基于頻率調(diào)諧的非侵入性神經(jīng)調(diào)制手段在精神疾病中的應(yīng)用

劉靜靜 丁悅 楊志,2

0 引言

大腦中存在與人的意識及行為等密切相關(guān)的不同節(jié)律的神經(jīng)振蕩，已有研究證實這些神經(jīng)振蕩在多種精神障礙中存在異常的表征,例如，theta/beta幅度比值作為注意缺陷多動障礙的常用神經(jīng)標(biāo)志物[1]。同時，越來越多的研究表明，外界的節(jié)律刺激包括聲音[2]、光閃爍[3]及電磁刺激[4]等均可以通過調(diào)制大腦中的神經(jīng)振蕩從而影響相應(yīng)的生理及心理效應(yīng)，這種通過神經(jīng)振蕩-外界節(jié)律同步化(neural entrainment，NE)使神經(jīng)活動與外界刺激同步的手段在精神疾病領(lǐng)域中可能可以作為輔助藥物治療的物理調(diào)控手段，從而為難治性精神疾病提供新的治療方案。本文將綜述NE的機制及作用、常見的基于頻率調(diào)諧的非侵入性神經(jīng)調(diào)制手段及其在精神疾病領(lǐng)域中的應(yīng)用，并討論未來的研究方向及應(yīng)用前景。

1 神經(jīng)振蕩-外界節(jié)律同步化的機制及作用

節(jié)律同步化現(xiàn)象是指兩個獨立的非線性振蕩器在彼此的互相影響下各自節(jié)律逐漸趨向同步協(xié)調(diào)的物理或者生理現(xiàn)象[5]。許多生理活動，包括心臟周期性活動、睡眠周期、呼吸活動、月經(jīng)周期、激素的調(diào)節(jié)與釋放等，均可以視作振蕩系統(tǒng)，這些振蕩系統(tǒng)以一定的節(jié)律動態(tài)地與外界環(huán)境相互作用，從而維持人體的生理適應(yīng)性。在大腦中，單個神經(jīng)元或神經(jīng)細胞群興奮與抑制水平的周期性變化，則可以表現(xiàn)為在0.5～200 Hz范圍內(nèi)不同頻段的神經(jīng)振蕩，包括delta 頻段(0.5～3.5 Hz)，theta 頻段(4～7 Hz)，alpha 頻段(8～12 Hz)，beta 頻段(13～30 Hz)，gamma 頻段(>30 Hz)[6]。神經(jīng)振蕩之間可以自發(fā)地或隨外界刺激地產(chǎn)生節(jié)律同步化，節(jié)律同步化可以發(fā)生在跨頻段之間，也可以發(fā)生在相同或者不同的腦區(qū)[7]。神經(jīng)振蕩的同步化對于人類的感知有重要作用，通過隨外界刺激或行為的改變動態(tài)地影響神經(jīng)細胞群間的信息傳遞[8]，可以整合多種認知行為過程，包括知覺[9]、注意[10]、記憶[11]、情緒[12]等方面。

生活中的外界刺激，如音樂、語音、光、生物活動等，都包含了豐富的節(jié)律信息。已經(jīng)有研究證明有節(jié)律的外界刺激可以引起大腦中相應(yīng)頻段的神經(jīng)振蕩產(chǎn)生相位鎖定，即神經(jīng)興奮性周期活動在外界刺激動態(tài)特性的影響下逐漸趨近外界刺激的周期活動，如圖1所示[13]。有節(jié)律的外界刺激可以通過不斷重置神經(jīng)細胞集群的興奮性從而調(diào)制其節(jié)律，除了最常見的使神經(jīng)興奮性節(jié)律與外界節(jié)律發(fā)生相位鎖定，也可以增大神經(jīng)興奮性節(jié)律的幅度[7]。對于神經(jīng)振蕩-外界刺激同步化現(xiàn)象的神經(jīng)機制目前有存在爭議的兩種理論：Thut理論模型和Arnold三角理論模型[14]。Thut理論模型[圖2(a)]認為，外界刺激，比如聲音、光閃爍、電磁等刺激，可以重置神經(jīng)振蕩的相位，并對神經(jīng)振蕩的幅度進行調(diào)制[13]。而Arnold三角理論模型[圖2(b)]則認為存在一個可供外界刺激成功調(diào)諧內(nèi)生神經(jīng)振蕩的倒三角形區(qū)，只有在這個三角區(qū)內(nèi)的幅度和頻率組合可以動態(tài)調(diào)制神經(jīng)振蕩；在調(diào)制過程中，內(nèi)在神經(jīng)振蕩器間歇性地耦合到相應(yīng)時間段的外部刺激節(jié)律上，而到達恒定的狀態(tài)時，內(nèi)部振蕩器滑回固有頻率，直到它再次由外部刺激驅(qū)動[14]。

圖1 神經(jīng)振蕩-外界刺激同步化現(xiàn)象Figure 1 The demonstration of neural entrainment

圖2 神經(jīng)振蕩-外界刺激同步化的兩種理論假說Figure 2 Two theoretical hypotheses of neural entrainment

盡管產(chǎn)生的神經(jīng)機制尚存爭議，但兩種理論均認為神經(jīng)振蕩節(jié)律的頻率調(diào)制具有重要的生理作用。例如，經(jīng)過alpha頻段的視覺刺激調(diào)制后，大腦視覺區(qū)域出現(xiàn)了該頻段的神經(jīng)振蕩響應(yīng)[15]；不同頻段的聲音刺激誘發(fā)大腦聽覺區(qū)出現(xiàn)了相應(yīng)的頻段的神經(jīng)振蕩[7]。這種同步化可能意味著神經(jīng)振蕩的振幅及相位可以編碼信息，而相位同步則可能代表了信息間的傳遞與交流[16]。當(dāng)受試者接受同步聽覺節(jié)奏刺激而不做任何動作時，在聽覺區(qū)與運動區(qū)中存在beta頻段(～20 Hz)的同步化，反映了不同功能網(wǎng)絡(luò)可能通過神經(jīng)振蕩進行神經(jīng)活動的協(xié)調(diào)作用[17]。

2 基于頻率調(diào)諧的非侵入性神經(jīng)調(diào)制手段

基于神經(jīng)振蕩-外界刺激同步化的上述性質(zhì)，通過將外部施加的頻率與大腦內(nèi)反映神經(jīng)活動的神經(jīng)振蕩固有頻率相匹配，即頻率調(diào)諧(frequency-tuning)[13]，可以形成非侵入性的神經(jīng)調(diào)制，是探索大腦與行為的關(guān)系的眾多潛在手段之一。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，基于頻率調(diào)諧的神經(jīng)調(diào)制可以改善人的認知及行為，且具有易于實施、無創(chuàng)性等特點，因而越來越受到重視。外界物理節(jié)律性的刺激主要來自經(jīng)由感覺系統(tǒng)輸入和直接作用于細胞群神經(jīng)活動的經(jīng)顱電磁刺激。經(jīng)由感覺系統(tǒng)輸入的信號包括視覺光閃爍刺激[15]、視聽覺刺激[10]、單音聽覺刺激[9]、頻率調(diào)諧后的音符刺激[14]及語音刺激[18]等；直接作用于神經(jīng)活動的刺激主要包括重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)及經(jīng)顱電刺激(transcranial current stimulation,tES)，后者主要包括經(jīng)顱振蕩直流電刺激(oscillatory transcranial direct current stimulation,otDCS)、經(jīng)顱交流電刺激(transcranial alternating current stimulation,tACS)等。這些神經(jīng)調(diào)制手段雖然在原理上存在差異，但是均以各自優(yōu)勢在研究及臨床領(lǐng)域得到了相應(yīng)的應(yīng)用。

對于經(jīng)由感覺系統(tǒng)輸入的節(jié)律性信號，視覺刺激與聽覺刺激是常用的手段。視覺刺激多采用光刺激，大多數(shù)設(shè)備使用帶燈的護目鏡或閃爍的屏幕，期間受試者的眼睛保持閉合狀態(tài)，光脈沖可以以不同的波形或顏色呈現(xiàn)，同時也可以獨立地呈現(xiàn)在每只眼睛或每個視野中，以便更有效地將刺激作用于大腦的右半球或左半球[19]。聽覺刺激可以以多種形式調(diào)控神經(jīng)振蕩。其中，聽覺節(jié)拍刺激(auditory beat stimulation,ABS)主要包括等時時間序列、單耳節(jié)拍和雙耳節(jié)拍[20]。等時時間序列是間隔均勻出現(xiàn)及消失的音調(diào)；而單耳和雙耳節(jié)拍是當(dāng)相鄰頻率的正弦波以穩(wěn)定的振幅同時呈現(xiàn)在兩耳(單耳節(jié)拍)或分別呈現(xiàn)在兩耳(雙耳節(jié)拍)時產(chǎn)生的[20]。此外還有視聽覺刺激，即光和聲音的重復(fù)、間歇性的呈現(xiàn)，頻率在1～ 40 Hz范圍內(nèi)，將光線射入眼睛，同時將音調(diào)脈沖送入耳朵[21]。

直接作用于神經(jīng)活動的刺激手段主要包括磁刺激和電刺激。其中，rTMS利用電流通過磁線圈產(chǎn)生一個短暫、高強度的磁場，以一定的節(jié)律產(chǎn)生可以激發(fā)或抑制線圈下特定腦區(qū)的電流活動以誘發(fā)神經(jīng)細胞去極化，同時影響神經(jīng)突觸的可塑性，從而使局部神經(jīng)細胞群乃至神經(jīng)環(huán)路的神經(jīng)振蕩發(fā)生改變并且持續(xù)較長時間[22]，產(chǎn)生短期及長期的神經(jīng)生理或行為效應(yīng)[12]。特定頻率的rTMS可以引起線圈下的腦區(qū)產(chǎn)生相應(yīng)頻率的神經(jīng)振蕩，可以誘發(fā)delta慢波至gamma快波振蕩[23]。盡管TMS的敏感性在個體層面存在差異，但現(xiàn)有研究的結(jié)果總體上表明，高頻率的神經(jīng)振蕩(5 ～ 20 Hz)會增加大腦興奮性，而低頻率的神經(jīng)振蕩(～1 Hz)則降低大腦興奮性[24]。otDCS及tACS也可以影響大腦神經(jīng)可塑性。通過向放置在大腦不同位置的兩個或多個電極片施加微弱的周期性交替電流(≤2 mA)刺激大腦，otDCS及tACS可以誘導(dǎo)閾下極化作用進而改變神經(jīng)元靜息膜電位，使神經(jīng)元膜交替超極化和去極化，從而導(dǎo)致受刺激神經(jīng)元放電模式的改變[25]。根據(jù)電流的方向，otDCS及tACS通過陽極刺激增大神經(jīng)元興奮性，或通過陰極刺激降低神經(jīng)元興奮性。

3 頻率調(diào)諧在精神疾病領(lǐng)域中的應(yīng)用

目前，心理健康問題已經(jīng)成為全球的問題，心理健康處在一個連續(xù)的過程中，可以從輕度的、有時間限制的痛苦到慢性進行性的、嚴(yán)重的致殘性精神疾病。精神疾病是一種由遺傳生物學(xué)因素、心理及環(huán)境因素以及其他因素引起的情感、意志和行為障礙的異?，F(xiàn)象，是一組主要由精神活動異常和大腦功能障礙引起的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。各類精神障礙都給社會帶來了巨大的疾病負擔(dān)[26]，因此對于精神疾病病因、發(fā)病機制及治療手段的挖掘迫在眉睫。神經(jīng)振蕩作為正常神經(jīng)活動基礎(chǔ)性的協(xié)調(diào)機制，不僅在腦器質(zhì)性疾病存在異常的改變[27]，在多種精神疾病當(dāng)中也存在異常，靜息態(tài)腦電研究顯示不同的精神疾病患者的神經(jīng)振蕩在各頻段內(nèi)較健康人相比都存在異常[28]。此外，臨床上對于精神疾病的治療，應(yīng)用包括TMS、otDCS及tACS在內(nèi)的神經(jīng)調(diào)控手段，已經(jīng)證實可以緩解部分患有精神疾病患者的癥狀，有一定的療愈效果[29]。其中，TMS已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)可以作為部分精神疾病的治療手段。以上均提示精神疾病患者的大腦功能障礙可能與神經(jīng)振蕩的異常有關(guān)，而基于頻率調(diào)諧的非侵入性神經(jīng)調(diào)制手段的應(yīng)用可以進一步揭露精神疾病患者大腦異常的神經(jīng)活動狀態(tài)并對此進行調(diào)控干預(yù)[4]。由于目前對于精神疾病發(fā)病機制未明，對于不同的精神疾病類型，神經(jīng)調(diào)控的區(qū)域、頻率、治療周期等參數(shù)的探索仍處于初期階段，治療效果及效果維持存有爭議，近年主要研究的精神疾病包括精神分裂癥、抑郁癥及雙相情感障礙。

精神分裂癥是以陽性癥狀群、陰性癥狀群及認知功能障礙為特征的慢性進展性疾病。前額葉(prefrontal cortex,PFC)的神經(jīng)活動異?？赡苤鲗?dǎo)了患者的認知損害[30]，該區(qū)域存在alpha波異常[31]。精神分裂癥患者在視覺穩(wěn)態(tài)誘發(fā)試驗中出現(xiàn)了alpha波的幅度減弱[32]；而聽覺穩(wěn)態(tài)誘發(fā)試驗則發(fā)現(xiàn)精神分裂癥的gamma波幅度減弱[33]。針對精神分裂癥的不同癥狀及治療方式，神經(jīng)振蕩表現(xiàn)出不同的改變。從腦電指標(biāo)改善方面，有研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者較健康人在經(jīng)過8～10 min的低頻TMS(0.5～0.7 Hz)治療后的前100 ms 內(nèi)發(fā)生的誘發(fā)gamma波明顯降低，位于PFC的gamma振蕩的振幅、同步性均顯著降低，并且大多局限于受刺激的大腦區(qū)域[34]。近期的一個研究發(fā)現(xiàn)低頻TMS(0.4～0.6 Hz)治療后早發(fā)精神分裂癥患者PFC的gamma波及beta波明顯降低[35]。從主觀量表評估癥狀層面，不同脈沖及頻率的TMS作用于精神分裂癥患者的不同腦區(qū)位置可以有效緩解相應(yīng)的癥狀，3 600～12 000次1 Hz的TMS作用于左右腦兩側(cè)顳頂葉可以降低患者的幻聽評定分?jǐn)?shù)及陽性癥狀分?jǐn)?shù),8 000～22 500次10～20 Hz的TMS作用于左腦背外側(cè)PFC可以有效降低陰性癥狀分?jǐn)?shù)[36]。tACS同樣可以改善精神分裂癥患者的癥狀[37]，應(yīng)用20 min的6 Hz和40 Hz的tACS可以改善他們的工作記憶[37]，20 min 4.5 Hz作用于背外側(cè)PFC和每日2次20 min的10 Hz tACS作用于內(nèi)側(cè)PFC可以改善患者報告的陽性癥狀、陰性癥狀及焦慮情緒分?jǐn)?shù)[38-39]。另外有研究發(fā)現(xiàn)以5日為一個治療周期，每日2次20 min 10 Hz的tACS增強了alpha振蕩并調(diào)制了alpha頻段的功能連接，同時減少了患者40 Hz的聽覺穩(wěn)態(tài)反應(yīng)，并且發(fā)現(xiàn)幻聽的臨床改善評估分?jǐn)?shù)與alpha波和40 Hz的聽覺穩(wěn)態(tài)反應(yīng)均存在正相關(guān)關(guān)系[40]。

情感認知加工過程異常是抑郁癥疾病進程中的關(guān)鍵因素，其可能與背外側(cè)PFC、腹內(nèi)側(cè)PFC、海馬、紋狀體和杏仁核等腦區(qū)結(jié)構(gòu)及功能異常有關(guān)[41]，且抑郁癥患者存在大腦功能的半球偏側(cè)化，左腦背外側(cè)PFC的激活與處理積極情緒有關(guān)，而右腦背外側(cè)PFC的激活被認為與處理消極情緒有關(guān)[42]，并且進一步提出了神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)失衡假說，情感加工的異常增強及認知控制功能的下降，進而可能導(dǎo)致抑郁癥患者更強烈的負面情緒體驗[43]，神經(jīng)調(diào)制手段的干預(yù)進一步驗證了此假說。TMS在臨床上已經(jīng)成為治療抑郁癥的常用手段之一。其中多數(shù)rTMS調(diào)控研究發(fā)現(xiàn)，針對抑郁癥患者的不同癥狀，經(jīng)過4周療程(每周5日，每日2次)，高頻rTMS (10～20 Hz)調(diào)制左腦背外側(cè)PFC及低頻rTMS(≤1 Hz)調(diào)制右腦背外側(cè)PFC均可以有效改善患者的癥狀報告分?jǐn)?shù)并持續(xù)緩解1個月以上[44]。其中，一個TMS-EEG的研究以80次theta頻率對雙側(cè)背外側(cè)PFC為靶點進行脈沖調(diào)制，發(fā)現(xiàn)藥物抵抗的抑郁癥患者治療后較基線同樣出現(xiàn)了大腦活動的半球偏側(cè)化，左側(cè)PFC以alpha振蕩為主，右側(cè)PFC以beta、gamma振蕩為主[45]。另外，tACS的研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者經(jīng)過4周每日10～40 min 10 Hz及40 Hz的tACS干預(yù)后，左側(cè)PFC alpha幅度顯著降低[12,46]，有效緩解患者的癥狀[12]。

雙相情感障礙除了抑郁發(fā)作之外存在躁狂發(fā)作，其與抑郁癥共享部分異常的情緒調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)[47]，同樣存在異常的神經(jīng)振蕩[48-50]。例如，雙相患者由跨頻段的聽覺刺激誘發(fā)的beta波及gamma波幅度較健康人降低[48]，且gamma波鎖相能力減弱[49]，進一步發(fā)現(xiàn)初級聽覺區(qū)gamma波存在異常的偏側(cè)化[50]。而在語音聽覺刺激下，雙相患者則出現(xiàn)了更明顯的beta波及gamma波[18]。對雙相情感障礙的TMS臨床試驗表明，雙相患者較健康對照組經(jīng)TMS治療前后均表現(xiàn)出左側(cè)前運動區(qū)的beta及gamma振蕩的明顯減少[51]。雖然對患有雙相情感障礙個體上最有效的rTMS方案(例如，高頻率與低頻率，右側(cè)與左側(cè)，雙邊與單邊)及治療周期存在差異，但總體上rTMS具有減輕抑郁癥狀的潛力，而對緩解躁狂癥狀的研究結(jié)果則具有更大的異質(zhì)性[52]。

雖然目前的臨床研究發(fā)現(xiàn)TMS干預(yù)對抑郁癥最為有效，但對于以上3種精神疾病的神經(jīng)調(diào)制機制及策略尚未徹底研究清楚，未來仍需要進一步地細化并且進行臨床試驗。同時，非侵入性的神經(jīng)調(diào)制手段正在被積極應(yīng)用于其他精神疾病。例如，在注意缺陷多動障礙中，早期的研究分別使用4～7周(每周2～5次每次20～35 min)視聽刺激(<40 Hz)改善了多動癥兒童的注意力[10]和智力[53]，2周每日40～50 min光刺激(12～14 Hz)則改善了他們的沖動控制[54]。近期的一個研究在兒童睡眠狀態(tài)中使用0.75 Hz的toDCS增加了多動癥兒童睡眠期間的大腦慢速振蕩能力，可以提高他們的記憶能力，進而進一步地緩解多動癥兒童的陳述性記憶缺陷[11]。同樣地，焦慮癥狀也同樣可以經(jīng)由神經(jīng)調(diào)制有所緩解，包括頻率調(diào)制的雙耳節(jié)拍刺激(delta和theta)[55]及臨床TMS干預(yù)[29]，近期的一篇Meta分析發(fā)現(xiàn)對于焦慮障礙譜系，廣泛焦慮障礙及創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙對于以右側(cè)背外側(cè)PFC為靶點的高頻rTMS的反應(yīng)良好[29]。在隨訪過程中，每周2次每次20 min 40 Hz的tACS的干預(yù)對于強迫癥同樣起到了臨床癥狀緩解的作用[56]。綜上，異常神經(jīng)振蕩可能作為精神障礙與癥狀行為之間的關(guān)鍵因素，各種基于頻率調(diào)諧的非侵入性神經(jīng)調(diào)制手段可以進一步探索精神疾病的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)，是開發(fā)精神病學(xué)生物標(biāo)志物的獨特工具。

4 未來的研究方向及應(yīng)用前景

以上的研究均表明，異常的神經(jīng)振蕩是精神疾病潛在的神經(jīng)標(biāo)志物，但是仍有許多科學(xué)問題在未來需要進一步解答：是否存在特定的神經(jīng)振蕩負責(zé)精神疾病中異常的神經(jīng)活動反應(yīng)；精神疾病患者的大腦神經(jīng)振蕩是否以多種模態(tài)進行信息編碼；是否存在跨精神疾病類別的神經(jīng)振蕩負責(zé)相似或相異的功能；神經(jīng)調(diào)制是否對精神疾病癥狀的改善存在特異性等等?；陬l率調(diào)諧的非侵入性神經(jīng)調(diào)制手段的應(yīng)用，可以提高精神疾病領(lǐng)域神經(jīng)振蕩的研究效率，在傳統(tǒng)研究定位行為與神經(jīng)振蕩相關(guān)性的基礎(chǔ)上，通過調(diào)制手段改變神經(jīng)振蕩觀察行為上的相應(yīng)變化，驗證神經(jīng)振蕩與行為表現(xiàn)之間的因果性。

基于頻率調(diào)諧的神經(jīng)調(diào)制可以引起相應(yīng)頻段的大腦內(nèi)生神經(jīng)振蕩的反應(yīng)，引起局部及廣泛的神經(jīng)回路興奮性的改變，進而引起精神疾病患者的認知、情緒、記憶等腦功能及癥狀方面的改善。但這些調(diào)制手段究竟如何影響神經(jīng)振蕩進而改變行為，目前仍待探究。因此，未來的研究一方面可以結(jié)合神經(jīng)調(diào)制手段與腦影像、腦電、腦磁圖等多模態(tài)的技術(shù)，探索精神疾病異?；顒拥纳窠?jīng)回路并予以相應(yīng)的探索性治療，經(jīng)過臨床試驗的驗證，逐步確立精神疾病的神經(jīng)調(diào)制參數(shù)及其適應(yīng)癥；另一方面，考慮到精神疾病的個體差異較大，不同及相同精神疾病患者的癥狀表現(xiàn)及對藥物反應(yīng)層次不一，神經(jīng)調(diào)制手段的參數(shù)靈活性可以有助于在個體上研究療效的差異性，達到精神疾病的精準(zhǔn)神經(jīng)調(diào)制治療，優(yōu)化精神疾病的治療策略。

綜上所述，本文總結(jié)了神經(jīng)振蕩-外界節(jié)律同步化現(xiàn)象的神經(jīng)機制，以及外界節(jié)律性刺激通過調(diào)諧大腦內(nèi)在的神經(jīng)振蕩系統(tǒng)進而改善精神疾病癥狀的初步探索，未來可以繼續(xù)擴大基于頻率調(diào)諧的非侵入性神經(jīng)調(diào)制的應(yīng)用，一方面有助于繼續(xù)發(fā)現(xiàn)精神障礙的神經(jīng)表征，另一方面可以優(yōu)化各種精神障礙的神經(jīng)調(diào)控參數(shù)，提高臨床適用性，為精神診斷及干預(yù)提供了新的思路和方法。