外周血Cyp A、NF-κB及VEGF水平與CHD患者術(shù)后再狹窄的相關(guān)性

李洪 朱強(qiáng) 石夢(mèng)然 劉福元

作者單位：湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬襄陽(yáng)市第一人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，湖北，襄陽(yáng)441000

冠心病（coronary atherosclerotic heart disease，CHD）是由于血管狹窄或閉塞，導(dǎo)致心肌缺血、缺氧而引起的心臟病，以突發(fā)性心前區(qū)疼痛為主要癥狀［1］。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（percutaneous coronary intervention，PCI）是治療CHD 的首要方法，具有顯著療效，但可損傷冠脈血管，導(dǎo)致支架內(nèi)再狹窄發(fā)生，而支架內(nèi)再狹窄是影響患者預(yù)后的主要因素之一［2］。據(jù)報(bào)道顯示，支架再狹窄的發(fā)生率為20%［3］，對(duì)CHD患者預(yù)后產(chǎn)生嚴(yán)重影響。中親環(huán)素A（Cyclophilin A，Cyp A）是氧化應(yīng)激引起組織損傷的介質(zhì)，可通過(guò)促進(jìn)單核細(xì)胞粘附和創(chuàng)造氧化環(huán)境來(lái)促進(jìn)炎癥，在動(dòng)脈粥樣硬化的幾個(gè)階段中發(fā)揮重要作用［4］。核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）是炎癥和免疫調(diào)節(jié)的關(guān)鍵核轉(zhuǎn)錄因子，可通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞因子和炎癥分子的表達(dá)，參與冠心病過(guò)程［5］。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是一種特異的內(nèi)皮細(xì)胞促分裂劑，能特異性促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和分裂，促進(jìn)細(xì)胞轉(zhuǎn)移，促進(jìn)血管生成［6］。本研究將分析外周血Cyp A、NF-κB及VEGF水平與CHD患者PCI術(shù)后再狹窄的關(guān)系，以期為臨床降低再狹窄發(fā)生率提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年8月至2019年8月本院收治的200 例行PCI術(shù)治療的CHD患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《臨床冠心病診斷與治療指南》［7］中診斷，冠脈造影示左主干管腔狹窄程度≥50%，分支血管管腔狹窄程度≥75%，成功置入支架，無(wú)支架貼壁不良；且均于6～12 個(gè)月內(nèi)行CAG 復(fù)查；②年齡40～80 歲；③知情同意并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①臟器功能不全；②合并惡性腫瘤者；③認(rèn)知障礙者；④急性腦血管疾病、急性心肌梗死、風(fēng)濕性心臟病及肝功能損害者。隨訪1年，根據(jù)冠脈造影結(jié)果分為血管再狹窄組（n=40）和血管未再狹窄組（n=160）。

1.2 研究方法

記錄兩組患者臨床資料，包括性別、年齡、吸煙史、高血壓病史及支架長(zhǎng)度、直徑及數(shù)量。術(shù)后12 個(gè)月后采集3.0 mL 患者外周靜脈血，離心10 min 分離血漿，采用雅培越捷型血糖儀（雅培貿(mào)易上海有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：2404047）檢測(cè)空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）；采用全自動(dòng)生化分析儀（日立7600 系列全自動(dòng)生化分析儀）測(cè)定總膽固醇（totalcholesterol，TC）、甘油三酯（triglycerides，TG）、纖維蛋白原（Fibrinoge，F(xiàn)IB）、低密度脂蛋白（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白（high-density lipoprotein cholesterol HDL-C）、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（Red blood cells，RBC）、D-二聚體（D-Dimer，DD）、中性粒細(xì)胞、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（White Blood Count，WBC）及淋巴細(xì)胞表達(dá)水平；采用酶聯(lián)免疫吸附法（山東風(fēng)途物聯(lián)網(wǎng)科技有限公司FT-SY96A 型）檢測(cè)血清Cyp A、NF-κB、VEGF水平。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料采用n（%）表示，行χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用（）表示，行t檢驗(yàn)，多因素采用logistic 回歸分析，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CHD患者PCI術(shù)后再狹窄的單因素分析

兩組FPG、LDL-C、TC、FIB、Cyp A、NF-κB、VEGF及支架直徑比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），兩組性別、年齡、吸煙史、高血壓病史、TG、LDL-C、HDL-C、RBC、DD、中性粒細(xì)胞、WBC、淋巴細(xì)胞、支架長(zhǎng)度及支架數(shù)量比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 CHD患者PCI術(shù)后再狹窄的單因素分析［n（%），（±s）］Table 1 single factor analysis on restenosis of CHD patients after PCI［n（%），（±s）］

項(xiàng)目年齡(歲)性別 男女吸煙史高血壓病史FPG（mmol/L）TG（mmol/L）TC（mmol/L）LDL-C（mmol/L）HDL-C（mmol/L）FIB（g/L）RBC（×1012/L）DD（ug/L）中性粒細(xì)胞（×109/L）WBC（×109/L）淋巴細(xì)胞（×109/L）Cyp A（ng/mL）NF-κB（pg/mL）VEGF（ng/L）支架長(zhǎng)度（mm）支架直徑（mm）支架數(shù)量（個(gè)）血管再狹窄組（n=40）62.56±7.80 30（75.00）10（25.00）22（55.00）26（65.00）6.25±2.05 1.62±0.14 5.04±2.33 3.45±0.30 1.05±0.23 4.34±0.51 4.35±1.28 261.52±20.36 4.71±1.22 7.02±2.16 1.58±0.19 17.82±5.69 52.65±7.03 313.28±50.36 22.80±6.53 2.84±0.70 1.85±0.23血管未再狹窄組（n=160）61.82±7.76 128（80.00）32（20.00）85（53.13）87（54.38）5.40±1.63 1.65±0.19 4.21±1.56 2.61±0.35 1.12±0.26 3.22±0.40 4.41±1.36 255.60±18.77 4.67±1.20 6.97±2.13 1.63±0.21 13.71±3.90 35.59±5.23 259.41±40.26 23.04±6.58 3.15±0.98 1.80±0.17 t/χ2值0.539 0.482 0.045 1.470 2.794 0.936 2.700 13.946 1.557 14.945 0.252 1.754 0.188 0.132 1.372 5.392 17.141 7.180 0.207 1.883 1.542 P 值0.591 0.487 0.832 0.225 0.006 0.350 0.008＜0.001 0.121＜0.001 0.801 0.081 0.851 0.895 0.172＜0.001＜0.001＜0.001 0.837 0.061 0.125

2.2 CHD患者PCI術(shù)后再狹窄的多因素Logistic回歸分析

Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示，F(xiàn)PG、LDL-C、TC、FIB、Cyp A、NF-κB、VEGF及支架直徑為CHD患者PCI術(shù)后再狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。見表2。2.3 外周血Cyp A、NF-κB及VEGF水平預(yù)測(cè)CHD患者PCI術(shù)后再狹窄的ROC 曲線分析

表2 CHD患者PCI術(shù)后再狹窄的影響因素賦值表Table 2 evaluation table of influencing factors of restenosis in CHD patients after PCI

ROC 曲線分析顯示，外周血Cyp A、NF-κB及VEGF水平聯(lián)合預(yù)測(cè)CHD患者PCI術(shù)后再狹窄的敏感度為94.00%，AUC 為0.951，高于單獨(dú)檢測(cè)（P＜0.05）。見表3 和圖1。

表3 外周血Cyp A、NF-κB及VEGF水平預(yù)測(cè)CHD患者PCI術(shù)后再狹窄的ROC 曲線分析Table 3 CYP in peripheral blood A、NF-κ ROC curve analysis of B and VEGF levels in predicting restenosis after PCI in patients with CHD

圖1 ROC曲線Figure 1 ROC curve

3 討論

近年來(lái)，隨著生活水平的提高和飲食結(jié)構(gòu)的改變及工作壓力的增加，CHD 發(fā)病率逐年上升。PCI 是治療有效手段，但術(shù)后再狹窄發(fā)生率較高。目前認(rèn)為，PCI術(shù)后再狹窄的原因是：血管內(nèi)膜過(guò)度增生和平滑肌細(xì)胞遷移，支架置入后新生內(nèi)膜增生，導(dǎo)致再狹窄發(fā)生，進(jìn)而影響療效［8］。因此對(duì)再狹窄進(jìn)行診斷并進(jìn)行干預(yù)至關(guān)重要。

相關(guān)研究顯示，F(xiàn)PG、TC、LDL-C、支架直徑為CHD患者PCI術(shù)后再狹窄的危險(xiǎn)因素［9］。本研究顯示，F(xiàn)PG、LDL-C、TC、FIB及支架直徑為CHD患者PCI術(shù)后再狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。分析其可能機(jī)制為：較高濃度的血糖可影響支架置入后的冠脈內(nèi)皮修復(fù)，促進(jìn)冠脈內(nèi)血栓形成、平滑肌遷移和新生內(nèi)膜增殖，從而導(dǎo)致再狹窄發(fā)生。LDL-C 和TC可評(píng)估血脂水平，高水平的血脂會(huì)引起過(guò)多脂質(zhì)和斑塊，從而損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化，導(dǎo)致再狹窄發(fā)生。FIB 可促使平滑肌細(xì)胞遷移，引起冠脈內(nèi)膜增生，最終引起再狹窄［10］。同時(shí)相關(guān)研究顯示，支架直徑、長(zhǎng)度及數(shù)量是CHD患者PCI術(shù)后再狹窄的危險(xiǎn)因素［11］。本研究顯示，支架直徑是CHD患者PCI術(shù)后再狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，由于支架直徑較小對(duì)于狹窄部位無(wú)功能性作用，并對(duì)血管損傷更為嚴(yán)重，進(jìn)而增加血管狹窄發(fā)生率。

CypA 是受體蛋白，具有肽基脯氨酰順?lè)串悩?gòu)酶活性，在蛋白質(zhì)折疊、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶和細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)因子中起重要作用；CypA 還可作為氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的分泌因子。此外CyPA 的分泌受Rho激酶激活的調(diào)節(jié)，對(duì)血管平滑肌細(xì)胞的收縮和動(dòng)脈粥樣硬化具有重要作用［12］。研究證實(shí)，CyPA 可使內(nèi)膜增厚，形成腹主動(dòng)脈瘤、動(dòng)脈粥樣硬化和心肌肥厚［13］?；罨腘F-κB 能與DNA 鏈特定的κB 序列結(jié)合，啟動(dòng)和調(diào)節(jié)與免疫和炎癥反應(yīng)有關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄，在機(jī)體的免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)及細(xì)胞的生長(zhǎng)調(diào)控中具有重要作用［14］。VEGF 主要分布于血管內(nèi)皮細(xì)胞，能促進(jìn)缺血組織血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和血管生成及多種血管活性物質(zhì)的合成，并抑制平滑肌細(xì)胞增殖。VEGF 可反映心肌缺血的程度，與冠心病的程度密切相關(guān)［15］。本研究結(jié)果提示Cyp A、NF-κB、VEGF 可能參與血管再狹窄發(fā)生發(fā)展。分析原因可能為：PCI術(shù)可導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈斑塊破裂出血，并可損傷內(nèi)膜，釋放炎癥介質(zhì)，誘導(dǎo)Cyp A、NF-κB、VEGF表達(dá)；同時(shí)缺血再灌注損傷可激活外周血單核和T 淋巴細(xì)胞，浸潤(rùn)內(nèi)皮細(xì)胞下層，釋放大量炎癥介質(zhì)，從而導(dǎo)致外周Cyp A、NF-κB、VEGF 升高。多因素Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，Cyp A、NF-κB、VEGF 為CHD患者PCI術(shù)后再狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。高水平的Cyp A、NF-κB、VEGF 可損傷血管并刺激血小板，致使平滑肌細(xì)胞堆積、血管內(nèi)膜增生，從而導(dǎo)致再狹窄發(fā)生。ROC 曲線分析顯示，Cyp A、NF-κB及VEGF水平聯(lián)合預(yù)測(cè)CHD患者PCI術(shù)后再狹窄的敏感度和AUC 高于單獨(dú)檢測(cè)，提示外周血Cyp A、NF-κB及VEGF水平聯(lián)合預(yù)測(cè)CHD患者PCI術(shù)后再狹窄的價(jià)值較高。

綜上，F(xiàn)PG、LDL-C、TC、LDL-C、Cyp A、NF-κB、VEGF及支架直徑是CHD患者PCI術(shù)后再狹窄發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其中外周血Cyp A、NF-κB及VEGF水平聯(lián)合檢測(cè)可提高對(duì)其診斷價(jià)值。