PCT、N%、WBC、CRP在胎膜早破患者并發(fā)絨毛膜羊膜炎的診斷及預(yù)后評(píng)估中的應(yīng)用

程春花 張盼盼 郭艷 李根霞

作者單位：鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院產(chǎn)科，河南，鄭州450052

未足月胎膜早破（preterm premature rupture of membrane，PPROM）指孕周不足37 周于臨產(chǎn)前胎膜自然破裂，是造成早產(chǎn)的首要原因之一。于胎兒而言，胎膜具有保護(hù)屏障的作用，若發(fā)生破裂，則微生物可通過(guò)破裂口上行侵入羊膜腔，繼而發(fā)生絨毛膜羊膜炎（chorioamnionitis，CAM）［1］。CAM 分為臨床型CAM、組織學(xué)CAM（histologic chorioamnionitis，HCA）［2］，而HCA 一般為無(wú)特殊臨床表現(xiàn)、感染征象有研究發(fā)現(xiàn)HCA 病理診斷顯示存在大量白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、變性壞死伴炎細(xì)胞浸潤(rùn)絨毛膜、蛻膜以及出現(xiàn)絨毛膜急、慢性炎反應(yīng)等，因此亦為亞臨床CAM（subclinical chorioamnionitis，SCA）［3］?；颊咭坏┏霈F(xiàn)癥狀轉(zhuǎn)為臨床CAM則表明已于宮內(nèi)感染晚期，或?qū)?duì)母嬰產(chǎn)生嚴(yán)重危害；而多數(shù)HCA 因其無(wú)臨床癥狀，極大地增加了產(chǎn)前診斷難度，難以及時(shí)發(fā)現(xiàn)，致使治療時(shí)機(jī)延誤［4］。目前雖有針對(duì)篩查PPROM 并發(fā)CAM 的研究，但指標(biāo)過(guò)于單一，3 項(xiàng)及以上指標(biāo)診斷的研究尚且不足，且中性粒細(xì)胞比例（neutrophil%，N%）用于該疾病的診斷鮮有研究，故本研究將探究白細(xì)胞數(shù)（white blood cell，WBC）、N%、C 反應(yīng)蛋白（C-neactveprotein，CRP）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）四項(xiàng)指標(biāo)在PPROM 患者并發(fā)CAM 的診斷及預(yù)后評(píng)估中的應(yīng)用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院2019年2月至2021年2月的145 例PPROM 患者作為研究組，依據(jù)其是否并發(fā)CAM 分為并發(fā)組（78 例）、未并發(fā)組（67 例），并選取49 例同期收治的正常足月孕婦作為健康對(duì)照組。其中并發(fā)組為PPROM 并發(fā)CAM患者，年齡平均（30.91±3.9）歲，孕周平均（33.43±3.26）周，身高平均（162.48±11.89）cm，體質(zhì)量平均（73.52±5.76）kg；未并發(fā)組為PPROM 未并發(fā)CAM患者，年齡平均（31.10±4.64）歲，孕周平均（33.69±3.38）周，身高平均（161.39±9.98）cm，體質(zhì)量平均（72.43±5.88）kg；健康對(duì)照組孕周平均（38.23±0.44）周，身高平均（162.36±7.96）cm，體質(zhì)量平均（72.51±5.08）kg。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～45 歲，研究組經(jīng)檢查確診為單胎PPROM；②入院前近期無(wú)抗生素使用史，既往無(wú)吸煙、習(xí)慣性流產(chǎn)史；③入院當(dāng)日未進(jìn)入產(chǎn)程；④孕婦無(wú)妊娠期高血壓、癲癇、心衰、貧血以及糖尿病等妊娠期并發(fā)癥；⑤無(wú)嚴(yán)重內(nèi)科病史，且依從性良好，意識(shí)清醒、配合隨訪調(diào)查，具有一定理解和表達(dá)能力；⑥臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①孕婦確診為弓形蟲(chóng)、巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒、梅毒、風(fēng)疹病毒感染；②存在多次人工流產(chǎn)史；③存在營(yíng)養(yǎng)不良。本研究所有患者家屬均簽署知情同意書，并經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

PPROM 診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］：①患者主訴存在陰道流液、外陰濕潤(rùn)情況；②經(jīng)窺陰器查見(jiàn)宮頸內(nèi)口有液體流出、后穹隆形成液池；③經(jīng)B超查得羊水量減少；④胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-1（insulin-like growth factor binding protein-1，IGFBP-1）檢測(cè)呈陽(yáng)性。

病理CAM 診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］：胎膜與胎盤切片鏡檢存在每高一倍鏡視野超過(guò)5 個(gè)及以上N 浸潤(rùn)，此為金標(biāo)準(zhǔn)。

臨床型CAM 診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］：①孕婦體溫不低于38℃；②胎心率增快、孕婦心率增快；③孕婦外周WBC 超過(guò)15×109/L；④陰道分泌物異味；⑤子宮激惹、宮體壓痛。①與②～④任一項(xiàng)同時(shí)表現(xiàn)即可診斷為CAM。

WBC、N%、CRP、PCT 檢驗(yàn)方法：入院4 小時(shí)內(nèi)采集內(nèi)肘關(guān)節(jié)靜脈血5 mL 置入抗凝管，轉(zhuǎn)速3 000 r/min，離心（半徑為10 cm）5 min，取血清，采用邁瑞B(yǎng)C-6800 全自動(dòng)血液細(xì)胞分析儀行血細(xì)胞五分類法檢測(cè)血清N%、WBC水平；采用邁瑞CRP-M100特定蛋白免疫分析儀行免疫散射比濁法檢測(cè)血清CRP水平；采用諾爾曼NRM411 全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光測(cè)定儀行電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清PCT水平，均嚴(yán)格按照操作手冊(cè)實(shí)操并采用相應(yīng)配套試劑盒檢測(cè)。

病理取樣、檢測(cè)：于孕婦分娩后取其胎盤、胎膜破口周邊組織3 cm×3 cm，行10%甲醛固定并常規(guī)石蠟包埋，室溫保存送檢。

孕婦入院確診PPROM 后平臥絕對(duì)臥床休息，密切監(jiān)測(cè)孕婦體溫、心率、胎心率，定期檢查孕婦陰道分泌物及子宮有否壓痛，保持外陰清潔并行抗生素預(yù)防感染，孕期＜35 周需行6 mg 地塞米松肌注，每天2 次，共4 次，以促胎肺成熟。定期胎心電子監(jiān)護(hù)、行B 超檢查。若孕婦發(fā)生臨產(chǎn)征象，胎兒窘迫或胎盤早剝等，應(yīng)立即終止妊娠，由產(chǎn)科視產(chǎn)婦情況擬定分娩方式。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料（）表示，PCT＜0.02（0.02 為檢測(cè)低限值）按0.01 進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。多組間采用單因素方差分析，進(jìn)一步兩兩比較采用t檢驗(yàn)，采用ROC 曲線分析PCT、N%、WBC、CRP對(duì)PPROM 并發(fā)CAM的預(yù)測(cè)價(jià)值，以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3 組PCT、N%、WBC、CRP水平比較

3 組N%、WBC水平結(jié)果：N%、WBC水平并發(fā)癥組＞未并發(fā)組＞健康對(duì)照組，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。3 組PCT、CRP水平結(jié)果：并發(fā)癥組高于未并發(fā)癥組和健康對(duì)照組，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；未并發(fā)組和健康對(duì)照組相比，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 3 組PCT、N%、WBC、CRP水平比較（±s）Table 1 Three groups of PCT，N%，WBC，CRP levels（±s）

表1 3 組PCT、N%、WBC、CRP水平比較（±s）Table 1 Three groups of PCT，N%，WBC，CRP levels（±s）

注：與并發(fā)組相比aP＜0.05，與未并發(fā)組相比，bP＜0.05。

組別并發(fā)組未并發(fā)組健康對(duì)照組F 值P 值n 78 67 49 PCT（ng/mL）0.086±0.19 0.029±0.08a 0.010±0.00a 2.372 0.020 N%80.45±7.08 75.20±11.48a 68.56±16.26ab 0.210 0.001 WBC（109/L）12.17±3.43 10.17±3.19a 8.50±2.20bb-3.617＜0.001 CRP（mg/L）20.35±33.97 4.23±3.66a 4.9±6.672a-4.135＜0.001

2.2 PCT、N%、WBC、CRP對(duì)PPROM 患者并發(fā)CAM 的預(yù)測(cè)診斷價(jià)值

結(jié)果顯示，PCT、N%、WBC、CRP 均對(duì)CAM 均有診斷價(jià)值（P＜0.05），PCT、N%、WBC 特異度均較低。見(jiàn)表2、圖1。

圖1 ROC 曲線Figure 1 ROC curve

表2 PCT、N%、WBC、CRP 預(yù)測(cè)診斷價(jià)值分析Table 2 Analysis of predictive diagnostic value of PCT，N%，WBC，CRP

2.3 PPROM 患者并發(fā)CAM 入院時(shí)及入院48 小時(shí)PCT、N%、WBC、CRP水平比較結(jié)果

合并組共62例在入院48小時(shí)未進(jìn)入產(chǎn)程納入分析。合并組患者入院時(shí)及入院48小時(shí)PCT、N%比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），WBC、CRP水平均顯著高于入院時(shí)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 PPROM 患者并發(fā)CAM 治療前后PCT、N%、WBC、CRP水平（±s）Table 3 PCT，N%，WBC，CRP levels before and after CAM treatment in PPROM patients（±s）

表3 PPROM 患者并發(fā)CAM 治療前后PCT、N%、WBC、CRP水平（±s）Table 3 PCT，N%，WBC，CRP levels before and after CAM treatment in PPROM patients（±s）

組別合并組入院時(shí)合并組入院2 天后t 值P 值n 62 62 PCT（ng/mL）0.09±0.21 0.18±0.50-1.09 0.279 N%80.7±7.04 79.48±12.05 0.68 0.496 WBC 12.02±2.89 13.66±4.16-2.54 0.013 CRP（mg/L）19.73±35.83 36.7±40.1-2.45 0.016

3 討論

PPROM 于產(chǎn)科臨床工作中，其診斷中相對(duì)簡(jiǎn)單，但當(dāng)孕婦胎膜破裂后，羊膜腔與外界屏障被破壞而直接相通，導(dǎo)致CAM 并發(fā)幾率上升［8-9］。于PPROM 并發(fā)CAM 早期，大部分孕婦為SCA，無(wú)明顯臨床表現(xiàn)，導(dǎo)致感染無(wú)法及時(shí)發(fā)現(xiàn)，而未足月孕婦為提高早產(chǎn)兒存活率，多采用期待療法，以至于無(wú)法有效病情發(fā)展，進(jìn)而導(dǎo)致發(fā)生嚴(yán)重母嬰并發(fā)癥。因此早期診斷PPROM 患者是否并發(fā)CAM，并及時(shí)終止妊娠，可顯著提升早產(chǎn)兒生存率，降低母嬰并發(fā)癥。但多數(shù)診斷方式均存在各自局限性，如行羊水細(xì)菌培養(yǎng)、產(chǎn)后胎盤膜病理檢測(cè)診斷等，其中羊水細(xì)菌培養(yǎng)屬有創(chuàng)性檢測(cè)，或?qū)⒅率拱l(fā)生相應(yīng)并發(fā)癥，且細(xì)菌培養(yǎng)需一定時(shí)間得出結(jié)果，易延誤最佳診治時(shí)間，而胎盤組織病理檢測(cè)屬產(chǎn)后回顧性診斷，存在延后性，無(wú)法于早期做出診斷預(yù)測(cè)［10］。故臨床中亟需探索早期診斷、識(shí)別PPROM 并發(fā)CAM 的監(jiān)測(cè)指標(biāo)。同時(shí)由于多種影響因素（包括病原體及個(gè)體差異、行為方式及生存環(huán)境的不同等），難以采用單一指標(biāo)診斷PPROM 有否并發(fā)CAM，故本研究將對(duì)PPROM 患者及健康足月產(chǎn)婦的血清PCT、N%、WBC、CRP水平進(jìn)行檢測(cè)，探究其對(duì)PPROM 患者并發(fā)CAM 的診斷價(jià)值及預(yù)后評(píng)估。

本研究結(jié)果提示以上指標(biāo)可用于PPROM 患者并發(fā)CAM 的預(yù)后評(píng)估中，預(yù)后越差則指標(biāo)水平越高。究其原因，PCT 為降鈣素（CT）前體［11］，屬無(wú)激素活性降鈣素前肽，正常狀況下甲狀腺C細(xì)胞可產(chǎn)生極少量的PCT，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，若機(jī)體受炎性刺激，則PCT 將被外周血單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞等大量釋放，并且肝臟由于受到炎性因子刺激，亦可大量合成、分泌PCT 釋放入血，且PCT 增長(zhǎng)程度于機(jī)體感染嚴(yán)重程度相關(guān)。有研究指出［12］，機(jī)體發(fā)生感染后約4 小時(shí)可檢出PCT，而感染≥6 h 且≤12 h 時(shí)PCT 可達(dá)峰值，半衰期約為24～30 小時(shí)，若感染持續(xù)或進(jìn)展，PCT 濃度或?qū)⒕S持甚至進(jìn)一步提高；當(dāng)感染得以控制后，PCT 濃度則會(huì)出現(xiàn)明顯下降。既往觀察性研究［13］已報(bào)道PCT 于敗血癥、嚴(yán)重細(xì)菌感染等疾病監(jiān)測(cè)中的診斷潛力與截值，并提示PCT水平對(duì)感染性疾病抗生素的使用具有指導(dǎo)作用。CRP［14］為干細(xì)胞于IL-6 作用下合成的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，是臨床常用炎癥反應(yīng)診斷指標(biāo)，正常狀態(tài)下機(jī)體血清CRP 含量極少，當(dāng)人體受到感染、外傷、腫瘤等炎癥反應(yīng)刺激時(shí)，血清CRP水平將出現(xiàn)異常上升，可于6 h 左右提升到≥5 mg/L，直至48 h 左右水平達(dá)到峰值；但若感染、炎癥得以控制，則其水平可于短時(shí)間內(nèi)快速降至正常標(biāo)準(zhǔn)范圍。WBC、N%于臨床檢測(cè)感染中屬最普遍的檢測(cè)指標(biāo)［15］，具有較高的敏感性，但有研究［16］顯示W(wǎng)BC、N%特異性較差，易受到其他因素影響，如其他部位炎癥等，該與本研究結(jié)果相近，故單獨(dú)采用WBC、N%水平無(wú)法及時(shí)診斷PPROM 是否并發(fā)CAM。

概而論之，PCT、N%、WBC、CRP對(duì)于PPROM患者并發(fā)CAM 均具有診斷價(jià)值，可作為臨床診斷PPROM 并發(fā)CAM 無(wú)創(chuàng)性生物學(xué)指標(biāo)，便于臨床早期診斷CAM 并及時(shí)給予治療，幫助患者及胎兒改善預(yù)后，但因但因PCT、N%、WBC 因其特異性較低，無(wú)法單獨(dú)對(duì)CAM 診斷；同時(shí)PCT、N%、WBC、CRP 可用于PPROM 并發(fā)CAM 患者預(yù)后評(píng)估，預(yù)后越差則指標(biāo)水平越高。