同步放化療與單純放療在復(fù)發(fā)食管癌治療中的療效分析

周江云，戴美云，袁園，郭妹

南通大學(xué)附屬如皋醫(yī)院（如皋市人民醫(yī)院）放療科，江蘇如皋226500

食管癌是發(fā)生于食管上皮組織的惡性腫瘤，其發(fā)生與遺傳、亞硝胺慢性刺激及飲水、飲食中的微量元素含量等因素相關(guān)。食管癌最早可出現(xiàn)隱伏型病變，此時(shí)患者會(huì)出現(xiàn)胸骨后異物感，但不會(huì)對(duì)正常飲食造成影響，很容易被認(rèn)為是功能性癥狀[1]。同時(shí)患者還會(huì)出現(xiàn)胸骨后和劍突下疼痛以及咽喉部干燥等癥狀。當(dāng)疾病進(jìn)入中晚期后，早期癥狀明顯加重，患者會(huì)出現(xiàn)明顯的咽下困難，腫瘤對(duì)周圍神經(jīng)、組織壓迫也會(huì)引發(fā)相關(guān)癥狀。放療是治療食管癌的主要手段之一，但部分患者在接受調(diào)強(qiáng)放療后依舊會(huì)出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)情況。此時(shí)開展單純?cè)俪谭暖熀茈y達(dá)到理想的腫瘤控制效果，如何在不增加不良反應(yīng)同時(shí)提升腫瘤局控率，延長患者生存周期，成為臨床關(guān)注的重點(diǎn)問題[2]。該次研究以2018年1月—2020年12月醫(yī)院收治的82例復(fù)發(fā)食管癌患者為研究對(duì)象，對(duì)比分析了同步放化療與單純放療的臨床療效。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采取隨機(jī)數(shù)表法將醫(yī)院收治的82例復(fù)發(fā)食管癌患者分為兩組，各41例，分別為采取單純放療的對(duì)照組與接受同步放化療的研究組。對(duì)照組中男22例、女19例；年齡53～84歲，平均（68.13±4.65）歲。研究組中男21例、女20例；年齡54～83歲，平均（68.09±4.73）歲。兩組一般資料對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。該研究已經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)胃鏡病理診斷為局部復(fù)發(fā)食管癌但無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況；②存在手術(shù)禁忌證或不耐手術(shù)患者；③預(yù)計(jì)生存期不低于3個(gè)月；④對(duì)該次研究知情且簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①放療前X線片顯示食管存在穿孔、活動(dòng)性出血或穿孔前征象者；②存在心、肝、腎功能不全；③首程放療出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)者；④既往接受化療可對(duì)該次研究造成影響者。

1.2 方法

對(duì)照組采用單純調(diào)強(qiáng)放療，采用瑞典Elekta醫(yī)用直線加速器和MONACO靶區(qū)勾畫系統(tǒng)，6 MV-X線，熱塑體膜固定體位，由超過兩名經(jīng)驗(yàn)豐富的放療科醫(yī)師結(jié)合胸部CT、消化道造影等對(duì)靶區(qū)進(jìn)行勾畫。GTV為食管大體腫瘤，其與食管原發(fā)灶上下2 cm食管構(gòu)成CTV，CTV外放1.0 cm為PTV，脊髓一側(cè)靶區(qū)可依據(jù)患者情況進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。處方劑量為50.4 Gy/28 f，雙肺V20≤25%，平均≤12 Gy，心臟V30≤40%，脊髓Dmax<35 Gy，以95%處方劑量曲線包繞100%PTV。研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上應(yīng)用低劑量替吉奧（國藥準(zhǔn)字H20100135），2次/d，于早晚餐后口服，每次給藥量按40、50、60、75 mg4個(gè)劑量等級(jí)順序遞增或遞減，上限為75 mg/次。放療日同步口服，直至治療結(jié)束。

1.3 觀察指標(biāo)

①近期療效，分別完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定及進(jìn)展。每周復(fù)查1次血常規(guī)，每照射10次進(jìn)行1次食管造影X線檢查，照射20次復(fù)查胸部CT。完全緩解表示所有病灶消失，腫瘤標(biāo)志物正常，該狀態(tài)維持超過4周；部分緩解表現(xiàn)為病灶最大徑縮小不低于30%；穩(wěn)定表示病灶最大徑縮小未達(dá)到部分緩解或?yàn)樵龃蟪^20%；進(jìn)展表現(xiàn)為病灶最大徑增大不低于20%或出現(xiàn)新病灶。DRR率=（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)+穩(wěn)定例數(shù)）/總例數(shù)×100.00%。②生存率，于治療結(jié)束后定期復(fù)查，統(tǒng)計(jì)兩組半年及一年生存率。③不良反應(yīng)，包括急性放射性食管炎、急性放射性肺炎及骨髓抑制，采用RTOG急性放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)定，分為0～4級(jí)。④血清腫瘤相關(guān)指標(biāo)，包括基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）及基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子-1（TIMP-1），空腹?fàn)顟B(tài)下抽取患者3 mL靜脈血，以ELISA法進(jìn)行檢測。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料采用（±s）表示，組間差異比較進(jìn)行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用[n(%)]表示，組間差異比較進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者近期療效比較

與對(duì)照組比，研究組近期治療有效率更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者近期療效比較[n(%)]Table 1 Comparison of short-term efficacy between the two groups of patients[n(%)]

2.2 兩組患者生存率比較

兩組6個(gè)月存活率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與對(duì)照組比，研究組1年存活率更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者生存率比較[n(%)]Table 2 Comparison of survival rates between the two groups of patients[n(%)]

2.3 兩組患者不良反應(yīng)≥2級(jí)發(fā)生率比較

兩組急性放射性食管炎、急性放射性肺炎及骨髓抑制≥2級(jí)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)≥2級(jí)發(fā)生率比較[n(%)]Table 3 Comparison of the incidence of adverse reactions≥2 grade between the two groups of patients[n(%)]

2.4 兩組患者血清腫瘤相關(guān)指標(biāo)比較

治療前，兩組MMP-9及TIMP-1水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后，與對(duì)照組比，研究組MMP-9及TIMP-1水平更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者血清腫瘤相關(guān)指標(biāo)比較[（±s），pg/mL]Table 4 Comparison of serum tumor-related indicators between the two groups of patients[（±s）,pg/mL]

表4 兩組患者血清腫瘤相關(guān)指標(biāo)比較[（±s），pg/mL]Table 4 Comparison of serum tumor-related indicators between the two groups of patients[（±s）,pg/mL]

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3 討論

在我國，食管癌的發(fā)生率及病死率都相對(duì)較高，數(shù)據(jù)顯示，我國食管癌的發(fā)生率位居所有惡性腫瘤第6位，其病死率可占到第4位[3]。食管癌癥狀與病程進(jìn)展有著明顯關(guān)系，患者早期可無明顯癥狀，部分患者在進(jìn)食后可出現(xiàn)哽噎感或胸骨后異物感，進(jìn)入中晚期后，患者可出現(xiàn)進(jìn)行性吞咽困難、持續(xù)性胸骨后疼痛，并且表現(xiàn)出明顯消瘦[4-5]。早期的食管癌僅侵犯黏膜層，未形成淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，故經(jīng)有效治療后可獲得良好的生存質(zhì)量，5年生存率可達(dá)到95%。當(dāng)進(jìn)入中期后，可通過新輔助放化療后手術(shù)或根治性放化療治愈部分患者，但也存在相當(dāng)一部分患者治療后出現(xiàn)食管原發(fā)病灶或局部淋巴結(jié)的復(fù)發(fā)導(dǎo)致治療失敗[6-7]。

對(duì)于食管癌復(fù)發(fā)患者，臨床可通過手術(shù)、放療、化療及分子靶向治療等治療患者。其中調(diào)強(qiáng)放療劑量分布及靶區(qū)適形度良好，其可實(shí)現(xiàn)對(duì)周圍正常組織的最大限度保護(hù)，降低放療造成的不良反應(yīng)[8]。與最佳支持治療相比，調(diào)強(qiáng)放療不僅有著更理想的療效，且在器官保護(hù)方面有著更明顯的優(yōu)勢，故可作為復(fù)發(fā)后再程治療的首選放療方法。有研究指出，相比于單純?cè)俪谭暖煟椒呕熆商嵘唐诏熜Ъ盎颊呱媛?，但由于?fù)發(fā)食管癌患者體質(zhì)相對(duì)較差，而放化療的同步進(jìn)行可增加放射性肺炎、骨髓抑制等不良反應(yīng)發(fā)生率，此時(shí)部分患者會(huì)因無法耐受而終止治療[9-10]。如果能減少同步放化療不良反應(yīng)，則該方式無疑可以成為治療食管癌復(fù)發(fā)患者的首選方法。替吉奧是一種口服氟尿嘧啶衍生物抗癌制劑，其由替加氟及兩種調(diào)節(jié)劑吉美嘧啶、奧替拉西構(gòu)成[11-12]?；颊呖诜?，替加氟會(huì)在體內(nèi)緩慢轉(zhuǎn)變?yōu)?-氟尿嘧啶，發(fā)揮出抗腫瘤作用。而吉美嘧啶可拮抗分解代謝5-氟尿嘧啶酶活性，進(jìn)一步提高該物質(zhì)在腫瘤內(nèi)的濃度，強(qiáng)化抗腫瘤作用。替吉奧與放療聯(lián)合使用，腫瘤組織高表達(dá)胸腺嘧啶磷酸化酶這一特性被顯著調(diào)高，而替吉奧轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶的速率也能被進(jìn)一步加快，治療效果也能因此提升。相較于雙藥聯(lián)合及紫杉類化療藥物，替吉奧雖然存在一定細(xì)胞毒性，同步放化療會(huì)增加不良反應(yīng)，但患者可耐受，這能確保放療的延續(xù)性[13-15]。

該次研究中，兩組分別采取同步放化療及常規(guī)放療后，研究組治療有效率為95.12%（39/41），高于對(duì)照組78.05%（32/41）（P＜0.05），提示同步放化療短期療效較單純放療更理想。在周心怡等[16]研究中，對(duì)68例接受根治性放療后復(fù)發(fā)食管鱗狀細(xì)胞癌患者分別行單純放療及同步放化療后，研究組近期療效為65.7%（23/35），高于對(duì)照組39.4%（13/33）（P＜0.05），與該次研究結(jié)果一致，進(jìn)一步說明同步放化療在復(fù)發(fā)食管癌治療中效果可靠。在生存率方面，該次研究顯示，研究組6個(gè)月生存率為58.54%（24/41），與對(duì)照組41.46%（17/41）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；研究組1年生存率為46.34%（19/41），高于對(duì)照組24.39%（10/41）（P＜0.05），提示同步放化療可提升復(fù)發(fā)食管癌患者生存率。在劉書香[17]研究中，對(duì)88例局部晚期食道癌患者分別采取單純放療及同步放化療后，兩組1年存活率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），觀察組3年、5年存活率分別為42.1%（16/38）、21.0%（8/38），高于 對(duì)照組20.0%（10/50）、6.0%（3/50）（P＜0.05），相較于單純放療，同步放化療患者生存率更高，進(jìn)一步證實(shí)該次研究結(jié)果的可靠性。在不良反應(yīng)方面，MMP-9與腫瘤有著密切關(guān)聯(lián)，其表達(dá)在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移中有著非常重要的作用。MMP-9可降解血管基底膜及其他基質(zhì)成分，從而為腫瘤浸潤、侵襲創(chuàng)造有利條件。TIMP-1屬于MMP9抑制劑，其水平與MMP-9正相關(guān)，兩者水平升高通常表明腫瘤細(xì)胞生長較快。表明該次研究顯示，研究組急性放射性食管炎、急性放射性肺炎及骨髓抑制≥2級(jí)發(fā)生率分別為39.02%（16/41）、43.90%（18/41）、43.90%（18/41），與對(duì)照組的34.15%（14/41）、36.59%（15/41）、39.02（16/40）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示放療期間給予化療不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生率。在血清腫瘤相關(guān)指標(biāo)方面，該次研究顯示，治療后，研 究 組MMP-9及TIMP-1水 平 為 （149.68±11.96）、（131.29±10.84）pg/mL， 低 于 對(duì) 照 組 （241.37±18.99）、（196.34±15.53）pg/mL（P＜0.05），提示同步放化療可進(jìn)一步降低患者血清腫瘤因子水平。在李勤[18]研究中，對(duì)78例局晚期不可切除肺癌患者分別采取同步放化療及單純放療后，觀察組MMP-9及TIMP-1水平為（153.85±13.46）、（135.75±24.25）pg/mL， 低 于 對(duì) 照 組 （236.23±25.73）、（184.36±26.64）pg/mL（P＜0.05），雖然該研究針對(duì)的是肺癌患者，但血清腫瘤因子可作為所有癌癥患者治療參考指標(biāo)，故該結(jié)果也能說明在抑制癌細(xì)胞生長方面，同步放化療比單純放療可取得更好的效果。

綜上所述，相較于單純放療，同步放化療在復(fù)發(fā)食管癌患者治療中可取得理想的短期療效，降低患者癌癥因子水平，提高患者生存率，毒副反應(yīng)可以耐受，故值得被推廣。