進(jìn)展期低位直腸癌新輔助放化療后治療反應(yīng)及預(yù)后分析

莊詠 吳賢毅 楊春康

（福建省腫瘤醫(yī)院，福建醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，福建 福州 350014）

結(jié)直腸癌是最常見的惡性腫瘤之一[1]，進(jìn)展期低位直腸癌CRM陽性率高，局部復(fù)發(fā)率較高，預(yù)后較差[2]。因此針對進(jìn)展期低位直腸癌患者，術(shù)前同步放化療（radiochemotherapy，RCT）后再接受手術(shù)治療是其標(biāo)準(zhǔn)治療方案[3-5]。RCT能夠使腫瘤體積縮小達(dá)到降期的目的，提高手術(shù)切除率及保肛率[6]。但不同患者對RCT的治療反應(yīng)各異，治療反應(yīng)是否與腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移有關(guān)，良好的治療反應(yīng)是否意味著更好的長期生存結(jié)果，這些問題仍有爭議，鑒于上述問題，本研究回顧了我院胃腸外科治療的直腸癌患者，根據(jù)術(shù)后病理結(jié)果，參照Dworak腫瘤退縮分級 將其分為無反應(yīng)組（TRG 0～1級）及反應(yīng)組（TRG 2～4級），分析兩組患者長期生存結(jié)果，找出治療反應(yīng)與患者預(yù)后的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用回顧性研究方法，收集福建省腫瘤醫(yī)院胃腸外科2013年10月至2018年3月收治的直腸癌患者臨床資料，納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)腸鏡及病理活檢確診為直腸腺癌，且腫瘤下緣距離齒狀線小于5 cm。②ASA評分1～3分。③治療前經(jīng)直腸腔內(nèi)超聲及盆腔核磁共振檢查確定臨床分期為T3～4N0或T1～4N+。④行長程放化療并行全直腸系膜切除手術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①已存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。②合并腸梗阻或嚴(yán)重出血。③既往有結(jié)直腸手術(shù)史。④既往有其他惡性腫瘤病史。⑤心肺功能儲備差，合并其他嚴(yán)重器質(zhì)性疾病。⑥長期應(yīng)用免疫抑制劑治療。

1.2 治療方法 經(jīng)直腸腔內(nèi)超聲及盆腔MRI檢查后臨床分期為T3～4N0M0或T1～4N+M0，接受同步放化療，放化療方案：采用調(diào)強(qiáng)放療，以直腸腫物為GTV，外擴(kuò)5 mm為GTV-P，以骶前、髂內(nèi)、部分髂外淋巴結(jié)引流區(qū)為CTV，CTV外擴(kuò)5～10 mm為PTV，計劃95%PTV DT：45GY/25次，95%GTV-P DT50.4GY/25次?？傉丈?5～50.4 Gy，分次劑量為1.8～2.1 Gy，每周照射5次，共25次。放療同時配合口服卡培他濱825 mg/（m2·d），每日2次（每周 5 d）同步化療。放療結(jié)束后6～8周接受手術(shù)。根據(jù)術(shù)后病理結(jié)果，依據(jù)治療反應(yīng)將其分為無反應(yīng)組（TRG 0～1級）及反應(yīng)組（TRG 2～4級）（Dworak腫瘤退縮分級：TRG 0：腫瘤無退縮；TRG 1：輕度退縮，少于25%的腫瘤細(xì)胞發(fā)生變性及纖維化；TRG 2：中度退縮，26%～50%的腫瘤細(xì)胞發(fā)生變性及纖維化；TRG 3：重度消退，超過50%的腫瘤細(xì)胞發(fā)生變性及纖維化，僅少量腫瘤細(xì)胞殘留；TRG 4：無腫瘤細(xì)胞殘留，僅有纖維化或壞死組織）。

1.3 隨訪方法 術(shù)后2年內(nèi)每3個月隨訪1次，術(shù)后第3～5年每 6個月隨訪1次，術(shù)后第6年開始每年隨訪1次。隨訪內(nèi)容包括：體格檢查，血液學(xué)檢查，腫瘤標(biāo)志物檢查，胸腹部CT檢查及結(jié)腸鏡檢查。

1.4 觀察指標(biāo) ①一般資料：性別，年齡，BMI，腫瘤位置，術(shù)前腫瘤標(biāo)志物。②手術(shù)相關(guān)情況：手術(shù)方式，術(shù)中失血，手術(shù)時間，保留括約肌比例，預(yù)防性回腸造瘺比例，術(shù)后并發(fā)癥，術(shù)后住院時間。③術(shù)后病理：TNM分期，腫瘤最大徑，腫瘤分化，淋巴結(jié)清掃數(shù)，上下切緣及環(huán)周切緣，脈管及神經(jīng)受侵，腸周癌結(jié)節(jié)，腫瘤治療反應(yīng)。ypT分期：新輔助治療后病理T分期；ypN分期：新輔助治療后病理N分期；環(huán)周切緣（CRM）：為腫瘤浸潤最深處與直腸系膜切除邊界間的最短距離，當(dāng)該距離小于1 mm時被認(rèn)為環(huán)周切緣陽性。④輔助治療及遠(yuǎn)期療效評估：輔助化療，化療方案，局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況，3年總生存（overall survival，OS）及3年無復(fù)發(fā)生存（recurrence free survival，RFS）。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 數(shù)據(jù)分析應(yīng)用SPSS 22.0（SPSS Inc.，Chicago，IL，USA）軟件進(jìn)行統(tǒng)計，顯著性水平設(shè)為雙側(cè)α=0.05，正態(tài)分布連續(xù)變量以均數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)差描述，組間比較采用成組t檢驗分析。分類變量以數(shù)字和百分比描述，并用卡方檢驗進(jìn)行組間比較。Kaplan-Meier分析生存情況，Log-rank檢驗進(jìn)行組間生存率比較。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 共入組45例，其中反應(yīng)組共34例（75.56%），無反應(yīng)組11例（24.44%），兩組患者在腫瘤位置上比較，反應(yīng)組與無反應(yīng)組中腫瘤下緣距離肛緣＜3 cm的比例分別為11例（32.35%）及8例（72.73%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.018）。兩組在性別、年齡、BMI、腫瘤位置、ASA評分、術(shù)前CA199、CEA均沒有統(tǒng)計學(xué)差異。見表1。

表1 入組病例一般情況（n=45）

2.2 手術(shù)情況及術(shù)后并發(fā)癥 所有患者均為全直腸系膜切除（TME），術(shù)后共發(fā)生6例次并發(fā)癥，其中反應(yīng)組3例（8.82%）、無反應(yīng)組3例（27.27%），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.24）。在永久性造瘺率、手術(shù)時間、術(shù)中失血及術(shù)后住院時間上，兩組間不存在顯著性差異。見表2。

表2 手術(shù)相關(guān)情況及短期療效

2.3 病理情況 兩組患者在術(shù)后病理T分期、N分期、腫瘤最大徑、切緣陽性率、環(huán)周切緣陽性率、脈管侵犯、神經(jīng)侵犯及腸周癌結(jié)節(jié)上不存在顯著性差異（P＞0.05），而兩組在ypT、ypN分期上存在顯著差異（P＜0.05）。見表3。

表3 術(shù)后病理情況

2.4 術(shù)后輔助治療及生存結(jié)果 總?cè)虢M患者中位隨訪時間37.50（6～76）個月，失訪4例（8.89%），3年OS 89.10%，RFS 84.40%。復(fù)發(fā)病例反應(yīng)組5例（14.71%）、無反應(yīng)組 5例（45.45%），差異存在統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.55，P=0.03），3年內(nèi)復(fù)發(fā)的病例分別為反應(yīng)組2例（5.88%）及無反應(yīng)組5例（45.45%），差異存在統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=9.91，P=0.02），在術(shù)后輔助化療及化療方案的選擇上無明顯差異。見表4。反應(yīng)組3年OS為（97.06%），3年RFS為94.12%。無反應(yīng)組3年OS 81.82%，RFS 54.55%。生存分析詳見圖1、圖2。經(jīng)Log-rank法檢驗兩組間OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=3.48，P=0.06），兩組間RFS差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=7.07，P=0.008）。

圖1 總生存曲線

圖2 無復(fù)發(fā)生存曲線

表4 術(shù)后輔助治療及復(fù)發(fā)情況

3 討論

多項研究指出，良好的治療反應(yīng)能夠降低復(fù)發(fā)率，克利夫蘭醫(yī)學(xué)中心結(jié)直腸外科的一項研究中發(fā)現(xiàn)，新輔助放化療后達(dá)到病理完全緩解的患者預(yù)后顯著優(yōu)于非完全緩解組，尤其是在5年局部復(fù)發(fā)率上（完全緩解組0 vs非完全緩解組10.6%，P＜0.001）[8]。德國（CAO/ARO/AIO）-04試驗通過對1179例術(shù)前新輔助放化療的直腸癌患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，得出較好的病理反應(yīng)是良好長期生存的預(yù)測指標(biāo)，較高的TRG分級能夠改善患者的無復(fù)發(fā)生存[9]。這與本研究中得出的結(jié)論基本一致。

直腸癌術(shù)后的病理分期與預(yù)后有關(guān)，病理分期越晚則預(yù)后越差，但是經(jīng)過術(shù)前新輔助放化療后腫瘤退縮，其TNM分期與預(yù)后的關(guān)系也發(fā)生了變化，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)新輔助放化療后病理分期為ypT1-2N0的直腸癌患者在5年總生存（OS）及腫瘤特異性生存（CSS）均低于未經(jīng)輔助放化療的病理分期為pT1-2N0直腸癌患者，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，同時該研究中ypT1-2N0的患者通過術(shù)后輔助化療取得生存獲益，而臨床上對于pT1-2N0的患者根治性手術(shù)后無須輔助化療，因此經(jīng)術(shù)前放化療后的ypTNM分期判斷預(yù)后的效能減弱，有研究得出放化療后ypT分期對生存的影響沒有統(tǒng)計學(xué)意義，而治療反應(yīng)與放化療后患者的預(yù)后相關(guān)，因此在對放化療后患者的預(yù)后進(jìn)行評估的時候不能單純依據(jù)ypTNM分期，治療反應(yīng)也應(yīng)該納入到放化療后患者的預(yù)后評估，并作為制訂術(shù)后輔助治療計劃的參考[10-12]。

綜上所述，良好的放化療反應(yīng)能夠改善進(jìn)展期低位直腸癌患者的無復(fù)發(fā)生存率。良好的放化療反應(yīng)提示較好的預(yù)后。