原發(fā)性脊柱平滑肌肉瘤診斷與治療的研究進(jìn)展

張 健,張 良,趙建華,姜復(fù)齡

(陸軍軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院脊柱外科,重慶 400042)

平滑肌肉瘤是一種起源于平滑肌細(xì)胞的惡性間質(zhì)性腫瘤,占軟組織肉瘤的5%～10%,常見(jiàn)于皮膚和皮下組織,也可見(jiàn)于腹膜后間隙、消化道、腹腔臟器及骨骼等組織[1]。其中原發(fā)性骨平滑肌肉瘤(primary leiomyosarcoma of bone,PLB)較少見(jiàn),主要發(fā)生于膝關(guān)節(jié)周?chē)?其發(fā)病率不足原發(fā)惡性骨腫瘤的0.7%[2]。而原發(fā)于脊柱的平滑肌肉瘤則更為罕見(jiàn),臨床上原發(fā)性脊柱平滑肌肉瘤引起的癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)通常是非特異性,需排除脊柱轉(zhuǎn)移瘤的可能性,因此其診斷十分困難,目前主要是通過(guò)病理組織染色分析組織結(jié)構(gòu)及免疫組化檢測(cè)特異性蛋白明確診斷。手術(shù)切除病灶是目前治療原發(fā)性脊柱腫瘤的主要有效方法,由Tomita等[3]提出的椎體全切術(shù)已被廣泛認(rèn)可,其優(yōu)點(diǎn)是可最大程度減少局部復(fù)發(fā),但常常由于病灶體積大、局部解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜及侵犯周?chē)匾鞴俚纫蛩?導(dǎo)致手術(shù)完整切除腫瘤的難度較大。本研究就原發(fā)性脊柱平滑肌肉瘤的臨床特點(diǎn)及相關(guān)診療方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,以期為該病的臨床鑒別診斷及擬定治療方案提供參考。

1 臨床特點(diǎn)

現(xiàn)有的PLB病例較少,其病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確。有研究報(bào)道，染色體異常、通路異常激活在平滑肌肉瘤發(fā)病過(guò)程中起重要作用[4]。PLB的組織來(lái)源尚無(wú)定論,主流觀點(diǎn)認(rèn)為：一是來(lái)自于骨滋養(yǎng)血管的中層平滑肌細(xì)胞；二是來(lái)自于骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞和具有平滑肌分化傾向的成纖維細(xì)胞[4-5]。PLB好發(fā)于20～80歲人群,平均發(fā)病年齡44.4歲,男女之間無(wú)明顯差別,好發(fā)部位主要集中于肢體長(zhǎng)管狀骨干骺端和下肢膝關(guān)節(jié)周?chē)鶾6],其臨床表現(xiàn)取決于腫瘤位置、分級(jí)及是否發(fā)生轉(zhuǎn)移[7],首發(fā)癥狀多為疼痛,常常以病灶局部疼痛為主,如病灶侵犯、壓迫鄰近神經(jīng)或脊髓則可引起相應(yīng)支配區(qū)域運(yùn)動(dòng)及感覺(jué)障礙；其次為腫塊和病理性骨折[8],病程為數(shù)月至2年不等[9]。

原發(fā)性脊柱平滑肌肉瘤屬于PLB中較為罕見(jiàn)的一種類(lèi)型,目前已報(bào)道的病例較少,現(xiàn)對(duì)已報(bào)道的18例及筆者經(jīng)治的1例進(jìn)行分析,其中男6例,女13例,男女發(fā)病比例約為1∶2,男、女發(fā)病平均年齡分別約為48歲、51歲；病灶位置：頸椎3例、胸椎12例、腰椎2例、骶骨2例,見(jiàn)表1。根據(jù)已有病例資料,大致總結(jié)原發(fā)性脊柱平滑肌肉瘤的特點(diǎn)如下：女性的發(fā)病率及發(fā)病年齡較男性偏高(與PLB發(fā)病人群不同)；病灶以胸椎常見(jiàn)；治療以單純手術(shù)切除為主,也可根據(jù)具體病變情況予以放療或病灶血管栓塞；在隨訪觀察中,女性患者生存期較男性更長(zhǎng),這可能與發(fā)病年齡、病灶位置、隨訪時(shí)間不同有關(guān)。

表1 原發(fā)性脊柱平滑肌肉瘤病例特征總結(jié)

2 疾病診斷

原發(fā)性脊柱平滑肌肉瘤與脊柱轉(zhuǎn)移瘤的臨床鑒別十分困難,原發(fā)性脊柱平滑肌肉瘤的影像學(xué)表現(xiàn)雖無(wú)明顯特異性,但在診斷及制定手術(shù)計(jì)劃過(guò)程中卻是不可缺少的,常需與骨肉瘤、骨巨細(xì)胞瘤、非骨化性纖維瘤等鑒別[8],而最終確診常是依靠病理學(xué)依據(jù),尤其是病理組織免疫組化染色及電鏡超微檢查。

2.1 影像學(xué)診斷

在診斷原發(fā)性脊柱平滑肌肉瘤之前,排除椎體轉(zhuǎn)移性腫瘤或轉(zhuǎn)移性平滑肌肉瘤十分有必要,主要影像學(xué)檢查包括X射線、CT、MRI、PET-CT等。原發(fā)性脊柱平滑肌肉瘤的X射線片常無(wú)明顯異常,僅表現(xiàn)為病變椎體形態(tài)變化,如輕度壓縮或局部骨密度降低等,而典型PLB的X射線片可表現(xiàn)為孤立的滲透性溶骨性損害、邊界不清和不規(guī)則的皮質(zhì)侵蝕、輕微骨硬化及骨膜反應(yīng)。CT在評(píng)估病變部位腫瘤對(duì)骨皮質(zhì)侵襲和對(duì)周?chē)浗M織累及的廣度方面有重要價(jià)值,這是普通X射線所不能達(dá)到的。PLB的CT主要表現(xiàn)為惡性腫瘤特征：病灶邊界不清,呈蟲(chóng)蝕狀溶骨性骨質(zhì)破壞,少數(shù)呈邊界較清晰的囊狀骨質(zhì)破壞,常伴軟組織腫塊形成。因此,有研究將PLB的X射線及CT表現(xiàn)大致分為3種類(lèi)型：溶骨型、囊腫型和混合型[9,26]。原發(fā)性脊柱平滑肌肉瘤的典型CT表現(xiàn)為椎體及附件骨質(zhì)破壞,并可侵犯周?chē)M織,如椎管內(nèi)組織、肋骨、胸膜等[27]。行增強(qiáng)CT掃描時(shí),部分病變明顯強(qiáng)化,可反映腫瘤內(nèi)部血供及其分布情況,有助于發(fā)現(xiàn)病變內(nèi)有無(wú)鈣化[28]。而MRI能進(jìn)一步明確病變侵犯軟組織的程度和范圍,原發(fā)性脊柱平滑肌肉瘤的MRI常表現(xiàn)為T(mén)1WI、T2WI信號(hào)不均勻降低或混雜信號(hào),壓脂像呈稍高信號(hào),增強(qiáng)后病灶輕度強(qiáng)化,這對(duì)于術(shù)前治療方案的選擇及病變切除范圍的判斷有重要作用。另外,在治療前需排除來(lái)自其他器官的轉(zhuǎn)移瘤或病灶遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的可能,這對(duì)于治療方案的選擇尤為重要；原發(fā)性脊柱平滑肌肉瘤最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位為肺,其次為肝、腎、腎上腺等部位,放射性全身核素顯像(如PET-CT)可發(fā)現(xiàn)有無(wú)其他原發(fā)病灶或遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移[29]。

2.2 病理學(xué)診斷

在大體標(biāo)本上,原發(fā)性脊柱平滑肌肉瘤外觀多呈灰白色或暗紅色,質(zhì)地堅(jiān)硬,部分腫瘤可有出血、壞死及囊性變,切面呈灰白色或暗紅色[30]。組織病理學(xué)檢查對(duì)于診斷PLB尤為重要,一般腫瘤組織外觀呈魚(yú)肉樣,常伴有局灶壞死和囊性改變,光鏡下腫瘤細(xì)胞胞體常呈梭形,簇狀排列,胞質(zhì)豐富,嗜酸性,胞核常染色深,位于細(xì)胞中心,部分可見(jiàn)多核巨細(xì)胞、凝固性壞死和玻璃樣變[28,31]。若患者有良性平滑肌瘤病史,平滑肌瘤和平滑肌肉瘤的組織學(xué)鑒別對(duì)于準(zhǔn)確診斷也很重要。PLB需與惡性纖維組織細(xì)胞瘤、纖維肉瘤、成纖維細(xì)胞性骨肉瘤等相鑒別,但傳統(tǒng)HE染色常不能分辨組織來(lái)源及未分化的肉瘤,因此免疫組化在診斷PLB中扮演著十分重要的角色。有報(bào)道指出PLB患者免疫組化檢查常呈波形蛋白、平滑肌肌動(dòng)蛋白和肌特異性肌動(dòng)蛋白強(qiáng)陽(yáng)性[12,19,26],約50%的患者呈Desmin陽(yáng)性,而keratins和S-100蛋白基本不表達(dá)[28,32],這些結(jié)果常常是鑒別診斷的關(guān)鍵依據(jù)。還有報(bào)道指出Desmin表達(dá)對(duì)于鑒別腫瘤細(xì)胞源于間充質(zhì)干細(xì)胞,而非血管平滑肌細(xì)胞十分重要[16]；另有研究顯示,83.3%的患者出現(xiàn)h-鈣介質(zhì)素陽(yáng)性,部分細(xì)胞角蛋白CK陽(yáng)性[32]。但是我們應(yīng)該注意到這些標(biāo)記物對(duì)于原發(fā)性脊柱平滑肌肉瘤都不是特異的。在可疑病例中,電鏡超微結(jié)構(gòu)檢查不僅能從細(xì)胞結(jié)構(gòu)上證實(shí)平滑肌的分化程度,同時(shí)還能鑒別診斷其與成肌纖維細(xì)胞肉瘤；此外，電鏡超微結(jié)構(gòu)檢查還可觀察到細(xì)胞核、核周細(xì)胞質(zhì)、肌動(dòng)蛋白肌絲的走行及細(xì)胞外基質(zhì)等特殊表現(xiàn)[27],典型的特征為細(xì)長(zhǎng)的腫瘤細(xì)胞部分被膠原蛋白、胞飲小泡、致密凝集的細(xì)胞質(zhì)絲分隔[24]。

2.3 其他檢查方法

原發(fā)性脊柱平滑肌肉瘤患者的實(shí)驗(yàn)室檢查一般無(wú)特異性,部分患者會(huì)出現(xiàn)堿性磷酸酶增高,血沉增高或正常。此外,在患者條件允許的情況下,病變椎體穿刺活檢結(jié)合病理學(xué)檢查對(duì)于原發(fā)性脊柱平滑肌肉瘤的診斷及治療方案選擇有重要作用。若患者既往無(wú)相關(guān)腫瘤病史,影像學(xué)檢查也未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性平滑肌肉瘤或其他腫瘤的證據(jù),結(jié)合病理HE染色、免疫組化染色及電鏡超微檢查結(jié)果,則可確診原發(fā)性脊柱平滑肌肉瘤[21]。

3 治療和預(yù)后

由于原發(fā)性脊柱平滑肌肉瘤為一種原發(fā)性惡性腫瘤,一旦確診,通常選擇廣泛外科切除進(jìn)行治療,這一點(diǎn)得到了國(guó)內(nèi)外學(xué)者的廣泛認(rèn)可[21,27-28]。根據(jù)患者情況可選擇姑息性手術(shù)切除、解除神經(jīng)和脊髓壓迫或椎體全切術(shù)完整切除病灶,從而起到切除腫瘤病灶、解除神經(jīng)壓迫、緩解疼痛及重建脊柱穩(wěn)定性等作用,同時(shí)也可在手術(shù)前后聯(lián)合放療、化療或血管栓塞,以達(dá)到延長(zhǎng)患者生存周期、改善患者生存質(zhì)量、甚至治愈的目的[21]。國(guó)際上常依據(jù)原發(fā)性脊柱腫瘤分級(jí)(WBB分級(jí))和Tomita分級(jí)對(duì)脊柱腫瘤進(jìn)行外科手術(shù)分期,上述兩種分期系統(tǒng)可根據(jù)腫瘤在椎體內(nèi)的位置和其他區(qū)域(間室內(nèi)、間室外、跳躍性或多發(fā)性)的累及分析腫瘤情況,從而制定治療方案[33-34]。椎體全切術(shù)將病變椎體和椎板作為一個(gè)間室切除,包括主要病灶和周?chē)l(wèi)星灶,適用于原發(fā)性惡性腫瘤(1、2期)、惡性腫瘤(3期)或預(yù)計(jì)術(shù)后生存期較長(zhǎng)的孤立性轉(zhuǎn)移腫瘤患者,可最大限度降低局部復(fù)發(fā)率[23]。

已報(bào)道的9例予以手術(shù)切除或結(jié)合放療、血管栓塞治療的原發(fā)性脊柱平滑肌肉瘤患者術(shù)后生存期均在6個(gè)月及以上,而只接受放療的1例患者預(yù)后效果并不理想。可能單一放療僅適用于病灶難以整塊切除或不能耐受手術(shù)的患者。有研究顯示,原發(fā)性脊柱平滑肌肉瘤經(jīng)手術(shù)治療后,不論是否采取放療,患者生存期均在6個(gè)月以上[3]。還有研究發(fā)現(xiàn)，PLB對(duì)放化療不敏感,放化療對(duì)提高PLB患者術(shù)后生存率無(wú)明顯作用[5]。因此，術(shù)前或術(shù)后輔助放化療對(duì)于PLB預(yù)后的改善效果還有待進(jìn)一步驗(yàn)證[28,30,35]。筆者經(jīng)治的患者術(shù)后未行相關(guān)放化療等輔助措施,在術(shù)后6個(gè)月時(shí)因病灶復(fù)發(fā)和多器官轉(zhuǎn)移死亡,因此,筆者建議對(duì)原發(fā)性脊柱平滑肌肉瘤患者予以術(shù)后放化療等輔助治療，以期延長(zhǎng)患者生存期。常見(jiàn)的阿奇霉素、葸環(huán)類(lèi)藥物、異環(huán)磷酰胺等為全身化療的主要藥物,而多西他賽和吉西他濱被認(rèn)為是耐阿奇霉素、異環(huán)磷酰胺患者的活性藥物[24],新型靶向治療藥物(如抗血管生成制劑、mTOR抑制劑等)在治療平滑肌肉瘤中的療效還需進(jìn)一步明確[4]。

影響原發(fā)性脊柱平滑肌肉瘤患者預(yù)后的因素可能包括病灶部位及范圍、周?chē)M織侵犯情況(如脊髓、胸腹膜)、腫瘤惡性程度、局部病灶復(fù)發(fā)情況、術(shù)后是否接受相關(guān)放化療等。有研究指出腫瘤分級(jí)高和腫瘤大小>10 cm是預(yù)測(cè)原發(fā)性平滑肌肉瘤術(shù)后生存期和復(fù)發(fā)率的重要獨(dú)立因素,腫瘤浸潤(rùn)范圍和腫瘤大小是局部復(fù)發(fā)的相關(guān)因素；腫瘤大小和分級(jí)是預(yù)測(cè)腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素,而腫瘤部位與復(fù)發(fā)無(wú)明顯關(guān)系[36]。在PLB研究中有學(xué)者嘗試以腫瘤分級(jí)為基礎(chǔ)分析預(yù)后,結(jié)果顯示高分級(jí)和低分級(jí)的腫瘤在復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移、生存率等方面沒(méi)有明顯差異[10]。PLB早期廣泛切除后局部復(fù)發(fā)較為罕見(jiàn),患者術(shù)后5年生存率可達(dá)59%,與其他腫瘤(如骨肉瘤、尤文肉瘤和軟骨肉瘤)無(wú)明顯差異[28]。另外,有報(bào)道指出人類(lèi)免疫缺陷病毒(human immunodeficency virus,HIV)陽(yáng)性并EB病毒(epstein-barr virus,EBV)相關(guān)的原發(fā)性脊柱平滑肌肉瘤患者,其手術(shù)預(yù)后較轉(zhuǎn)移性脊柱平滑肌肉瘤好,主要表現(xiàn)為局部復(fù)發(fā)率低、并發(fā)癥少等,這可能與EB相關(guān)的原發(fā)性脊柱平滑肌肉瘤侵襲性低有關(guān)[37]。

在已報(bào)道的18例原發(fā)性脊柱平滑肌肉瘤患者中,9例患者術(shù)后隨訪均長(zhǎng)期生存(6個(gè)月以上),3例患者術(shù)后因器官轉(zhuǎn)移死亡,這可能與原發(fā)性脊柱平滑肌肉瘤早期癥狀不明顯、早期確診困難、手術(shù)切除不完全、局部組織侵犯范圍廣有關(guān)。筆者經(jīng)治的1例患者為中年男性,除局部疼痛外,還伴下肢活動(dòng)障礙、反射亢進(jìn)等神經(jīng)癥狀,病灶位于T11,且向后方壓迫脊髓,影像學(xué)結(jié)果未能確定病灶性質(zhì),術(shù)前行穿刺活檢及病理組織學(xué)檢查,結(jié)果提示為平滑肌肉瘤；術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫瘤已侵犯硬脊膜、胸膜等組織,遂選擇行姑息性手術(shù)切除,術(shù)后病理結(jié)果與術(shù)前診斷一致,確診為原發(fā)性T11平滑肌肉瘤；術(shù)后患者未接受放化療等輔助治療,術(shù)后3個(gè)月復(fù)查胸椎X射線提示T11椎體全切術(shù)后,內(nèi)固定在位,患者自訴胸背部局部疼痛,VAS評(píng)分約3分,但不影響活動(dòng),術(shù)后6個(gè)月因多器官轉(zhuǎn)移死亡。該例患者術(shù)后生存期較短,考慮與病灶浸潤(rùn)范圍廣、病灶位置緊鄰脊髓及胸腔、平滑肌肉瘤惡性程度高等有關(guān),也有可能與局部病灶復(fù)發(fā)、術(shù)后未接受相關(guān)放化療等輔助治療有關(guān)。

因此,我們建議對(duì)于單純脊柱區(qū)域疼痛、伴或不伴神經(jīng)癥狀的患者,應(yīng)早期排除脊柱腫瘤的可能；穿刺活檢對(duì)于診斷、手術(shù)方案制定等有著重要作用；對(duì)于病灶范圍大的患者,術(shù)前可采取血管栓塞,以便手術(shù)切除；經(jīng)評(píng)估符合手術(shù)指征的原發(fā)性脊柱平滑肌肉瘤仍推薦椎體全切術(shù),并結(jié)合術(shù)后放化療等輔助治療以延長(zhǎng)患者生存期。

綜上,由于原發(fā)性脊柱平滑肌肉瘤較為罕見(jiàn),需結(jié)合各種影像學(xué)方法和組織病理學(xué)檢查,特別是免疫組化染色檢查,以排除脊柱轉(zhuǎn)移性腫瘤的可能,這對(duì)治療方式的選擇、患者預(yù)后的評(píng)估等至關(guān)重要。從現(xiàn)有的文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果來(lái)看,原發(fā)性脊柱平滑肌肉瘤的治療仍以椎體全切術(shù)為主,同時(shí)可根據(jù)患者個(gè)體情況結(jié)合術(shù)前、術(shù)后放化療及血管栓塞等進(jìn)行治療。