丙硫菌唑合成工藝改進

劉志勇 姚文強 池偉林

（1.江蘇劍牌農化股份有限公司，江蘇 鹽城 224700；2.東陽光農藥研究所，廣東 東莞 523000）

丙硫菌唑(prothioconazole)是拜耳公司研制的一種廣譜的三唑硫酮類殺菌劑，為甾醇脫甲基化（麥角甾醇生物合成）抑制劑，主要用于防治谷物、麥類豆類作物等眾多病害。丙硫菌唑是一個商業(yè)化開發(fā)非常成功的產品，已成為全球殺菌劑中的領先產品。其2004年上市，2019年的全球銷售額已達8.25億美元。丙硫菌唑在國內的專利已經在2015年11月份過期，其硫化工藝專利也于2018年到期。其合成工藝是通過硫粉氧化飽和硫酮三唑環(huán)或者三唑芳香環(huán)得到，存在氧化不完全，廢液含有硫污染大的問題。后續(xù)化學工作者們通過改進工藝，探索出了不少方法來解決這些問題，例如用雙氧水或者氯化鐵來代替硫粉。但是也存在著一些問題，比如反應中起氧化作用的雙氧水的氧化能力太強而導致有大量脫硫雜質的產生，或者最后一步合成丙硫菌唑用的是氯化鐵氧化，用量過大，存在廢水污染大的問題。

隨著國家對環(huán)境保護的重視程度和環(huán)境保護要求的日益提高，開發(fā)丙硫菌唑的清潔合成工藝具有非常重要的意義。我們通過不斷改進，以alpa-乙?；?gama-丁內酯為原料，經過磺酰氯氯化、鹽酸開環(huán)、氫氧化鈉關環(huán)、磺酰氯再氯化先得到中間體IV；然后用鄰氯氯芐與鎂反應得到的格氏試劑與IV反應得到中間體VI，中間體VI直接與水合肼發(fā)生肼解反應得到肼基化合物VII，最后直接關環(huán)并通空氣直接氧化得到丙硫菌唑（見圖1）。實現了從中間體VI合成VII的過程中，VI直接與水合肼反應，不需要先環(huán)氧化再與水合肼反應，并且降低了反應溫度；從中間體VII合成硫菌唑VIII的過程中,直接用空氣氧化，避免了用氯化鐵、硫或者雙氧水作為氧化劑，減少了廢液的量，可以簡化操作步驟，減少廢液的產生，并且反應均為常規(guī)合成工藝，操作簡單。

圖1 丙硫菌唑的合成路線

1.實驗部分

1.1 儀器與試劑

1H NMR在VARIAN Mercury-Plus 400核磁共振儀（Varian，Inc.，Palo Alto，U.S.A.）上測定，CDCl3為溶劑，并將TMS（四甲基硅烷）用作內標。多重性由以下縮寫表示：s，單峰； d，雙峰； t，三峰； m，多重峰； br，寬峰。液相色譜儀(Agilent 1260，美國安捷倫公司)。所有市售試劑均為分析純，無須額外純化。

1.2 實驗部分

1.2.1 中間體I的合成

將alpa-乙酰基-gama-丁內酯（800 g, 6.24 mol）加入1000 mL三口瓶中，冷卻至10℃。慢慢滴加磺酰氯（880 g, 6.52 mol），溫度控制10℃，滴完攪拌一小時，用水泵抽干，加入水攪拌（300 mL*3），分液。得到1015g黃色油狀物，產率定量。

1.2.2 中間體II的合成

在500 mL三口瓶中，加入I（1000 g, 6.15 mol），鹽酸（ 1250+1000 mL, 22 mol），氯化鋁（ 1.3 g, 0.01mol），加熱回流反應2小時，進行水蒸氣蒸餾，分液，有機相用食鹽水洗（100 mL*3）。得到740 g黃色油狀物，產率77.6%，純度94.4%。

1.2.3 中間體III的合成

在500mL三口瓶中，加入水（ 300 mL, 3.89 mol），氫氧化鈉（ 238.7 g, 5.97 mol），四丁基溴化銨（43.0 g, 0.133 mol），加熱到100℃，慢慢滴加II（740 g, 4.77 mol），一小時滴完， 100℃反應2小時，進行水蒸氣蒸餾，溫度120-130℃，餾分分液，有機相用食鹽水（100 mL*3）洗，干燥劑干燥，除去干燥劑得到420 g黃色油狀物，產率74.3 %，純度97.2%。

1.2.4 中間體IV的合成

將III（420 g, 3.54 mol），150mL甲醇加入1000 mL三口瓶中，冷卻至0℃。慢慢滴加磺酰氯（660 g, 4.88 mol），溫度控制低于10℃以下，三個小時滴完，滴完攪拌一小時，加入冰水攪拌洗滌三次（300 mL*3），飽和碳酸氫鈉洗至中性，分液，有機相100-120℃減壓精餾，合并純度相似的餾分，得到448.89 g無色油狀物2-氯-1-(1-氯環(huán)丙基)乙酮，產率82.8%，純度93.17%。

1.2.5 中間體VI的合成

1L升三口瓶中，將鎂粉(14.5g，0.6mol)和1.0 g碘分散于34ml甲苯和16ml甲基四氫呋喃混合溶劑，通氮氣置換空氣。緩慢滴加鄰氯氯芐(81.5g，0.5mol)的甲苯（115ml）/甲基四氫呋喃（55ml）溶液，控制體系溫度35-40℃。滴加完畢，室溫攪拌3h, 取樣中控V，格試劑含量＞85%為反應合格。IV(85g，0.5mol)溶于甲苯（60ml）/甲基四氫呋喃（20ml），冰浴下緩慢滴入上述反應體系，控制體系溫度小于15℃。滴完后升至室溫攪拌2h。取樣中控IV ＜0.5%為反應合格。冰浴下向上述體系滴加260ml10%的HCl，室溫攪拌3h。加適量水洗滌，分液。有機相直接用于下一步反應。

1.2.6 中間體VII的合成

1L升三口瓶中, 加入上一步反應混合液，加入水合肼 (125g，98%，0.5mol)，升溫至70℃，攪拌12h，取樣中控，VI＜0.5%為反應合格。水洗，無水硫酸鎂干燥有機相，過濾，直接用于下一步反應。

1.2.7 丙硫菌唑VIII的合成。

1L升三口瓶中, 加入上一步反應混合液，冰浴攪拌，加入60ml50%NaOH，升至室溫，攪拌45min。加入甲醛 (21.2g，37%，262mmol)溶液，繼續(xù)攪拌45min。

冰浴下向上述體系依次加入NaSCN(22.4g，278mmol)，NH4SCN(7g，92.4mmol)和NaHSO4.H2O (85g，278mmol)，攪拌的過程中不斷通入空氣，室溫攪拌20h。分液，有機相以飽和氯化鈉溶液洗滌，水洗，無水硫酸鈉干燥。濃縮，正己烷沉淀，過濾，烘干。得淺灰色固體70g。產率69.5%。

2.結果與討論

2.1 從中間體VI合成VII的過程中，溫度對產率的影響

在生產中，一般要求溫度不能太高，否則會浪費能源并且?guī)聿僮魃系娘L險。在肼解反應中，由于中間體VI端基上的氯活性較低，因此一般需要超過90度的溫度。我們通過不斷篩選條件，直接將中間體VI與水合肼在無溶劑條件下反應，發(fā)現在70℃的時候，反應12小時能反應完全，即使提高溫度，雖然能反應完全，卻沒必要。但是溫度低于70℃，比如在60℃下反應的時候，還有一部分沒反應完全，所以反應溫度控制在70℃比較合適（見表1）。

中間體VII的結構可以通過核磁表征出來，從圖2可以看出來，與苯基和肼基相連的亞甲基上的兩個氫在其他基團的影響下裂分成了兩個峰，分別在δ= 2.97, 2.67和δ=3.59, 3.42處，肼基上的氫則表現出一個寬的單峰，在δ=3.5-2.8之間，羥基也是一個大的寬峰，在δ=5.0-4.5之間。

圖2 中間體VII的氫譜

2.2 合成丙硫菌唑的過程中，通空氣時間對產率的影響

在傳統(tǒng)工藝中，合成丙硫菌唑的最后一步是通常是用硫粉、氯化鐵或者雙氧水氧化，這些方法存在著污染大，或者副產物多的缺點。我們對現有工藝進行嘗試，直接用中間體VII與甲醛和氰酸鹽在乙酸乙酯中反應，并且不斷通空氣，發(fā)現反應所得的中間產物IX能直接轉化為丙硫菌唑(見圖3)，并且能在20小時反應完全。

圖3 合成丙硫菌唑的過程

從圖4可以看出，在反應5小時的時候，已經生成了78.23%的丙硫菌唑，中間產物IX含量有16.84%；反應10小時的時候，丙硫菌唑的含量已經達到了89.26%，中間產物IX還剩下6.61%；反應20小時的時候，中間產物IX已經完成反應完成，丙硫菌唑的含量已經達到了95.18%。

圖4 通空氣時間對產率的影響

3.結論

在現有研究報道的基礎上，結合實驗過程，發(fā)現了VI合成VII的過程中，可以在較低溫度下直接與水合肼反應，不需要先環(huán)氧化再與水合肼反應，節(jié)約了能源并提高了操作的安全性；VII合成丙硫菌唑的過程中,可以直接通空氣氧化，在20小時內反應完全，避免了用氯化鐵、硫或者雙氧水作為氧化劑，減少了廢液的量，使工藝更加清潔環(huán)保，且處理方便，收率高。