貝伐珠單抗+?？颂婺嶂委熤型砥诜切〖?xì)胞肺癌的臨床有效率研究

任云會(huì)，車瑛琦，李雪，張麗麗，李文慶，孫晶波

大慶龍南醫(yī)院（齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院第五附屬醫(yī)院）血液腫瘤科，黑龍江大慶 163453

臨床常見惡性腫瘤為肺癌，是指源于支氣管黏膜上皮、肺泡上皮的腫瘤，＞65歲群體中較常見。流行病學(xué)顯示，非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患病率占肺癌80%[1]。根據(jù)病理類型，劃分為腺癌、鱗癌、腺鱗癌及唾液腺型腫瘤等，具體致病因素尚未明確，可能與遺傳、長(zhǎng)期吸煙、環(huán)境及肺部疾病史等因素有關(guān)[2]。早期患病較隱匿、無(wú)典型癥狀，待疾病發(fā)展到中晚期、已錯(cuò)失黃金治療時(shí)機(jī)，患者有咯血、胸痛、咳嗽及呼吸困難等表現(xiàn)，若未及時(shí)采取對(duì)癥治療，易引起膿胸、威脅身心健康。因此早期如何提供化療、血管生成抑制劑用藥成為臨床研究關(guān)鍵，對(duì)控制疾病進(jìn)展、改善患者預(yù)后有積極意義。趙秋紅等[3]證實(shí)，?？颂婺崾侵委煷瞬〕Ｒ娝?，其屬酪氨酸激酶抑制劑，特異性較強(qiáng)，但單純用藥療效欠佳、不良反應(yīng)也令人擔(dān)憂，應(yīng)用受限。鑒于此，該文方便選擇該院2019年5月—2020年8月收治的80例中晚期NSCLC患者為研究對(duì)象，分析中晚期NSCLC患者行貝伐珠單抗和?？颂婺崧?lián)用的價(jià)值?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性方便選擇該院收治的80例中晚期NSCLC患者資料，按照治療方法的不同分為兩組。聯(lián)合組(40例)：男21例、19例；年齡51～68歲，平均(59.43±5.24)歲；體質(zhì)指數(shù)（BMI）18～25 kg/m2，平 均(23.10±1.25)kg/m2；病理類型:腺癌24例，鱗癌16例；TNM分期:Ⅲ期25例、Ⅳ期15例。常規(guī)組(40例)：男22例、18例；年齡53～69歲，平均(59.64±5.83)歲；BMI19～26 kg/m2，平均(23.35±1.38)kg/m2；病理類型:腺癌23例，鱗癌17例；TNM分期:Ⅲ期26例、Ⅳ期14例。兩組一般資料對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性?；颊吆炇鹬橥鈺?，醫(yī)院倫理委員會(huì)審批。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①與“中國(guó)常見惡性腫瘤診治規(guī)范”相符[4]，病理學(xué)或CT確診者；②TNM分期為Ⅲ期或Ⅳ期者；③預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月者；④血常規(guī)處正常范圍、與化療指征相符者；⑤腫瘤患者生存質(zhì)量（KPS）評(píng)分＞60分者；⑥年齡50～70歲者；⑦臨床資料完整者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴放化療禁忌者；②腫瘤侵襲大血管、出血傾向者；③重要臟器功能衰竭者；④近1個(gè)月內(nèi)用免疫抑制劑者；⑤用藥禁忌者；⑥精神障礙者；⑦中途轉(zhuǎn)院者。

1.2 方法

入院后均行姑息性放療、抗感染、止痛及營(yíng)養(yǎng)支持等常規(guī)療法。

常規(guī)組：患者單次口服125 mg?？颂婺?國(guó)藥準(zhǔn)字H20110061，規(guī)格125 mg×21片)，3次/d，待疾病進(jìn)展時(shí)停藥。

聯(lián)合組：?？颂婺岬挠盟巹┝?、方式同常規(guī)組，聯(lián)合貝伐珠單抗(注冊(cè)證號(hào)S20120069，規(guī)格1瓶/盒)，0.9%氯化鈉溶液100 mL+7.5 mg/kg貝伐珠單抗，1次/d。

兩組以21 d為1個(gè)化療周期，持續(xù)治療2個(gè)化療周期。

1.3 觀察指標(biāo)

生活質(zhì)量：參考中文版肺癌患者生存質(zhì)量測(cè)定量表[5](FACT-L)，有生理狀態(tài)、功能狀況、肺癌附加關(guān)注及社會(huì)/家庭狀況，涉及小條目36個(gè)，總分144分，得分與生活質(zhì)量呈正相關(guān)。

腫瘤標(biāo)志物：抽取患者空腹時(shí)4mL靜脈血，3000r/min速率離心15 min，分離血清、放置-80℃環(huán)境保存待檢，檢測(cè)記錄糖類抗原125(CA125，微粒子化學(xué)發(fā)光法)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF，電化學(xué)發(fā)光法)、細(xì)胞角蛋白19片段(CYFRA21-1，化學(xué)發(fā)光定量法)，由廈門萬(wàn)泰凱瑞生物技術(shù)有限公司提供試劑盒，嚴(yán)格按試劑說(shuō)明書進(jìn)行[6]。

凝血功能：采集兩組患者晨間、空腹?fàn)顟B(tài)時(shí)的肘部靜脈血3 mL，將采集標(biāo)本放置于枸櫞酸鈉抗凝管，按照2 500 r/min速率離心10 min，離心待檢，待取出血漿后，借助全自動(dòng)凝血分析儀(賽科希德、SF8000)+凝固法對(duì)患者凝血酶原時(shí)間(PT)、凝血酶時(shí)間(TT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、FIB(纖維蛋白原)，嚴(yán)格按照試劑說(shuō)明書操作[7]。

臨床療效：參考“實(shí)體瘤治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)”，完全緩解(CR)：癥狀消退，病灶消失＞1個(gè)月，無(wú)新病灶；部分緩解(PR)：癥狀緩解，腫瘤縮小＞30%、維持＞1個(gè)月；疾病穩(wěn)定(SD)：癥狀未改善、腫瘤增大＞20%；疾病進(jìn)展(PD)：出現(xiàn)新病灶[8]，總有效率=CR率+PR率。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料的表達(dá)方式為（±s），組間差異比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料的表達(dá)方式為[n(%)]，組間差異比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者生活質(zhì)量比較

用藥前，兩組患者FACT-L評(píng)分對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；用藥后同常規(guī)組比較，聯(lián)合組FACT-L評(píng)分更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者用藥前后FACT-L評(píng)分比較[（±s），分]

表1 兩組患者用藥前后FACT-L評(píng)分比較[（±s），分]

注：組內(nèi)比較，*P＜0.05

指標(biāo)時(shí)間聯(lián)合組(n=40)常規(guī)組(n=40)t值 P值生理狀態(tài)70.24±7.22 70.36±7.28用藥前用藥后用藥前用藥后用藥前用藥后用藥前用藥后（89.54±10.18）*（81.23±10.02）*功能狀況71.56±7.15 71.49±7.22（90.23±10.24）*（83.54±10.13）*社會(huì)/家庭狀況74.69±7.23 74.52±7.35（95.28±10.57）*（82.67±10.29）*肺癌附加關(guān)注72.43±7.36（92.37±10.28）*72.51±7.42（84.35±10.15）*0.074 3.679 0.044 2.938 0.104 5.406 0.048 3.511 0.941<0.05 0.965<0.05 0.917<0.05 0.962<0.05

2.2 兩組患者腫瘤標(biāo)志物比較

用藥前，兩組腫瘤標(biāo)志物差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；用藥后，與常規(guī)組比，聯(lián)合組VEGF、CA125及CYFRA21-1指標(biāo)更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者用藥前后腫瘤標(biāo)志物比較（±s）

表2 兩組患者用藥前后腫瘤標(biāo)志物比較（±s）

指標(biāo)時(shí)間聯(lián)合組(n=40)常規(guī)組(n=40)t值 P值CA125(U/mL)VEGF(pg/mL)90.45±12.53（42.05±10.22）*525.02±91.62（216.04±34.73）*91.24±13.26（55.18±11.27）*528.41±82.53（328.63±41.95）*0.274 5.458 0.174 CYFRA21-1(μg/L)用藥前用藥后用藥前用藥后用藥前用藥后42.03±9.16（17.43±6.92）*42.08±9.24（23.65±6.53）*13.075 0.024 4.135 0.785＜0.01 0.862＜0.01 0.981＜0.01

2.3 兩組患者凝血功能比較

用藥前，兩組凝血功能差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；用藥后，與常規(guī)組比較，聯(lián)合組PT、TT及APTT指標(biāo)更高，F(xiàn)IB指標(biāo)更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者凝血功能比較（±s）

表3 兩組患者凝血功能比較（±s）

注：組內(nèi)比較，*P＜0.05

指標(biāo)時(shí)間聯(lián)合組(n=40)常規(guī)組(n=40)t值 P值PT(s)TT(s)12.17±2.95（15.45±0.61）*13.74±4.65 12.73±2.54（14.41±3.15）*13.75±4.59用藥前用藥后用藥前用藥后用藥前用藥后用藥前用藥后（19.52±6.32）*（16.81±4.72）*APTT(s)32.84±5.41 30.75±5.56（37.46±6.85）*（34.05±7.62）*FIB(g/L)3.88±0.72（3.41±0.35）*3.84±0.71（3.59±0.32）*0.910 2.050 0.010 2.173 1.704 2.105 0.250 2.401 0.366<0.05 0.992<0.05 0.092<0.05 0.803<0.05

2.4 兩組患者臨床療效比較

與常規(guī)組比較，聯(lián)合組有效率更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者臨床療效比較[n(%)]

3 討論

近年來(lái)研究表明，非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)是目前常見的惡性腫瘤，具有危害程度高、生長(zhǎng)速度較快及難治愈等特點(diǎn)，致病因素尚未明確，可能是多種因素共同作用造成，其中最重要原因是遺傳、環(huán)境?；颊呋加写瞬『螅缙跓o(wú)典型表現(xiàn)，予以常規(guī)檢查很難發(fā)現(xiàn)，部分群體就診時(shí)，疾病已發(fā)展到中晚期，延誤最佳的治療疾病時(shí)機(jī)、甚至威脅生命健康[9-10]。有文獻(xiàn)指出，治療肺癌以降低腫瘤分期、縮小腫瘤體為主，但中晚期NSCLC內(nèi)部有較強(qiáng)的血管新生能力、易被快速轉(zhuǎn)移，常規(guī)方式治療很難達(dá)到良好的療效、臨床應(yīng)用受限[11]。

研究報(bào)道，?？颂婺?貝伐珠單抗治療該病能提高療效，分析發(fā)現(xiàn)：①前者是我國(guó)新研發(fā)的靶向性抗腫瘤用藥，具療效好、安全可靠等優(yōu)勢(shì)，藥理機(jī)制為：患者經(jīng)口服用藥，可阻礙腫瘤信號(hào)通路中的脾酪氨酸激酶、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞死亡，通過(guò)阻礙腫瘤細(xì)胞信號(hào)傳遞、抑制腫瘤增殖或轉(zhuǎn)移，但長(zhǎng)期用藥仍易發(fā)生耐藥性、未達(dá)到控制腫瘤進(jìn)展的作用[12-14]；②后者是對(duì)VEGF的重組人單克隆抗體，具有不易產(chǎn)生抗藥性、不良反應(yīng)少及靶向性強(qiáng)等特點(diǎn)，藥理機(jī)制為：用藥后阻礙VEGF結(jié)合受體，起到阻礙VEGF誘導(dǎo)新生血管生成的效果，充分發(fā)揮抗腫瘤、阻斷腫瘤生長(zhǎng)機(jī)制，且貝伐珠單抗直接作用在促血管生長(zhǎng)因子、控制腫瘤轉(zhuǎn)移，使腫瘤處于微環(huán)境狀態(tài)下，仍能促進(jìn)存活的血管恢復(fù)正常，抑制腫瘤遷移及增殖[15-16]。因此二者用藥可促進(jìn)機(jī)體中EGFR被過(guò)度激活，侵襲腫瘤細(xì)胞、引起正常細(xì)胞周期紊亂，達(dá)到促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用，對(duì)抑制腫瘤發(fā)展有重要意義，效果較理想[17]。

該文研究表明：同常規(guī)組比較，聯(lián)合組FACT-L評(píng)分更高（P＜0.05），表明二者聯(lián)合用藥可相輔相成、控制腫瘤進(jìn)展，穩(wěn)定患者病情，促進(jìn)其盡早回歸社會(huì)、日常生活，對(duì)提高生活質(zhì)量有重要作用；與常規(guī)組比較，聯(lián)合組VEGF、CA125及CYFRA21-1指標(biāo)更低（P＜0.05），分析發(fā)現(xiàn)，該病患者治療關(guān)鍵為抗腫瘤血管生成，其中參與腫瘤血管轉(zhuǎn)移、生成的常見因子為VEGF，其結(jié)合VEGFR2、對(duì)淋巴管及血管生成產(chǎn)生介導(dǎo)機(jī)制，繼而與腫瘤發(fā)展有直接聯(lián)系，且NSCLC疾病中，NSCLC呈高表達(dá)狀態(tài)，CYFRA21-1也是診斷該病的重要依據(jù)，因此二者聯(lián)用藥可發(fā)揮各自優(yōu)勢(shì)、調(diào)節(jié)腫瘤標(biāo)志物水平，達(dá)到遠(yuǎn)期療效效果較理想；與常規(guī)組比較，聯(lián)合組PT、TT及APTT指標(biāo)更高，F(xiàn)IB指標(biāo)更低（P＜0.05），分析原因發(fā)現(xiàn)，PT可對(duì)患者的外源性凝血系統(tǒng)情況直觀反映，APTT可對(duì)患者內(nèi)源性凝血系統(tǒng)情況直觀反映，TT表示纖維蛋白原向纖維蛋白轉(zhuǎn)變的時(shí)間，F(xiàn)IB可對(duì)機(jī)體纖維蛋白原的含量直觀反映。因此聯(lián)合治療可發(fā)揮協(xié)同輔助機(jī)制，利于改善機(jī)體凝血功能、穩(wěn)定病情，對(duì)嚴(yán)控疾病有積極作用，避免患者發(fā)生血栓等相關(guān)事件、盡早評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)，可達(dá)到遠(yuǎn)期療效機(jī)制，具有實(shí)踐價(jià)值；與常規(guī)組比較，聯(lián)合組有效率更高（P＜0.05），該文有效率（97.50%）與楊雙寧等[18]文獻(xiàn)中有效率（65.7%）的結(jié)果相似，說(shuō)明二者聯(lián)用可發(fā)揮協(xié)同輔助機(jī)制，提高療效、安全可靠，具實(shí)踐價(jià)值。

綜上所述，中晚期NSCLC患者行貝伐珠單抗+?？颂婺嶂委熌芨纳粕钯|(zhì)量、降低腫瘤標(biāo)志物，充分發(fā)揮藥效、穩(wěn)定病情，值得推廣應(yīng)用。