CEA、CA153、CA125與乳腺癌臨床病理因素的關(guān)系

秦燕 陳英 陳雷

作者單位：濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬日照市人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，山東，日照276826

乳腺癌長(zhǎng)期以來是全球范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤之一，全球癌癥研究數(shù)據(jù)顯示乳腺癌發(fā)生率和死亡率分別位于女性惡性腫瘤首位和第二位［1］，近年來我國(guó)乳腺癌發(fā)病率和增長(zhǎng)速度高于世界平均水平，且發(fā)病高峰年齡提前，年齡、地域等因素的差異性模糊，是社會(huì)急需解決的公共衛(wèi)生問題。乳腺癌也是系統(tǒng)性全身性疾?。?］，血清生物標(biāo)志物癌胚抗原（Carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原125（Cancer antigens125，CA125）和糖類抗原（Cancer antigens153，CA153）對(duì)乳腺癌診斷、隨訪和預(yù)后評(píng)估有一定價(jià)值，乳頭溢液有腫瘤細(xì)胞分泌物，CEA、CA153 和CA125 能否反映腫瘤負(fù)荷研究甚少，本課題對(duì)乳頭溢液中CEA、CA153 和CA125在乳腺癌中的表達(dá)水平及與臨床病理因素的關(guān)系進(jìn)行了探索，以期發(fā)現(xiàn)新的腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)途徑，對(duì)乳腺癌預(yù)后判斷和隨訪有所幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料

分析2014年1月至2019年12月間日照市人民醫(yī)院43 例乳腺導(dǎo)管癌（觀察組）、136 例導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤良性病變（對(duì)照組）患者血清或乳頭溢液CEA、CA153 和CA125水平。乳腺導(dǎo)管癌年齡24～68 歲，平均（42.3±8.9）歲；導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤患者年齡22～64 歲，平均（45.6±7.6）歲，兩組人群年齡比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：患者檢驗(yàn)、臨床和病理因素齊全，包括發(fā)病年齡、腫瘤大小、BMI、組織學(xué)分級(jí)、TNM 分期、腫瘤復(fù)發(fā)及雌激素受體（Estrogen receptor，ER）、孕激素受體（Progesterone receptor，PR）、人類表皮生長(zhǎng)因子受體（Human epidermal growth factor receptor，Her-2/neu）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和細(xì)胞核增值指數(shù)Ki-67 等；乳腺導(dǎo)管癌和導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤符合WHO 診斷標(biāo)準(zhǔn)［2-3］；兩組患者術(shù)前六個(gè)月內(nèi)均未接受任何治療包括過放、化療及內(nèi)分泌治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：乳腺患者臨床資料不全，或同時(shí)患有泌乳素垂體腺瘤等其他腫瘤乳汁分泌者或術(shù)前六個(gè)月內(nèi)曾接受過放、化療及內(nèi)分泌治療。研究經(jīng)病人及家屬知情同意，研究經(jīng)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。

1.2 研究方法

比較乳腺癌觀察組與良性對(duì)照組患者血清或乳頭溢液CEA、CA153 和CA125水平差異，分析CEA、CA153 和CA125水平與臨床病理因素的關(guān)系。

1.2.1 血清和乳頭分泌物的生物標(biāo)志物測(cè)定

采集3 mL 肝素抗凝血和0.5 mL 乳頭溢液，采用電化學(xué)發(fā)光法分別進(jìn)行血清和乳頭分泌物CEA、CA153 和CA125 生物標(biāo)志物檢測(cè)，研究前取30 例正常妊娠女性乳汁做預(yù)實(shí)驗(yàn)對(duì)照，正常妊娠女性年齡22～38 歲。結(jié)合本實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)，血清中CEA、CA153 和CA125 的截?cái)嘀捣謩e為3.40 ng/mL、25.00 U/mL 和35.00 U/mL，乳頭溢液為9.80 ng/mL、35.00 U/mL 和40.00 U/mL。

1.2.2 免疫組織化學(xué)

免疫組化Ultra SensitiveTMS-P法檢測(cè)乳腺切除組織ER、PR、Her-2/neu、VEGF 和Ki-67，組織樣本固定在10%中性福爾馬林緩沖液中。常規(guī)3～4 μm 切片，組織切片脫蠟并用標(biāo)準(zhǔn)程序方法包埋制片，設(shè)陽(yáng)性、陰性對(duì)照，免疫反應(yīng)信號(hào)用DAB 底物顯示，DAB 底物染色呈黃色。HER-2/neu 細(xì)胞膜陽(yáng)性。腫瘤10%以上的癌細(xì)胞HER-2/neu 表達(dá)被認(rèn)為是HER-2/neu 陽(yáng)性［2-4］。此外，對(duì)于ER、PR和Ki-67 核陽(yáng)性，記錄細(xì)胞核陽(yáng)性癌細(xì)胞百分率。所有在200×計(jì)數(shù)，取平均值。腫瘤ER 和PR陽(yáng)性表達(dá)率＞10%評(píng)價(jià)為陽(yáng)性［2-3，5］，Ki-67 以14%［2-3］為界限分為兩組；VEGF 分為陽(yáng)性組（大于25%腫瘤細(xì)胞陽(yáng)性）和陰性組（不足25%腫瘤細(xì)胞陽(yáng)性）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析；計(jì)量資料采用（）表達(dá)，組間比較采用t檢驗(yàn)；P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 良惡性病變中乳頭溢液及血清CEA、CA153、CA125水平比較

乳腺癌患者乳頭溢液及血清中CEA、CA153、CA125 的含量明顯高于良性病變組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見圖1；乳腺癌組乳頭溢液CEA、CA153、CA125水平高于血清水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見圖2。

圖1 乳腺癌與良性組血清及乳頭溢液腫瘤標(biāo)志物水平比較Figure 1 Comparison of serum and nipple discharge tumor markers in breast cancer and benign group

圖2 乳腺癌患者乳頭溢液與血清腫瘤標(biāo)志物水平比較Figure 2 Comparison of nipple discharge and serum tumor markers in breast cancer patients

2.2 乳腺癌觀察組不同臨床病理因素組中乳頭溢液CEA、CA153、CA125水平比較

乳腺癌觀察組不同的組織學(xué)分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤復(fù)發(fā)、HER-2/neu 表達(dá)、VEGF 和Ki-67 指數(shù)中患者乳頭溢液中CEA、CA153、CA125水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。而不同BMI、ER&PR、患病年齡、腫瘤大小中乳頭溢液CEA、CA153、CA125水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 乳腺癌觀察組不同臨床病理因素組中乳頭溢液CEA、CA153、CA125水平比較（±s）Table 1 Comparison of CEA,CA153 and CA125 levels in nipple discharge in different clinicopathological factors of breast cancer（±s）

表1 乳腺癌觀察組不同臨床病理因素組中乳頭溢液CEA、CA153、CA125水平比較（±s）Table 1 Comparison of CEA,CA153 and CA125 levels in nipple discharge in different clinicopathological factors of breast cancer（±s）

組別腫瘤大小≤2 cm＞2 cm t 值P 值患病年齡≥50 years＜50 years t 值P 值n CEA（ng/mL）CA153（U/mL）CA125（U/mL）27 16 106.65±21.37 110.01±30.03 0.428 0.671 116.48±27.23 122.37±23.28 0.722 0.474 112.98±26.58 115.46±29.98 0.282 0.779 20 23 113.34±23.45 121.54±23.45 1.144 0.259 122.34±27.45 123.65±22.77 0.170 0.866 114.43±37.67 105.59±22.43 0.949 0.348組織學(xué)分級(jí)ⅢⅡt 值P 值淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性陰性t 值P 值遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移陽(yáng)性陰性t 值P 值腫瘤復(fù)發(fā)陽(yáng)性陰性t 值P 值BMI＜30 kg/m2≥30 kg/m2 t 值P 值ER&PR陽(yáng)性陰性t 值P 值HER2/neu陽(yáng)性陰性t 值P 值VEGF陽(yáng)性陰性t 值P 值Ki-67＞14%≤14%t 值P 值16 27 11 32 9 34 7 36 22 21 31 12 9 34 36 7 12 31 193.34±53.23 76.65±22.32 10.06＜0.001 112.54±32.23 23.21±8.67 14.51＜0.001 167.45±57.87 111.01±64.23 2.388 0.022 178.87±65.46 81.34±13.56 8.432＜0.001 121.12±31.12 119.62±27.89 0.190 0.850 112.21±32.13 129.12±27.65 0.751 0.457 119.34±19.65 89.62±26.34 3.149 0.003 129.67±31.21 89.44±19.34 3.271 0.002 134.17±34.12 72.12±22.23 4.284 0.001 345.57±76.09 123.08±67.87 9.934＜0.001 141.67±56.65 34.68±19.76 6.971＜0.001 421.12±109.98 112.64±29.78 14.790＜0.001 176.32±105.25 134.26±43.32 2.065 0.045 124.56±23.32 129.87±33.12 0.658 0.513 132.12±28.32 143.68±39.67 1.070 0.291 159.99±38.56 129.87±22.34 3.055 0.004 152.43±41.23 109.98±29.98 2.583 0.014 178.24±23.76 128.29±24.29 4.388 0.000 165.31±67.76 87.76±39.50 4.758＜0.001 126.32±41.34 43.21±8.45 10.960＜0.001 189.98±76.61 146.43±34.64 2.529 0.015 189.62±98.78 123.34±56.67 3.050 0.004 117.01±42.75 117.07±39.98 0.005 0.996 117.78±25.67 132.31±30.32 1.583 0.121 129.89±31.12 101.01±23.54 3.057 0.004 127.76±22.78 98.73±29.78 2.436 0.005 134.43±41.37 89.21±32.28 2.476 0.024

3 討論

乳腺癌的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)呈逐年上升趨勢(shì)［1］，嚴(yán)重影響女性健康，是社會(huì)急需解決的公共衛(wèi)生問題。乳頭溢液常見，占所有乳腺病變相關(guān)癥狀的5%左右［7-9］。大部分乳頭溢液起源于乳腺大導(dǎo)管，常合并乳腺良性或惡性腫瘤。多數(shù)乳頭溢液見于乳腺良性疾病，如導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤，導(dǎo)管擴(kuò)張，乳頭狀瘤病，乳腺炎，纖維囊性改變［9-10］，乳頭溢液異常5%～21%見于乳腺癌［7，11-12］，大多數(shù)表現(xiàn)為孤立性導(dǎo)管病變，乳頭溢液可見于早期乳腺癌如導(dǎo)管原位癌等疾病，導(dǎo)管原位癌導(dǎo)致的乳頭溢液，一般是廣泛性疾病，乳頭溢液可能是乳腺癌的早期征兆，表現(xiàn)為病理性分泌物［13-14］。血性乳頭溢液提示罹患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)更大［15-16］。本研究意義發(fā)現(xiàn)乳頭溢液是一種新的檢測(cè)手段，也可以CEA、CA153、CA125 檢測(cè)，是對(duì)傳統(tǒng)血清生物標(biāo)志物檢測(cè)途徑的補(bǔ)充。

癌胚抗原對(duì)乳腺癌復(fù)發(fā)和預(yù)后的診斷價(jià)值［17-18］，CA153 在乳腺癌預(yù)后、轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)中具有評(píng)估作用［19-20］，術(shù)前血清CEA 和CA153水平被認(rèn)為能較好地反映乳腺癌預(yù)后［21-22］。不同組病例顯示，CA125在乳腺癌與良性病變中的意義不同，有的病例顯示CA125在良惡性病變中差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，該組病例顯示乳頭溢液和血清中CEA、CA153、CA125 這3種生物標(biāo)志物在惡性病變中的表達(dá)，與良性組比較，差異都有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，惡性病變組乳頭溢液中CEA、CA153、CA125水平高于良性病變組，乳頭溢液中的水平明顯高于血清，并且在高分期、淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移和/或有復(fù)發(fā)乳腺癌組中表達(dá)也與低分期組、無轉(zhuǎn)移和無復(fù)發(fā)組表達(dá)也有差異，也可能與病例入組及入組病例量大小有關(guān)，也有待擴(kuò)大病例量進(jìn)一步觀察。術(shù)前患者乳頭溢液及血清CEA、CA153、CA125水平明顯高于術(shù)后。復(fù)發(fā)組乳頭溢液CEA、CA153、CA125 三項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物高于非復(fù)發(fā)組，兩組統(tǒng)計(jì)學(xué)有差異，但不能提高乳腺癌癌前病變?cè)\斷的敏感性。

乳頭溢液占所有乳腺病變相關(guān)癥狀的5%左右，比例雖不高，乳腺癌占比更低，但乳頭溢液腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)為乳腺癌提供了一種新的潛在的檢測(cè)手段，其意義不是替代對(duì)傳統(tǒng)血清生物標(biāo)志物檢測(cè)，而是對(duì)有乳頭溢液的病人多了一種檢測(cè)途徑。乳頭溢液包含腫瘤細(xì)胞直接分泌的物質(zhì)，甚至有腫瘤細(xì)胞死亡的碎片，乳頭溢液腫瘤標(biāo)志物水平明顯升高。

綜上所述，乳頭溢液腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)為乳腺癌提供了一種新的潛在的檢測(cè)手段，乳頭溢液和血清中CEA、CA153、CA125 腫瘤標(biāo)志物常規(guī)動(dòng)態(tài)檢測(cè)有助于乳腺癌判斷預(yù)后，對(duì)監(jiān)測(cè)乳腺癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移有一定的指導(dǎo)意義，但前期研究發(fā)現(xiàn)，乳頭溢液和血清中CEA、CA153、CA125 腫瘤標(biāo)志物診斷價(jià)值有限，不能提高早期乳腺癌的診斷敏感性，不宜夸大診斷價(jià)值，乳頭溢液和血清中CEA、CA153、CA125 腫瘤標(biāo)志物與臨床病理因素的意義還需要擴(kuò)大病例量進(jìn)一步觀察。