預(yù)防性肝動(dòng)脈灌注化療對(duì)Ⅲ期結(jié)直腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率的影響

費(fèi)溢 鮑鷹 唐成武

[摘要] 目的 探討預(yù)防性肝動(dòng)脈灌注化療對(duì)Ⅲ期結(jié)直腸癌根治術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的預(yù)防作用。 方法 收集2012年1月至2017年5月湖州市第一人民醫(yī)院接受根治性切除的287例Ⅲ期CRC患者資料。根據(jù)術(shù)后輔助化療模式，將患者分為聯(lián)合化療組（n=140）和對(duì)照組（n=147）。聯(lián)合化療組術(shù)后接受2周期HAIC和4周期靜脈化療，對(duì)照組接受6個(gè)療程靜脈化療。HAIC和靜脈化療方案均包含：奧沙利鉑（85 mg/m2）d1、5-Fu（2400 mg/m2）d2～3、亞葉酸鈣（200 mg/m2）d2～3。比較兩組3年無肝轉(zhuǎn)移生存率及化療毒性。 結(jié)果 聯(lián)合化療組3年無肝轉(zhuǎn)移生存率為80.00%，對(duì)照組為69.39%。聯(lián)合化療組的3年無肝轉(zhuǎn)移生存率明顯優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。兩組的毒副作用無明顯差異，無化療相關(guān)死亡發(fā)生。 結(jié)論 Ⅲ期結(jié)直腸癌患者術(shù)后接受肝動(dòng)脈灌注化療可顯著降低術(shù)后肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率，改善患者無肝轉(zhuǎn)移生存，且安全性好。

[關(guān)鍵詞] 結(jié)腸直腸癌;肝動(dòng)脈灌注化療;靜脈化療;肝轉(zhuǎn)移;化療

[中圖分類號(hào)] R735.3? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2021）28-0071-04

Effect of preventive hepatic arterial infusion chemotherapy on the incidence of liver metastasis after surgery for stage Ⅲ colorectal cancer

FEI Yi? ?BAO Ying? ?TANG Chengwu

Department of Surgery， the First People′s Hospital of Huzhou City in Zhejiang Province， Huzhou? ?313000， China

[Abstract] Objective To explore the preventive effect of preventive hepatic arterial infusion chemotherapy （HAIC） on liver metastases after radical resection of stage Ⅲ colorectal cancer （CRC）. Methods The data of 287 patients with stage Ⅲ CRC who underwent radical resection at the First People′s Hospital of Huzhou City from January 2012 to May 2017 were collected. According to the mode of postoperative adjuvant chemotherapy， patients were divided into a combined chemotherapy group （n=140） and control group（n=147）.The combined chemotherapy group received two cycles of HAIC and four cycles of intravenous chemotherapy after surgery， and the control group received six courses of intravenous chemotherapy. Both HAIC and intravenous chemotherapy regimens included oxaliplatin （85 mg/m2） d1， 5-Fu （2400 mg/m2） d2-3， and leucovorin （200 mg/m2） d2-3. The three-year survival rate without liver metastasis and chemotherapy toxicity were compared between the two groups. Results The three-year survival rate without liver metastasis in the combined chemotherapy group and the control group was 80.00% and 69.39%. The three-year survival rate without liver metastasis of the combined chemotherapy group was significantly better than that of the control group（P<0.05）. There was no significant difference in side effects between the two groups.No chemotherapy-related deaths occurred. Conclusion The postoperative hepatic arterial infusion chemotherapy for patients with stage Ⅲ colorectal cancer can significantly reduce the incidence of postoperative liver metastasis， improve the survival of patients without liver metastasis， and has good safety.

[Key words] Colorectal cancer; Hepatic arterial infusion chemotherapy; Intravenous chemotherapy; Liver metastasis; Chemotherapy

隨著發(fā)病率逐年上升，結(jié)直腸癌（Colorectal cancer，CRC）已經(jīng)成為世界范圍內(nèi)危害人類健康的重大公共衛(wèi)生難題[1-2]。在我國結(jié)直腸癌已成為排名第3位，致死率第5位的惡性腫瘤[3-4]。目前針對(duì)結(jié)直腸最有效的治療方法是根治性切除，但是大部分患者在確診時(shí)已經(jīng)處于中晚期，所以術(shù)后復(fù)發(fā)率居高不下[5]。在所有結(jié)直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)的病例中，80%以上存在肝轉(zhuǎn)移，因此對(duì)肝轉(zhuǎn)移的預(yù)防能顯著改善結(jié)直腸癌患者的長期生存[6]。本研究探討預(yù)防性肝動(dòng)脈灌注化療（Hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC）對(duì)Ⅲ期結(jié)直腸癌根治術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的預(yù)防作用，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2012年1月至2017年5月間湖州市第一人民醫(yī)院接受根治性切除的287例Ⅲ期CRC患者的資料。納入標(biāo)準(zhǔn)[7]：①年齡≤70周歲;②術(shù)前經(jīng)影像學(xué)檢查排除肝、肺等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，無肝腎衰竭;③未接受過放化療。排除標(biāo)準(zhǔn)[8]：①肛管癌;②術(shù)前放化療病例;③手術(shù)中發(fā)現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)移;④術(shù)后6個(gè)月內(nèi)死亡或6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移者;⑤家族性腺瘤性息肉病惡變病例，同時(shí)或既往患有其他惡性腫瘤。所有納入患者均簽署治療知情同意書。本研究取得湖州市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)研究倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

根據(jù)患者術(shù)后所接受的化療模式，將患者分為聯(lián)合化療組（n=140）和對(duì)照組（n=147）。兩組患者的性別、年齡、腫瘤位置、腫瘤分期、腫瘤病理、手術(shù)時(shí)間等比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

1.2 方法

聯(lián)合化療組術(shù)后接受2個(gè)療程預(yù)防性HAIC及4個(gè)療程靜脈化療;對(duì)照組患者接受6個(gè)療程靜脈化療。肝動(dòng)脈灌注化療與靜脈化療方案均包含：奧沙利鉑[（山東齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20093168，規(guī)格：50 mg/支） 85 mg/m2，d1]、5-Fu[（上海旭東海普藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H31020593，規(guī)格10 m/支） 2400 mg/m2，d2～3]、亞葉酸鈣[（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H32022391，規(guī)格：0.1 g/支） 200 mg/m2，d2～3]。

HAIC采用股動(dòng)脈穿刺后經(jīng)DSA造影找到肝固有動(dòng)脈或左右肝動(dòng)脈后注入化療藥物，每療程灌注化療結(jié)束后拔除導(dǎo)管。HAIC及靜脈化療均每28天一次，共接受6個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

查閱患者醫(yī)療檔案，記錄比較兩組化療毒性。所有患者均接受隨訪，至最后一次隨訪或死亡。在治療期間每2周評(píng)估一次，術(shù)后第1年每月評(píng)估一次，之后每3個(gè)月評(píng)估一次。隨訪內(nèi)容包括：體格檢查、血常規(guī)、血生化、癌胚抗原（CEA）、胸部CT（每半年一次）和腹部超聲檢查（必要時(shí)行腹部增強(qiáng)CT或MRI檢查）。比較兩組患者肝轉(zhuǎn)移發(fā)生情況，及3年無肝轉(zhuǎn)移生存率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)。兩組生存率比較采用Kaplan-Meier法統(tǒng)計(jì)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組無肝轉(zhuǎn)移生存率比較

在手術(shù)后的前3年，聯(lián)合化療組的140例患者中有28例出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，而對(duì)照組的147例患者中有45例出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移。聯(lián)合化療組3年無肝轉(zhuǎn)移生存率為80.00%，對(duì)照組3年無肝轉(zhuǎn)移生存率為69.39%。經(jīng)Kaplan-Meier分析發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合化療組的3年無肝轉(zhuǎn)移生存率明顯優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。見圖1。術(shù)后3年內(nèi)聯(lián)合化療脈組和對(duì)照組分別有28例和45例發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）

2.2 兩組化療毒副反應(yīng)比較

兩組患者在白細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、肝毒性、腎毒性、口腔潰瘍、腹瀉、惡心/嘔吐、末梢神經(jīng)毒性等化療毒副反應(yīng)方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。聯(lián)合化療組肝毒性發(fā)生率為7.14%，高于對(duì)照組的2.72%，但兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

3 討論

隨著發(fā)病率逐年上升，CRC已經(jīng)成為世界范圍內(nèi)危害人類健康的重大公共衛(wèi)生難題[1-2]。在我國，結(jié)直腸癌已成為排名第3位，致死率第5位的惡性腫瘤[3-4]。目前針對(duì)結(jié)直腸最有效的治療方法是根治性切除，但是大部分患者確診時(shí)已經(jīng)處于中晚期，所以術(shù)后復(fù)發(fā)率居高不下。在所有的結(jié)直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)病例中，80%以上存在肝轉(zhuǎn)移[9-10]。

以往“種子和土壤”的假設(shè)被廣泛用來解釋腫瘤的轉(zhuǎn)移擴(kuò)散。最近的研究將“種子和土壤”的假設(shè)提升到了新的水平，因?yàn)樵诜肿铀缴涎芯磕[瘤和基質(zhì)之間的相互作用已經(jīng)成為可能[11]。特定的腫瘤細(xì)胞可能對(duì)轉(zhuǎn)移的特定靶器官有偏好，例如，小細(xì)胞肺癌比其他組織學(xué)類型的肺癌更容易轉(zhuǎn)移到肝臟[12]。以往的尸檢研究已經(jīng)提出胃腸腫瘤瀑布性播散的理論，第一個(gè)發(fā)生轉(zhuǎn)移的部位可能成為后續(xù)轉(zhuǎn)移的種子發(fā)源地[13-14]。結(jié)腸和直腸的大部分血液經(jīng)門靜脈系統(tǒng)回流入肝，然后再經(jīng)過循環(huán)進(jìn)入肺。因此，肝臟是結(jié)直腸癌血行轉(zhuǎn)移的首要靶器官，大規(guī)模的回順性分析表明約20%的Ⅱ期和50%Ⅲ期結(jié)直腸癌根治術(shù)后將發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)移，其中，肝轉(zhuǎn)移灶無法切除患者的中位生存期僅有6.9個(gè)月[15]。雖然以手術(shù)為主的綜合治療有了很大進(jìn)展，但結(jié)直腸癌的5年生存率并無明顯提高，其原因也與結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移有關(guān)[16]。因此對(duì)肝轉(zhuǎn)移的預(yù)防能顯著改善結(jié)直腸癌患者的長期生存率。

近年來有多個(gè)研究嘗試用不同的方法以期達(dá)到更低的肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率和更好的長期生存。結(jié)直腸癌侵入血管后通過門靜脈最早便能到達(dá)肝臟，形成微小轉(zhuǎn)移灶[17]。如能在這些微小轉(zhuǎn)移灶進(jìn)展成顯性轉(zhuǎn)移性腫瘤之前盡早清除這類微轉(zhuǎn)移灶，則能顯著增加患者的長期生存。有研究者發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌術(shù)后給予門靜脈灌注化療可以顯著減少肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生，并能顯著改善長期生存率[18]。然而在隨后的大樣本隨機(jī)試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)門靜脈灌注化療對(duì)肝轉(zhuǎn)移的預(yù)防作用并不顯著[19]。

HAIC多應(yīng)用于治療結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移，也有術(shù)前應(yīng)用的研究并取得了良好的效果[20-22]。有一項(xiàng)納入多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs）的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，HACI比全身化療對(duì)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移具有更高的有效率[23]。有報(bào)道發(fā)現(xiàn)在結(jié)直腸癌圍手術(shù)期應(yīng)用HAIC取得一定的效果[24-25]。HAIC預(yù)防結(jié)直腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的理論依據(jù)有以下2點(diǎn)[26-27]：①根據(jù)腫瘤倍增時(shí)間的計(jì)算，在手術(shù)時(shí)沒有肝轉(zhuǎn)移但在術(shù)后短期內(nèi)出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移的結(jié)腸直腸癌患者中，可能在術(shù)前2年就已經(jīng)有肝臟微轉(zhuǎn)移灶的存在。只是以現(xiàn)有診療技術(shù)尚無法及時(shí)發(fā)現(xiàn)這類“微轉(zhuǎn)移灶”。當(dāng)手術(shù)切除原發(fā)腫瘤后，負(fù)反饋機(jī)制啟動(dòng)，使未激活的微轉(zhuǎn)移灶轉(zhuǎn)變?yōu)榧せ顮顟B(tài)，迅速生長變成顯性轉(zhuǎn)移灶;②有研究顯發(fā)現(xiàn)，微轉(zhuǎn)移灶一旦增長到直徑5 mm，則需要肝動(dòng)脈對(duì)其供血，因此HAIC能直接將藥物灌注至目標(biāo)靶點(diǎn)，并進(jìn)行有效的栓塞;③HAIC能使灌注局部達(dá)到比門靜脈灌注更高的藥物濃度。

綜上所述，本研究給予Ⅲ期結(jié)直腸癌術(shù)后預(yù)防性肝動(dòng)脈灌注化療，經(jīng)過3年隨訪發(fā)現(xiàn)接受預(yù)防性肝動(dòng)脈灌注化療的Ⅲ期結(jié)直腸癌患者術(shù)后的肝轉(zhuǎn)移率明顯降低。而在化療毒性和副作用方面，兩組沒有顯著差異。這表明Ⅲ期結(jié)直腸癌患者術(shù)后接受預(yù)防性肝動(dòng)脈灌注化療可顯著降低術(shù)后肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率，改善患者無肝轉(zhuǎn)移生存，且安全性好。

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（收稿日期：2020-10-21）