持續(xù)血糖監(jiān)測系統(tǒng)在脆性糖尿病患者中的臨床應(yīng)用價值

謝小菲 ，莫海軍 ，黃志文 ，陳晃

1.廣東省東莞市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣東東莞523000；2.東莞市厚街醫(yī)院重癥醫(yī)學科，廣東東莞 523000；3.東莞市東南部中心醫(yī)院內(nèi)科，廣東東莞 523000；4.廣東省衛(wèi)生健康委事務(wù)中心（廣東省衛(wèi)生健康對外合作服務(wù)中心），廣東廣州 525011

脆性糖尿病常見于1 型糖尿病及病程長的2 型糖尿病患者，臨床特征為β 細胞衰竭，血糖大幅度波動[1]。為使平穩(wěn)控糖， 此類患者需多次注射胰島素或使用胰島素泵，并需根據(jù)實時血糖監(jiān)測情況調(diào)整胰島素劑量，此時可行的血糖監(jiān)測起關(guān)鍵作用。 既往傳統(tǒng)的指尖血糖監(jiān)測方法有創(chuàng)且疼痛感強烈， 易導致患者自我監(jiān)測的依從性下降，無法達到指導調(diào)整方案的目的。 持續(xù)血糖監(jiān)測系統(tǒng)CGM 的出現(xiàn)為患者帶來血糖監(jiān)測的新途徑，一項隨機對照研究分析[2]，使用持續(xù)血糖監(jiān)測系統(tǒng)的糖尿病患者能更有效地控制血糖。 該研究考慮脆性糖尿病患者血糖受飲食、運動影響甚大，不同個體之間對比容易出現(xiàn)偏倚， 故選擇對同一患者在前后兩個時間段分別使用八時點法指尖血糖監(jiān)測和持續(xù)血糖監(jiān)測系統(tǒng)協(xié)助控制血糖， 方便選取 2019 年1 月—2020 年12 月該院收治的脆性糖尿病患者69 例，通過對比分析患者階段性的血糖各項指標、胰島素用量，探討臨床應(yīng)用持續(xù)血糖監(jiān)測系統(tǒng)控制脆性糖尿病患者血糖的臨床價值。 現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

方便選取該院收治的脆性糖尿病患者69 例。 所有患者均符合以下納入條件：①符合1999 年世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的糖尿病診斷標準[3]：有典型的糖尿病癥狀，任意時間段血糖監(jiān)測值＞11.1 mmol/L；或空腹血糖（FPG）≥7.0 mmol/L 或口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）2 h血漿葡萄糖≥11.1mmol/L； ②符合脆性糖尿病患者特點：胰腺功能差，空腹C 肽低于正常值，胰島素依賴，每日需多次皮下胰島素注射降糖， 且當前注射的胰島素類型已穩(wěn)定使用＞3 個月；③患者規(guī)律飲食和運動，依從性良好，有能力自我監(jiān)測血糖，有能力簡單使用網(wǎng)絡(luò)信息平臺。 排除標準：①近3 個月及研究過程合并嚴重的急性或慢性并發(fā)癥， 或慢性并發(fā)癥加重； ②合并嚴重肝、腎、心功能不全者；③哺乳期或妊娠期婦女；④精神或神經(jīng)疾病者。 所有患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。 該研究通過醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 研究設(shè)計所有患者均門診隨訪及治療 入組后進入第一觀察階段共10 d（MG8 階段），經(jīng)門診醫(yī)生診斷后，為患者進行常規(guī)健康教育，主要為羅氏卓越金采型血糖儀及其配套試紙的規(guī)范操作流程，血糖儀由單位統(tǒng)一配備，試紙均在有效期范圍內(nèi)。 門診醫(yī)生為患者準備筆記本， 教育如何以常規(guī)八時點法檢測測指尖血糖[4]，即檢測并記錄三餐前、三餐后2 h、睡前、午夜血糖值，并拍照記錄，每日于早餐前、午餐前、晚餐前、睡前時間上傳至指定信息平臺， 由內(nèi)分泌科醫(yī)生指導是否調(diào)整當日胰島素用量。

在MG8 階段結(jié)束后1 周，患者至門診復診，進入第二觀察階段10 d（CGM 階段），予患者使用統(tǒng)一配備的Dexcom G6 持續(xù)葡萄糖監(jiān)測儀[5]進行持續(xù)血糖監(jiān)測。 由?？谱o士操作： 用75%酒精對患者上臂后外側(cè)皮膚進行常規(guī)消毒，用無菌棉簽擦拭干后，將傳感器植入消毒部位皮下，在傳感器上插入發(fā)射器，開啟接收器，輸入對應(yīng)代碼后啟動預(yù)熱2 h。 2 h 后皮下組織間液與葡萄糖感受器發(fā)生化學反應(yīng)轉(zhuǎn)化為電信號， 通過發(fā)射器發(fā)射至接收器，每間隔5 min 將在接收器上顯示一個實時血糖值，患者可即時讀取數(shù)據(jù)及數(shù)據(jù)連接而成的曲線。患者每日于早餐前、午餐前、晚餐前、睡前時間拍照血糖曲線及實時血糖值，上傳至指定信息平臺，由內(nèi)分泌科醫(yī)生指導是否調(diào)整當日胰島素用量。

1.2.2 胰島素調(diào)整方法 ①所有患者在兩個觀察階段保持原有飲食和生活習慣，?？漆t(yī)生、護士不干預(yù)患者飲食，維持原有胰島素及口服藥治療方案不變，僅利用信息平臺了解測得指尖血糖或?qū)崟r動態(tài)血糖情況和血糖圖譜，告知患者是否調(diào)整胰島素劑量。 ②基礎(chǔ)胰島素劑量調(diào)整方案[6]：連續(xù) 3 d 監(jiān)測，空腹血糖<4.4 mmol/L，減少 2 U；4.4~6.1 mmol/L，不調(diào)整；6.2~7.8 mmol/L，增加 2 U；7.9~10.0 mmol/L，增加 4 U；>10.0 mmol/L，增加 6 U；調(diào)整頻率和劑量遵循個體化原則。 ③短效胰島素劑量調(diào)整方案：根據(jù)對比三餐前后血糖值，調(diào)整對應(yīng)餐時胰島素劑量。 若出現(xiàn)餐后2 h 血糖與同一餐前血糖相比較，改變＞50 mg/dl（2.8 mmol/L）[7]，則調(diào)整餐前大劑量 1~4 U。如考慮低血糖是由于胰島素用量過大所致， 則減少對應(yīng)餐時胰島素用量。 ④血糖控制目標[3]：FPG≤7 mmol/L，餐后 2 h 血糖（2 hPG）≤10 mmol/L 為血糖達標。任何一時間點的血糖≤3.9 mmol/L 則為低血糖。

1.3 觀察指標

①比較兩階段血糖譜血糖達標情況：平均血糖，反映全天平均血糖水平；計算血糖目標范圍時間（TIR）百分比[8-9]，血糖目標范圍為 3.9~10.0 mmol/L，1 型/2 型糖尿病患者血糖控制目標指南為>70%，老年人和（或）高風險的1 型/2 型糖尿病患者血糖控制目標指南為>50%。 ②比較兩階段血糖波動情況： 血糖水平標準差（SDBG）[10]，正常參考值為<1.4 mmol/L；變異系數(shù)，反映血糖的離散特征，可作為估測血糖穩(wěn)定性的簡易參數(shù)；最大血糖波動幅度（LAGE），血糖監(jiān)測期間最大與最小血糖值之差， 正常參考值<4.4 mmol/L； 四分位數(shù)區(qū)間（IQR）、十分位數(shù)區(qū)間（IDR）[11]評估日間血糖波動，IQR為第25 和第75 百分位數(shù)曲線之間的寬度， 寬度越大說明血糖波動越大，IQR 被認為是表達血糖變異性的最合適的數(shù)值。 ③分別計算患者兩階段日均胰島素使用量，并監(jiān)測無癥狀低血糖情況。

1.4 統(tǒng)計方法

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以（）表示，采用 t 檢驗；計數(shù)資料采用[n(%)]表示，采用 χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

69 例患者順利入組，其中男 42 例，女27 例；年齡59~80 歲，平均（71.3±7.6）歲；糖尿病病程 10~35 年，平均（21.3±7.8）年；糖化血紅蛋白 7.7%~11.6%，平均（8.9±0.9）%；空腹 C 肽 0.1~0.45 ng/dl，平均（0.2±0.1）ng/dl。符合入組條件，均為病程長、胰腺功能極差、血糖不穩(wěn)定的患者。 所有患者完成兩個階段的血糖監(jiān)測，血糖總體波動在2.8~22.1 mmol/L，無嚴重低血糖事件，無高血糖導致的急性并發(fā)癥事件。 研究過程都在患者病情平穩(wěn)情況下觀察。

2.2 兩種監(jiān)測方法8 個時點血糖譜的對比

患者使用CGM 階段， 多個時間點血糖值較MG8階段低，其午餐前、晚餐后血糖有下降，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），午餐后、晚餐前血糖下降幅度大，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。 見表 1。

表1 兩種監(jiān)測方法 8 個時點血糖譜的對比[（），mmol/L]

表1 兩種監(jiān)測方法 8 個時點血糖譜的對比[（），mmol/L]

方法MG8 CGM t 值P 值空腹7.3±1.2 7.3±0.9-0.146 0.885早餐后 午餐前 午餐后 晚餐前 晚餐后10.4±1.5 10.5±1.5-0.260 0.796 9.5±2.1 8.5±1.4 3.258 0.020 14.9±2.3 11.3±1.4 13.274<0.01 12.2±1.6 10.9±0.9 5.015<0.01 9.5±1.5 10.1±1.1-1.759 0.030睡前 午夜8.8±1.1 8.8±1.0-0.674 0.502 8.0±1.1 8.1±1.1-0.544 0.588

2.3 血糖達標情況

CGM 階段平均血糖值低于 MG8 階段， 分別為（9.5±0.8）mmol/L vs（10.1±1.1）mmol/L，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。 CGM 階段的 TIR 百分比比 MG8 階段高，分別為（65.8±10.1）% vs（55.3±10.3）%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表 2。

表2 兩種監(jiān)測方法血糖指標比較（）

表2 兩種監(jiān)測方法血糖指標比較（）

方法 平均血糖(mmol/L)TIR(%)LAGE(mmol/L)IQR(mmol/L)IDR(mmol/L)日均胰島素用量(U)MG8 CGM t 值P 值10.1±1.1 9.5±0.8 9.009<0.05 55.3±10.3 65.8±10.1-9.152<0.05 10.6±1.4 10.3±1.5 0.751 0.191 4.3±0.7 3.8±0.8 2.471<0.05 7.8±1.1 7.0±1.1 2.554<0.05 28.8±8.3 25.0±8.7 9.550<0.05

2.4 血糖波動情況

CGM 階段的SDBG、 變異系數(shù)均較MG8 階段下降[SDBG（0.8 mmol/L vs 1.1 mmol/L）；變異系數(shù)（0.34 vs 0.39）]，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。 CGM 階段的血糖IQR、IDR 寬度較 MG8 階段小[IQR 寬度分別為(3.8±0.8)mmol/L vs (4.3±0.7) mmol/L]， 差異有統(tǒng)計學意義 （P＜0.05）；IDR 寬度分別為 [(7.0±1.1)mmol/L vs (7.8±1.1)mmol/L]，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。 而 LAGE 在兩階段比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。 見表 2。

2.5 胰島素用量情況

CGM 階段胰島素用量較 MG8 階段有所減少[（25.0±8.7）U vs（28.8±8.3）U]，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。 見表 2。

2.6 無癥狀低血糖的監(jiān)測

在所有患者CGM 階段的數(shù)據(jù)中提取對應(yīng)的常規(guī)8個時間點血糖，即三餐前、三餐后2 h、睡前、午夜血糖，記錄為CGM8 血糖。 CGM 階段記錄的所有低血糖事件次數(shù)比CGM8 記錄的低血糖事件次數(shù)多，分別為49 次和25 次。 提示若僅用常規(guī)八時點法檢測血糖，低血糖的發(fā)現(xiàn)率為總體的53.8%，可能有近半數(shù)無癥狀低血糖將未被發(fā)現(xiàn)。

3 討論

糖尿病是威脅人類健康的慢性疾病之一。 控制血糖仍是預(yù)防和降低并發(fā)癥風險的關(guān)鍵[12]。血糖控制達標與否，常以糖化血紅蛋白評估。 脆性糖尿病患者的血糖大幅度波動，盡管糖化血紅蛋白達標，但其不能反映血糖波動。 有大量臨床證據(jù)提示，血糖波動增加糖尿病并發(fā)癥的風險，并獨立于糖化血紅蛋白，尤其增加糖尿病微血管并發(fā)癥的發(fā)展，其相關(guān)的研究越來越多[13]。因此，脆性糖尿病患者的血糖控制目標， 除了關(guān)注血糖平均水平，更需重視血糖的波動。

觀察血糖水平需要合理可行的血糖監(jiān)測方案和方法， 每日注射基礎(chǔ)及餐時胰島素的患者則需監(jiān)測4~7次血糖[14]。臨床最常用的方法是便攜式血糖儀檢測指尖血糖，此法僅為糖尿病患者提供時間點式血糖數(shù)據(jù)，無法掌握全天信息及血糖趨勢， 如患者出現(xiàn)血糖監(jiān)測時間點外的血糖高峰波動， 或出現(xiàn)低血糖則指尖血糖不能捕獲，不利于胰島素方案調(diào)整。 因此，脆性糖尿病患者盡管保持嚴格規(guī)律的飲食、 運動和每日多次注射胰島素，頻繁監(jiān)測血糖，但其血糖仍未必能如期達標[1]。 且若增加有創(chuàng)的指尖血糖監(jiān)測次數(shù)， 會讓患者遭受反復的疼痛，將極大影響患者生活質(zhì)量，患者難以長期依從。

CGM 通過葡萄糖感應(yīng)器監(jiān)測皮下組織間液的葡萄糖濃度，從而反映實時血糖水平，為患者提供連續(xù)、全面的血糖信息， 反映常規(guī)血糖監(jiān)測無法識別的波動趨勢，讓患者直觀了解飲食、運動等事件對血糖的影響及用藥的效果，從而為進一步飲食、運動及用藥調(diào)整奠定基礎(chǔ)。該研究采用Dexcom G6 持續(xù)葡萄糖監(jiān)測，可實時顯示血糖信息及變化趨勢，回顧血糖波動圖，且有低血糖、高血糖警報，能簡便、全面地了解情況。

該研究69 例脆性糖尿病患者前后使用MG8 監(jiān)測及CGM 監(jiān)測，通過對比血糖譜及血糖達標情況、血糖波動情況， 分析臨床應(yīng)用持續(xù)血糖監(jiān)測系統(tǒng)控制脆性糖尿病患者血糖的臨床價值。 為排除隨機對照試驗中不同個體之間飲食、生活習慣、活動量差異等混雜因素對血糖的干擾，該研究選擇同一患者作前后對比，期間不改變生活方式，能更準確觀察CGM 對其血糖的影響效果。

段苗等[15]觀察難治性糖尿病患者應(yīng)用動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)患者的血糖譜， 與指尖血糖監(jiān)測患者相比其餐前血糖水平變化不大， 但餐后2 h 血糖水平顯著降低，平均下降1.5 mmol/L。 該研究結(jié)果也有類似結(jié)果，患者使用CGM 階段，空腹、午夜血糖值與指尖血糖監(jiān)測階段差別不大， 但與飲食相關(guān)的多個時間點血糖值較指尖血糖監(jiān)測階段低，包括午餐前、晚餐后、午餐后和晚餐前血糖，其中后兩者下降幅度大[（14.9±2.3）mmol/L vs（11.3±1.4）mmol/L；（12.2±1.6）mmol/L vs（10.9±0.9）mmol/L]（P＜0.05），分別平均下降 3.6 mmol/L、1.3 mmol/L。 血糖譜的變化主要集中于午餐后、晚餐前時間段，午餐后2 h 血糖較MG8 階段平均下降3.6 mmol/L， 而空腹血糖在兩階段無差異。 難治性糖尿病患者亦為脆性糖尿病患者， 此類患者使用CGM 后主要發(fā)生餐后血糖的改善，原因可能為患者在使用持續(xù)動態(tài)血糖監(jiān)測時，能掌握主餐次血糖波動規(guī)律，觀察除餐后2 h 外的血糖最高峰值，從而逐漸調(diào)整午餐前胰島素劑量。 而該研究人群的飲食習慣每日飲食以午餐為主， 故午餐后血糖改善明顯，而晚餐后無明顯變化。

目前，TIR 不僅作為臨床中評估患者血糖達標的重要依據(jù)， 更是評估短期血糖變異性的關(guān)鍵指標之一[16]。沈艷軍等[17]對1 型糖尿病患者應(yīng)用掃描式持續(xù)血糖監(jiān)測系統(tǒng)48 周，觀察其平均血糖值較指尖血糖監(jiān)測患者有顯著下降，且TIR 從32.6%上升至60.8%，提示CGM可持續(xù)改善血糖控制，增加目標范圍內(nèi)時間。 該研究結(jié)果類似，相對于指尖血糖監(jiān)測，CGM 階段血糖平均值更低[（9.5±0.8）mmol/L vs（10.1±1.1）mmol/L，P＜0.05）]，更接近理想的血糖控制目標。 而CGM 階段的TIR 顯著高于 MG8 測階段 [（65.8±10.1）% vs （55.3±10.3）%，P＜0.05）]，提示CGM 全天血糖達標率較高,且血糖變異更小，控制更佳。

葉軍等[18]研究發(fā)現(xiàn)動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)9 d，F(xiàn)PG 變異系數(shù)比常規(guī)指尖血糖監(jiān)測時顯著降低（0.14 vs 0.24，P＜0.05）。該研究CGM 階段的變異系數(shù)均較指尖血糖監(jiān)測階段下降 （變異系數(shù)平均值分別為0.34 vs 0.39，P＜0.01），與上述研究類似。 而該研究加用 IQR、IDR 等指標評估，結(jié)果顯示IQR、IDR 的寬度更窄[IQR 寬度分別為(3.8±0.8) mmol/L vs (4.3±0.7) mmol/L，P＜0.01；IDR 寬度分別為(7.0±1.1)mmol/L vs (7.8±1.1) mmol/L，P＜0.01]，進一步說明CGM 監(jiān)測可使血糖波動顯著減少，該結(jié)果與沈艷軍等[17]的研究類似[IQR 寬度分別為（5.2±1.3）mmol/L vs （5.8±1.8）mmol/L]。但該研究中 LAGE 在兩階段無差異，可能因為該研究人群為脆性糖尿病患者，雖然血糖波動頻率減少，但發(fā)生波動的幅度仍比較大。

劉倩文等[19]研究觀察到，相對于指尖血糖監(jiān)測，動態(tài)血糖監(jiān)測患者胰島素用量更少 [（36.13±8.46）Uvs（42.48±10.43）U，P＜0.05）]。 該研究也發(fā)現(xiàn)類似情況，CGM 監(jiān)測血糖階段，患者胰島素用量有效減少[（25.0±8.7）Uvs（28.8±8.3）U，P＜0.05）]，可避免過大劑量使用胰島素導致的血糖波動和體質(zhì)量增加。

有文獻提示，CGM 可成為重要的糖尿病教育和管理工具[20]，并取得良好效果。該研究中，醫(yī)護人員和患者結(jié)合CGM 監(jiān)測系統(tǒng)及網(wǎng)絡(luò)平臺，亦達到了一對一糖尿病管理教育的效果。 在醫(yī)患共同了解實時血糖情況，及掌握飲食、 運動、 使用胰島素后血糖的變化方向和速率，再結(jié)合網(wǎng)絡(luò)平臺進行有效地溝通，醫(yī)護人員可以做到遠程精準控糖和教育，從而實現(xiàn)患者血糖平穩(wěn)達標。

該研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，CGM 通過低血糖、高血糖預(yù)警功能， 讓患者及時發(fā)現(xiàn)常規(guī)指尖血糖監(jiān)測遺漏的近一半的無癥狀性低血糖事件，提醒患者立即糾正低血糖，減少低血糖事件持續(xù)時間，指導次日胰島素用藥調(diào)整，為患者減少醫(yī)療風險[21]。

綜上所述，目前正處于人工智能、大數(shù)據(jù)時代，未來糖尿病管理需借助網(wǎng)絡(luò)平臺及人工智能技術(shù)，通過可靠數(shù)據(jù)進行遠程干預(yù)得以實施，CGM 系統(tǒng)為患者日常血糖監(jiān)測、教育與干預(yù)提供可行的硬件條件。 脆性糖尿病患者正是結(jié)合CGM 管理血糖的亟需人群，而該研究證實了CGM 能彌補傳統(tǒng)指尖血糖監(jiān)測的不足，更好地控制脆性糖尿病患者的血糖，提高達標率，減少血糖波動，降低低血糖風險，改善生活質(zhì)量，減少胰島素用量，值得臨床首先在此患者人群中進一步推廣應(yīng)用。