皮膚微針聯(lián)合外用5-氟尿嘧啶誘導(dǎo)白癜風(fēng)復(fù)色療效觀察

廖蕾 雷鐵池 廖志鍇

[摘要]目的：觀察皮膚微針聯(lián)合5-氟尿嘧啶（5-FU）誘導(dǎo)白癜風(fēng)復(fù)色的療效。方法：選擇穩(wěn)定期非節(jié)段型白癜風(fēng)15例，共30片白斑皮損。隨機(jī)分為兩組：聯(lián)合組：15片皮損，給予1.0mm的皮膚微針針刺皮膚聯(lián)合外涂2.5% 5-FU溶液，局部封包，每2周1次，共6次;對(duì)照組：15片皮損，僅予1.0mm微針針刺皮膚，每2周1次，共6次。每次治療前用透明薄膜描記點(diǎn)計(jì)數(shù)法（Point counting method）測(cè)量白斑面積。結(jié)果：兩組白癜風(fēng)皮損經(jīng)3個(gè)月治療后，聯(lián)合組總有效率66.7%，明顯優(yōu)于單用微針組的20.0%，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：皮膚微針聯(lián)合外用5-FU可誘導(dǎo)白癜風(fēng)復(fù)色，是一種安全有效的治療方法。

[關(guān)鍵詞]微針;5-氟尿嘧啶;復(fù)色;白癜風(fēng)

[中圖分類號(hào)]R758.4+1? ? [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]B? ? [文章編號(hào)]1008-6455（2021）11-0054-03

Induction of Vitiligo Repigmentation by Skin Microneedling Combined with Topical 5-Fluorouracil

LIAO Lei， LEI Tie-chi， LIAO Zhi-kai

（Department of Dermatology and Venereology， Renmin Hospital of Wuhan University， Wuhan 430060， Hubei，China）

Abstract： Objective? To evaluate the effect of skin microneedling combined with topical 5-fluorouracil in the induction of vitiligo repigmentation. Methods? 15 stable non-segmental vitiligo patients with 30 vitiliginous patches were recruited in this study. The 15 vitiliginous patches of combined treatment group were treated with 1.0-mm-depth microneedling and then topically applied with 2.5% 5-fluorouracial solution under occlusive dressing， while the other 15 vitiliginous patches were only treated with 1.0-mm-depth microneedling. This procedure was repeated every 2 weeks for 6 sessions. The area of vitiliginous patches were measured by point counting method before each session. Results? ?After 3 months of treatment， the effective rate was significantly better in combined treatment group （66.7%） compared with microneedling only group （20.0%） （P<0.05）. Conclusion Skin microneedling combined with 5-FU is a safe and effective treatment for inducing repigmentation in vitiligo.

Key words： microneedling; 5-fluorouracil; repigmentation; vitiligo

白癜風(fēng)是一種臨床常見(jiàn)的慢性獲得性色素脫失性皮膚病，其確切的發(fā)病機(jī)制并不十分清楚。選擇性自身免疫性黑素細(xì)胞破壞被認(rèn)為是導(dǎo)致皮膚斑片狀色素脫失的主要病因[1-2]。白癜風(fēng)發(fā)病常見(jiàn)于年輕人，給患者帶來(lái)沉重的精神負(fù)擔(dān)且導(dǎo)致其生活質(zhì)量下降[1]。目前臨床缺乏單一有效的治療方法。311nm NB-UVB和308nm準(zhǔn)分子光照射等光療是誘導(dǎo)白癜風(fēng)復(fù)色（Repigmentation）的一線治療選擇[3-4]。然而，有部分白癜風(fēng)皮損對(duì)光療產(chǎn)生抵抗，又被稱之為難治性白癜風(fēng)（Refractory vitiligo）[5]。近年來(lái)，也有報(bào)道用點(diǎn)陣CO2激光[6]、磨皮術(shù)[7]和微針[8]等手段可誘導(dǎo)這些難治性白癜風(fēng)成功復(fù)色。本研究初步觀察了1.0mm皮膚微針聯(lián)合外用5-氟尿嘧啶（5-FU）治療白癜風(fēng)的臨床療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1? 資料和方法

1.1 一般資料：選擇2018年10月-2019年10月在武漢大學(xué)人民醫(yī)院皮膚科門診就診的15例穩(wěn)定期白癜風(fēng)患者為研究對(duì)象，其中男10例，女5例。年齡19～48歲，平均33.93歲，病程0.5～7年，平均3.33年。皮損分布：軀干6例，頸項(xiàng)4例，前臂2例，手背指背3例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～60歲;②非節(jié)段型白癜風(fēng)，病情穩(wěn)定至少3個(gè)月;③最近1個(gè)月內(nèi)無(wú)系統(tǒng)治療及外用藥物治療史;④至少2片對(duì)稱分布的皮損;⑤既往糖皮質(zhì)激素或光療治療反應(yīng)差。排除標(biāo)準(zhǔn)：①兒童，年齡<10歲;②有其他皮膚疾病或高血壓、心臟病等系統(tǒng)性疾病者;③妊娠或哺乳期女性;④過(guò)敏體質(zhì)者，尤其是對(duì)本研究已知藥物成分過(guò)敏者;⑤瘢痕體質(zhì)者;⑥有精神心理障礙者。所有患者入組前均簽署知情同意書。

1.2 治療方法：選取對(duì)稱分布的2片皮損為靶皮損，采用計(jì)算機(jī)隨機(jī)數(shù)字法分為兩組。其中，聯(lián)合治療組（結(jié)合微針+5-Fu治療）為隨機(jī)數(shù)字中奇數(shù)患者的左側(cè)皮損和偶數(shù)患者的右側(cè)皮損，而對(duì)照組（僅接受微針治療）為奇數(shù)患者的右側(cè)皮損和偶數(shù)患者的左側(cè)皮損。聯(lián)合治療組：皮損部位用利多卡因軟膏（同方藥業(yè)集團(tuán)有限公司產(chǎn)）封包1h，0.5%活力碘消毒，1.0mm微針（滾輪表面含有540個(gè)長(zhǎng)度1.0mm的不銹鋼針，廣州領(lǐng)美美容美體器材有限公司）針刺皮膚，在水平和垂直方向往返5次，以均勻力度緩慢針刺皮膚至點(diǎn)狀出血。隨后，將2.5% 5-FU溶液（南通精華制藥有限公司產(chǎn)）均勻滴加在針刺傷口表面，透明敷料局部封包30min，外用莫匹羅星（百多邦）軟膏預(yù)防感染。針刺區(qū)外用2.5% 5-FU溶液，每天1次，共2周。每2周為1個(gè)療程，共治療3個(gè)月。對(duì)照組微針治療同聯(lián)合治療組。

1.3 療效評(píng)價(jià)：治療前用伍德燈和數(shù)碼相機(jī)拍照。參照文獻(xiàn)[9]用透明薄膜描記/點(diǎn)計(jì)數(shù)法（Point counting method）測(cè)量白斑面積。復(fù)色率為治療結(jié)束時(shí)復(fù)色面積占原皮損面積的百分比，分為四個(gè)等級(jí)：無(wú)效：復(fù)色率<25%;有效：復(fù)色率25%～49%;顯效：復(fù)色率50%～74%;痊愈：復(fù)色率≥75%[10]。治療成功的標(biāo)準(zhǔn)為復(fù)色率≥50%，總有效率=（痊愈+顯效）例數(shù)/總例數(shù)×100%[10]。觀察不良反應(yīng)包括疼痛、瘙癢、紅斑、毛細(xì)血管擴(kuò)張及瘢痕等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，等級(jí)資料采用例數(shù)表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用[例（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? 結(jié)果

2.1 復(fù)色療效：15例白癜風(fēng)患者，共30片皮損，治療3個(gè)月后觀察復(fù)色效果。聯(lián)合治療組總有效率為66.7%（10/15），對(duì)照組總有效率為20.0%（3/15），聯(lián)合治療組的總有效率明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-2.767，P=0.007），見(jiàn)表1。典型病例見(jiàn)圖1～2。

2.2 不良反應(yīng)情況：微針針刺皮膚后，15例白癜風(fēng)患者的30片針刺區(qū)均出現(xiàn)了可忍受的疼痛，治療后數(shù)小時(shí)內(nèi)疼痛均可緩解。聯(lián)合治療組9片（60.0%）白斑部位出現(xiàn)局部輕度糜爛，外涂莫匹羅星軟膏，2個(gè)月后皮膚均恢復(fù)正常，而對(duì)照組未發(fā)生糜爛，兩組糜爛發(fā)生率比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），兩組紅斑發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表2。

3? 討論

除了用311nm NB-UVB和308nm準(zhǔn)分子光照射等光療誘導(dǎo)白癜風(fēng)復(fù)色外，近年還發(fā)現(xiàn)對(duì)一些光療抵抗的難治性白癜風(fēng)，如：磨皮術(shù)、微針和點(diǎn)陣CO2激光等以及化學(xué)性創(chuàng)傷（Chemical trauma），可通過(guò)誘導(dǎo)皮膚物理性創(chuàng)傷（Physical trauma），如：外涂5-FU和三氯醋酸等有效激發(fā)白癜風(fēng)皮損出現(xiàn)復(fù)色[11-12]。盡管已有臨床報(bào)道顯示外用5-FU治療白癜風(fēng)有效[13-14]，但對(duì)其作用機(jī)制仍缺乏足夠的認(rèn)識(shí)。一般認(rèn)為5-FU是一種廣譜抗腫瘤藥物，其分子結(jié)構(gòu)為天然尿嘧啶5位上的氫被氟取代。當(dāng)這種尿嘧啶類似物進(jìn)入人表皮細(xì)胞后，被快速轉(zhuǎn)變?yōu)?-氟尿嘧啶脫氧核苷酸，進(jìn)而抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶（Thymidylate synthetase）活性，使脫氧尿嘧啶核苷酸不能轉(zhuǎn)化為胸腺嘧啶核苷酸，抑制了DNA合成[13]。在臨床上，外用5-FU主要被用于治療一些以高有絲分裂率為特征的皮膚病，如：非黑素瘤皮膚癌、日光性角化病、甲銀屑病和病毒疣等[13]。對(duì)日光性角化病和其他具有角質(zhì)形成細(xì)胞癌危險(xiǎn)因素的患者，面部、頭皮和耳部局部使用5%的5-FU，降低了進(jìn)展為鱗狀細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)[15-16]。局部外用5-FU治療過(guò)程中觀察到皮膚刺激、糜爛和水皰等不良反應(yīng)，大部分短暫且可耐受，主要取決于劑量濃度和用藥時(shí)間[13，17]。藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)表明，5%和0.5%氟尿嘧啶乳膏的系統(tǒng)性吸收分別為2.4%和0.55%，24h后的皮膚殘留量分別為54%和86%～92%，低濃度的氟尿嘧啶不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)小[18-19]。本研究將2.5% 5-FU溶液應(yīng)用于微針治療的皮膚傷口，60.0%皮損局部糜爛，外用莫匹羅星軟膏后均好轉(zhuǎn)。此外，部分患者局部出現(xiàn)明顯的色素沉著[17]。一種解釋是5-FU對(duì)表皮細(xì)胞產(chǎn)生的選擇性細(xì)胞毒性，很可能表皮內(nèi)快速增殖的角質(zhì)形成細(xì)胞較增殖相對(duì)緩慢的黑素細(xì)胞對(duì)5-FU更為敏感[20]。

由于皮膚角質(zhì)層所形成的屏障，絕大多數(shù)藥物無(wú)法以治療速度穿過(guò)皮膚，從而嚴(yán)重限制了經(jīng)皮給藥的療效。5-FU是親水性藥物，不易滲透角質(zhì)層屏障[21]。本研究采用1.00mm微針造成表皮創(chuàng)傷，聯(lián)合局部外用5-FU增加藥物的滲透和吸收。至于創(chuàng)傷誘導(dǎo)皮膚色素沉著的機(jī)制仍不完全清楚，有人推測(cè)可能是創(chuàng)傷激發(fā)了表皮的炎癥反應(yīng)，使表皮環(huán)境中的生長(zhǎng)因子、基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP9）以及細(xì)胞外基質(zhì)成分上調(diào)，借此刺激了黑素生成、黑素細(xì)胞增殖和遷移[11]。也有人推測(cè)皮膚創(chuàng)傷可能動(dòng)員了毛囊隆突區(qū)處于休眠狀態(tài)的黑素細(xì)胞干細(xì)胞（Melanocyte stem cell，MSC），被激活的黑素細(xì)胞發(fā)生增殖、移行進(jìn)入了表皮[12]。筆者推測(cè)，由于5-FU的選擇性和差異性的細(xì)胞毒性，應(yīng)用于傷口將抑制傷口上皮化，為黑素細(xì)胞再生提供時(shí)間和空間條件。

人表皮黑素細(xì)胞通過(guò)其樹突與周圍約36個(gè)角質(zhì)形成細(xì)胞形成表皮黑素單元（Epidermal melanin unit，EMU）。角質(zhì)形成細(xì)胞對(duì)皮膚色素沉著有明顯的調(diào)節(jié)作用。黑素細(xì)胞產(chǎn)生含有黑色素的黑素小體并轉(zhuǎn)移到角質(zhì)形成細(xì)胞，角質(zhì)形成細(xì)胞分泌細(xì)胞因子促進(jìn)黑素合成和黑素小體運(yùn)輸[22-23]。當(dāng)遭到微小創(chuàng)傷時(shí)，皮膚立即啟動(dòng)傷口愈合（Wound-healing）機(jī)制進(jìn)行創(chuàng)傷修復(fù)[23]。傷口床的炎癥細(xì)胞（主要是巨噬細(xì)胞）釋放大量的促炎因子或生長(zhǎng)因子刺激位于表皮基底層和毛囊隆突區(qū)或皮脂腺等部位的表皮干細(xì)胞活化、增殖，產(chǎn)生大量新生角質(zhì)形成細(xì)胞。新生的角質(zhì)形成細(xì)胞通過(guò)橋粒重塑（Desmosomal remodeling）等表型改變與周圍的角質(zhì)形成細(xì)胞解離，移行至傷口床以填補(bǔ)缺失的表皮細(xì)胞，這一過(guò)程又被稱為再上皮化（Re-epithelialisation）[23]。活化的角質(zhì)形成細(xì)胞與表皮中的黑素細(xì)胞及其他細(xì)胞相互作用，細(xì)胞增殖分化，形成復(fù)層上皮，恢復(fù)皮膚屏障功能。本研究用1.0mm微針針刺皮膚聯(lián)合外涂2.5% 5-FU溶液誘導(dǎo)白癜風(fēng)復(fù)色，是一種安全、有效的療法。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Rodrigues M，Ezzedine K，Hamzavi I，et al.New discoveries in the pathogenesis and classification of vitiligo[J].J Am Acad Dermatol，2017， 77（1）：1-13.

[2]Iannella G，Greco A，Didona D，et al.Vitiligo：pathogenesis，clinical variants and treatment approaches[J].Autoimmun Rev，2016，15（4）：335-343.

[3]Zubair R，Hamzavi IH.Phototherapy for vitiligo[J].Dermotol Clin， 2020， 38（1）：55-62.

[4]Mohammad TF，Al-Jamal M，Hamzavi IH，et al.The vitiligo working group recommendations for narrowband ultraviolet B light phototherapy treatment of vitiligo[J].J Am Acad Dermatol，2017，76（5）：879-888.

[5]Fenniche S，Zaouak A，Tanfous AB，et al.Successful treatment of refractory vitiligo with a combination of khellin and 308-nm excimer lamp：an open-label， 1-year prospective study[J].Dermatol Ther（Heidelb），2018， 8（1）：127-135.

[6]Kim HJ，Hong ES，Cho SH，et al.Fractional carbon dioxide laser as an "add-on" treatment for vitiligo：a Meta-analysis with systematic review[J].Acta Derm Venereol，2018，98（2）：180-184.

[7]Bayoumi W，F(xiàn)ontas E，Sillard L，et al.Effect of a preceding laser dermabrasion on the outcome of combined therapy with narrowband ultraviolet B and potent topical steroids for treating nonsegmental vitiligo in resistant localizations[J].Br J Dermatol，2012， 166（1）：208-211.

[8]Attwa EM，Khashaba SA，Ezzat NA.Evaluation of the additional effect of topical 5-fluorouracil to needling in the treatment of localized vitiligo[J].J Cosmet Dermatol，2019，19（6）：1473-1478.

[9]Aydin F，Senturk N，Sahin B，et al.A practical method for the estimation of vitiligo surface area： a comparison between the point counting and digital planimetry techniques[J].Eur J Dermatol，2007，17（1）：30-32.

[10]Mohamed HA，Mohammed GF，Gomaa AH，et al.Carbon dioxide Laser plus topical 5-fluorouracil： a new combination therapeutic modality for acral vitiligo[J].J Cosmet Laser Ther，2015，17（4）：216-223.

[11]El Mofty M，Esmat S，Hunter N，et al.Effect of different types of therapeutic trauma on vitiligo lesions[J].Dermatol Ther，2017， 30（2）：e12447.

[12]Awad SS.Dermabrasion may repigment vitiligo through stimulation of melanocyte precursors and elimination of hyperkeratosis[J].J Cosmet Dermatol，2012，11（4）：318-322.

[13]Moore AY.Clinical applications for topical 5-fluorouracil in the treatment of dermatological disorders[J].J Dermatol Treat，2009， 20（6）：328-335.

[14]Abdelwahab M，Salah M，Samy N，et al.Effect of topical 5-fluorouracil alone versus its combination with Erbium：YAG （2 940nm） laser in treatment of vitiligo[J].Clin Cosmet Investig Dermatol，2020，13：77-85.

[15]Weinstock MA，Thwin SS， Siegel JA， et al.Chemoprevention of basal and squamous cell carcinoma with a single course of fluorouracil， 5%， cream：a randomized clinical trial[J].JAMA Dermatol，2018，154（2）：167-174.

[16]Rosenberg AR，Tabacchi M，Ngo KH，et al.Skin cancer precursor immunotherapy for squamous cell carcinoma prevention[J].JCI Insight，2019，4（6）：e125476.

[17]Dodds A，Chia A，Shumack S.Actinic keratosis：rationale and management[J].Dermatol Ther （Heidelb），2014，4（1）：11-31.

[18]Levy S，F(xiàn)urst K，Chern W. A pharmacokinetic evaluation of 0.5% and 5% fluorouracil topical cream in patients with actinic keratosis[J].Clin Ther，2001，23（6）：908-920.

[19]Levy S，F(xiàn)urst K，Chern W.A comparison of the skin permeation of three topical 0.5% Fluorouracil formulations with that of a 5% formulation[J].Clin Ther，2001，23（6）：901-907.

[20]Longley DB，Harkin DP，Johnston PG.5-Fluorouracil： mechanisms of action and clinical strategies[J].Nat Rev Cancer，2003，3（5）：330-338.

[21]Ran W，Zhimin W，Shufang Y，et al. A molecular interpretation on the different penetration enhancement effect of borneol and menthol towards 5-fluorouracil[J].Int J Molecul Sci，2017，18（12）：2747.

[22]Vandamme N，Berx G.From neural crest cells to melanocytes： cellular plasticity during development and beyond[J].Cell Mol Life Sci，2019，76（10）：1919-1934.

[23]Horst BT，Chouhan G，Moiemen NS，et al.Advances in keratinocyte delivery in burn wound care[J].Adv Drug Deliv Rev，2018，123：18-32.

[收稿日期]2020-06-11

本文引用格式：廖蕾，雷鐵池，廖志鍇.皮膚微針聯(lián)合外用5-氟尿嘧啶誘導(dǎo)白癜風(fēng)復(fù)色療效觀察[J].中國(guó)美容醫(yī)學(xué)，2021，30（11）：54-57.