量、干預(yù)措施、療程、質(zhì)量評(píng)價(jià)及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的關(guān)鍵要素、結(jié)局指標(biāo)。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)依據(jù)改良版Jaded量表進(jìn)行評(píng)分，針對(duì)隨機(jī)序列的產(chǎn)生、隨機(jī)化隱藏、盲法、脫落4個(gè)方面，方法恰當(dāng)為2分（個(gè)別項(xiàng)目為1分）；文獻(xiàn)中未進(jìn)行描述，無法判斷的認(rèn)為不清楚為1分；判斷此研究方法不恰當(dāng)?shù)臑?分。1～3分為低質(zhì)量文獻(xiàn)，4～7分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)使用Cochrane手冊(cè)5.0.1版推薦的針對(duì)RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具進(jìn)行評(píng)價(jià)，包含隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配方法的隱藏、對(duì)受試者或（和）實(shí)施者施盲、研究結(jié)局的盲法評(píng)價(jià)、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果和其他偏倚來源。對(duì)每個(gè)條目進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，方法恰當(dāng)評(píng)價(jià)為“低風(fēng)險(xiǎn)”，研究方法不夠恰當(dāng)評(píng)為“高風(fēng)險(xiǎn)”，文獻(xiàn)中未提及的評(píng)為“不清楚”。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析方法

采用Revman 5.30軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)整理和統(tǒng)計(jì)分析，研究分別采用固定效應(yīng)模型（fixed effect model）和隨機(jī)效應(yīng)模型（random effect model）。首先進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若I2＜50%認(rèn)為各研究間存在同質(zhì)性或異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并；若I2≥50%認(rèn)為各研究間存在一定的異質(zhì)性，選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量合并。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（Relative Risk,RR）作為效應(yīng)尺度，當(dāng)對(duì)計(jì)量資料的測(cè)量方法或單位相同時(shí)采用均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差值（Mean Difference,MD），測(cè)量方法或單位不同時(shí)采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（standareized mean difference,SMD）， 可信區(qū)（confidence interival,Cl）為95%，P＜0.05認(rèn)為2組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 納入文獻(xiàn)基本情況

2.1 文獻(xiàn)篩選及納入研究的基本特征

初步篩選出文獻(xiàn)共4 516篇，經(jīng)過剔重和通讀全文，嚴(yán)格按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，最終納入21個(gè)研究[5-25]，共計(jì)1 356例患者，其中治療組病例690例，對(duì)照組病例666例。所納入的研究全部為中文文獻(xiàn)，研究地點(diǎn)均在中國(guó)。

2.2 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

使用改良版Jaded量表進(jìn)行評(píng)分。文獻(xiàn)[5-25]均提及隨機(jī)，其中9篇文獻(xiàn)[5,9-13,16-17,21,23]提到隨機(jī)方法為隨機(jī)數(shù)表法，評(píng)價(jià)為2分，11篇文獻(xiàn)[6-8,14-15,18-20,22,24-25]未描述隨機(jī)方法，評(píng)為1分，1篇文獻(xiàn)[20]提到按照患者所屬科室分組，評(píng)價(jià)為0分。分配方案隱藏方面所有文獻(xiàn)只描述隨機(jī)，未描述隱藏方法，評(píng)價(jià)為1分。盲法方面無法執(zhí)行評(píng)為0分。6篇文獻(xiàn)[6,11-13,15,17]描述了是否有病例脫落及脫落的數(shù)目，為1分；其余文獻(xiàn)未說明是否有脫落為0分。最終統(tǒng)計(jì)獲得高質(zhì)量文獻(xiàn)4篇，低質(zhì)量文獻(xiàn)17篇。

2.3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

文獻(xiàn)均提及隨機(jī)，有10篇文獻(xiàn)[5,9-13,16-17,21,23]采用了隨機(jī)數(shù)表法，評(píng)價(jià)為低風(fēng)險(xiǎn)，10篇文獻(xiàn)[6-8,14-15,18-20,22,24-25]未描述隨機(jī)方法評(píng)價(jià)為不清楚，1篇文獻(xiàn)[20]按照科室分組，評(píng)價(jià)為高風(fēng)險(xiǎn)。分配方案隱藏方面均為描述隱藏方法，評(píng)分為不清楚。治療組和對(duì)照組在治療方法上存在明顯差異，盲法無法執(zhí)行，無法確定研究結(jié)果是否受到此類情況影響，評(píng)價(jià)為不清楚。6篇文獻(xiàn)[6,11-13,15,17]描述了是否有病例脫落及脫落數(shù)目或原因，為低風(fēng)險(xiǎn)；其余文獻(xiàn)未說明是否有脫落，評(píng)價(jià)為不清楚。所有文獻(xiàn)都完整報(bào)道了研究者要觀察的指標(biāo)，評(píng)價(jià)為低風(fēng)險(xiǎn)。其他偏倚來源不清楚。

3 Meta分析結(jié)果

3.1 總有效率比較

共有20項(xiàng)研究[5-24]報(bào)告了治療總有效率，各研究組間存在異質(zhì)性（I2= 69%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，治療組總有效率高于對(duì)照組單用抗生素治療尿路感染的有效率，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.17, 95%Cl（1.09,1.25），P＜0.000 1]。見圖1。

圖1 總有效率比較

3.2 白細(xì)胞計(jì)數(shù)比較

5項(xiàng)研究[15,19-20,23,25]報(bào)告治療后尿白細(xì)胞計(jì)數(shù)情況，各組間存在異質(zhì)性（I2= 86%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。經(jīng)隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析，經(jīng)中藥或中西醫(yī)結(jié)合治療后患者尿白細(xì)胞計(jì)數(shù)量顯著低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-0.90（-1.58, -0.23），P= 0.008]。見圖2。

圖2 尿白細(xì)胞計(jì)數(shù)比較

3.3 尿細(xì)菌數(shù)比較

2項(xiàng)研究[15,23]統(tǒng)計(jì)了治療后患者尿細(xì)菌數(shù)的情況，隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：治療組在降低尿液細(xì)菌數(shù)量方面優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-5.03（-8.31, -1.74），P= 0.003]。見圖3。

圖3 尿細(xì)菌數(shù)比較

3.4 中醫(yī)證候積分比較

12項(xiàng)研究[6,8-9,11,13,15-16,19-20,22,24-25]統(tǒng)計(jì)了治療后患者中醫(yī)證候積分的變化情況，隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：治療組在降低中醫(yī)證候積分方面顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD= -1.46（-1.94, -0.97），P＜0.000 01]。見圖4。

圖4 中醫(yī)證候積分比較

3.5 免疫球蛋白（IgA、IgG、IgM）比較

3.5.1 血清IgA比較3項(xiàng)研究[16-17,24]測(cè)定了患者治療后免疫球蛋白IgA水平，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并統(tǒng)計(jì)量，結(jié)果顯示治療組在提高IgA水平方面優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD= 0.83（0.15,1.51），P= 0.02]。見圖5。

圖5 血清IgA比較

3.5.2 血清IgG比較3項(xiàng)研究[16-17,24]測(cè)定了患者治療后血清免疫球蛋白IgG水平，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并統(tǒng)計(jì)量，結(jié)果顯示治療組在提高IgG水平方面優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD= 4.68（0.11, 9.26），P= 0.04]。見圖6。

圖6 血清IgG比較

3.5.3 血清IgM比較3項(xiàng)研究[16-17,24]測(cè)定了患者治療后免疫球蛋白IgM水平，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并統(tǒng)計(jì)量,結(jié)果顯示治療組在提高IgM水平方面優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD= 0.58（0.33,0.84），P＜0.000 01]。見圖7。

圖7 血清IgM比較

3.6 腎小管、腎小球損傷指標(biāo)比較

3.6.1 尿NAG酶比較2項(xiàng)研究[24-25]測(cè)定了患者治療后尿NAG酶水平，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并統(tǒng)計(jì)量，結(jié)果顯示在降低尿NAG酶方面治療組與對(duì)照組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD= -7.53（-20.35，5.29），P= 0.25]。見圖8。

圖8 尿NAG酶比較

3.6.2 尿β2MG比較2項(xiàng)研究[24-25]測(cè)定了患者治療后尿β2MG水平，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并統(tǒng)計(jì)量，結(jié)果顯示治療組在降低β2MG水平方面效果優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD= -0.43（-0.67,-0.18），P= 0.000 7]。見圖9。

圖9 尿β2MG比較

3.7 6個(gè)月復(fù)發(fā)率比較

11項(xiàng)研究[6-9,11,14-16,18-19,22]報(bào)告了療程結(jié)束后6個(gè)月內(nèi)尿路感染復(fù)發(fā)的情況，各研究組間不具有異質(zhì)性（I2=28%），故采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，Meta分析結(jié)果顯示治療組尿路感染復(fù)發(fā)率顯著低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR= 0.40（0.28, 0.57），P＜0.000 01]。見圖10。

圖10 6個(gè)月復(fù)發(fā)率比較

4 討論

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為UTI的發(fā)病主要涉及病原學(xué)和免疫學(xué)兩個(gè)方面。研究發(fā)現(xiàn)，50%的醫(yī)院獲得性尿路感染和70%～95%的社區(qū)獲得性尿路感染都是由尿路致病性大腸桿菌（uropathogenic escherichia coli，UPEC）引起[26]。UPEC 可通過 I型菌毛頂端的FimH黏附素直接介導(dǎo)細(xì)菌對(duì)膀胱尿路上皮的侵襲，隨后形成細(xì)胞內(nèi)菌落（intracellular bacteria communities，IBCs）在膀胱尿路上皮中反復(fù)的循環(huán)代謝，最終在膀胱底層形成靜止性水庫（quiescent intracellular reservoir，QIR）躲避抗生素滲透和自身免疫攻擊使細(xì)菌持留，研究者們?cè)诜窝卓死撞?、奇異變形桿菌中也發(fā)現(xiàn)了類似的病理機(jī)制[27]。鐵是宿主和病原菌不可或缺的營(yíng)養(yǎng)源，宿主和病原菌競(jìng)爭(zhēng)可用鐵源就如進(jìn)行著無休止的“拔河比賽”[28]。截留可用鐵，維持鐵穩(wěn)態(tài)是宿主拮抗病原菌的重要營(yíng)養(yǎng)免疫防御機(jī)制，而UPEC等病原菌可通過修飾鐵載體，利用鐵蛋白的選擇性自噬受體—核受體輔激活因子 4（nuclear receptor coactivator 4，NCOA4）依賴鐵蛋白自噬（ferritinophagy）過程，伴隨鐵蛋白結(jié)合的鐵穿梭并進(jìn)入尿路上皮內(nèi)的自噬體和溶酶體室，在自體吞噬泡內(nèi)形成靜息胞內(nèi)菌庫（quiescent intracellular reservoirs，QIRs），從而逃避宿主免疫防御[29-30]?；谏鲜鰴C(jī)制，替代抗生素的新型療法如擬糖抗黏劑、疫苗、免疫調(diào)節(jié)劑已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)，但是尚處在前期試驗(yàn)階段[31]。

鑒于尿路感染的治療目標(biāo)是以低廉的費(fèi)用、盡可能小的不良反應(yīng)和盡量避免細(xì)菌耐藥獲得最佳治療效果，因此中醫(yī)藥治療UTI具有很好的前景。《黃帝內(nèi)經(jīng)》《金匱要略·消渴小便不利淋病》認(rèn)為，淋證的病機(jī)是“熱在下焦”，《諸病源候論》則進(jìn)一步將淋證的病機(jī)概括為“腎虛而膀胱熱”。外感濕熱之邪或外陰不潔上侵膀胱，或嗜食肥甘厚膩，脾胃運(yùn)化失常，聚濕生熱，濕熱之邪下注膀胱，膀胱氣化失司，水道不利，遂發(fā)為淋證；若濕熱稽留，淋證纏綿不愈則必累及至腎，而腎藏精乃人體氣化之根，主水道開闔，腎與膀胱相表里，濕熱之邪侵犯膀胱，阻滯氣機(jī)，氣化失常，水道開闔功能失司而成淋證。本病初始階段多見以濕熱證候?yàn)楸憩F(xiàn)，中期過渡為虛實(shí)夾雜，日久累及其他臟腑則出現(xiàn)虛證，甚則發(fā)為勞淋、虛勞等難治性慢性疾病。因此在清熱利濕的同時(shí)兼顧扶助正氣的原則應(yīng)貫穿于治療的始終。

本項(xiàng)Meta分析納入21項(xiàng)研究，發(fā)現(xiàn)扶正清熱利濕法中的“扶正”多體現(xiàn)在“補(bǔ)腎”方面，這與“濕熱為標(biāo)、腎虛為本”的學(xué)術(shù)思想相契合[32]。本研究發(fā)現(xiàn)扶正清熱利濕法治療UTI總體有效率高于對(duì)照組，尿白細(xì)胞計(jì)數(shù)、尿菌計(jì)數(shù)、中醫(yī)證候積分均較對(duì)照組顯著下降，且可提高患者免疫球蛋白水平，降低腎小球損傷指標(biāo)，且中藥治療組在半年內(nèi)復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組。但是本研究仍存在一定局限性，例如納入的研究質(zhì)量偏低，沒有涉及盲法、無外文文獻(xiàn)納入，以上情況均可能導(dǎo)致研究結(jié)果存在偏倚。本研究的分析結(jié)果具有參考價(jià)值，但是仍期待一些多中心、雙盲、大樣本的高質(zhì)量RCT以提高M(jìn)eta分析結(jié)果的可信度及報(bào)告的規(guī)范性。