藥用真菌抗腫瘤作用機制研究進(jìn)展

常久，張琪，鄭宏，季巍巍，向宇雁

藥用真菌抗腫瘤作用機制研究進(jìn)展

常久，張琪，鄭宏，季巍巍，向宇雁

中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)藥信息研究所，北京 100700

靈芝、冬蟲夏草、蛹蟲草、茯苓、豬苓、樺褐孔菌、桑黃、香菇等藥用真菌均顯示出一定的抗腫瘤作用，可作用于乳腺癌、肺癌、肝癌、胃癌、甲狀腺癌、胰腺癌、卵巢癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、膀胱癌等不同種類癌癥，抗腫瘤作用成分包括多糖、三萜、有機酸、醇類、酚類、甾體等，主要作用機制有提高機體免疫力、抑制腫瘤細(xì)胞增殖和遷移、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡及自噬性死亡等，還可改善機體腸道菌群的紊亂狀態(tài)。藥用真菌抗腫瘤作用有多成分、多途徑的特點，抑制腫瘤效果多與濃度、提取部位及炮制工藝等有關(guān)。本文對近年來藥用真菌抗腫瘤作用機制研究進(jìn)行梳理，以為臨床運用藥用真菌抗腫瘤提供參考。

藥用真菌；抗腫瘤；作用機制；實驗研究；中醫(yī)藥；綜述

我國真菌藥用歷史悠久?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》載有靈芝、茯苓、桑耳、豬苓等藥用真菌，《傷寒論》五苓散、豬苓湯等組方應(yīng)用了茯苓、豬苓，《藥性論》《本草綱目》《本草備要》《本草從新》等古籍亦記載了真菌類中藥。古代真菌除以子實體、菌核等部位入藥外，也可發(fā)酵成曲、醬、酒等入藥，前者稱為“藥用真菌”，后者稱為“真菌藥物”[1]。

腫瘤嚴(yán)重威脅人類健康，中藥單體、復(fù)方及提取物可通過多種途徑發(fā)揮抗腫瘤作用[2-4]，現(xiàn)為臨床所重視，而藥用真菌也多具有抗腫瘤作用，且通常毒副作用較小、療效較為顯著[5-7]。藥用真菌生長所需活性成分來源廣泛，可人工培育，不易破壞資源，具有較好的開發(fā)前景[8]。筆者對近年藥用真菌抗腫瘤作用機制研究進(jìn)行綜述，以期為臨床治療腫瘤提供參考。

1 靈芝

靈芝多糖可抑制人肺癌A549細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，其作用機制可能與調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)蛋白B細(xì)胞淋巴瘤-2（Bcl-2）、PI3K、Akt表達(dá)有關(guān)[9]。于雷等[10]研究發(fā)現(xiàn)，靈芝多糖可改善HepG2細(xì)胞誘導(dǎo)的肝癌小鼠腸道菌群及菌群代謝功能失調(diào)狀態(tài)。靈芝多糖還可通過調(diào)控結(jié)直腸癌小鼠盲腸微生物群及腫瘤相關(guān)基因Acaa1b、Fabp4、Mgll和Scd1，防止結(jié)腸縮短，降低死亡率，發(fā)揮抗腫瘤作用[11]。T淋巴細(xì)胞浸潤與腫瘤治療及預(yù)后相關(guān)，許曉燕等[12]發(fā)現(xiàn)，靈芝多糖可抑制B10-F10荷瘤小鼠腫瘤生長，通過增強核因子-κB（NF-κB）表達(dá)和轉(zhuǎn)錄激活作用，促進(jìn)細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）表達(dá)，發(fā)揮促進(jìn)T淋巴細(xì)胞腫瘤浸潤作用。研究發(fā)現(xiàn)，靈芝多糖與三萜成分配伍可抑制H22荷瘤小鼠腫瘤生長，降低腫瘤微環(huán)境中CD4＋CD25＋FOXP3＋調(diào)節(jié)性T細(xì)胞比例，下調(diào)趨化相關(guān)mRNA表達(dá)，降低叉頭狀轉(zhuǎn)錄因子P3（FOXP3）、白細(xì)胞介素（IL）-10、轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β1水平，升高IL-2水平，其作用優(yōu)于單用靈芝多糖或靈芝三萜，提示二者可能具有協(xié)同作用[13-14]。Shi等[15]發(fā)現(xiàn)，去壁靈芝孢子粉中多糖、總?cè)坪蛦蝹€三萜含量均高于破壁靈芝孢子粉，二者可劑量依賴性抑制體外培養(yǎng)的人胃癌SGC-7901細(xì)胞、肺癌A549細(xì)胞和B淋巴瘤Ramos細(xì)胞活力，且去壁靈芝孢子粉對3種移植到斑馬魚中的腫瘤抑制活性更強，提示靈芝孢子粉的抗腫瘤作用與多糖和三萜類化合物的含量呈正相關(guān)，去壁可使活性成分含量提高，從而增強抗腫瘤活性。

研究發(fā)現(xiàn)，靈芝醇B、靈芝酮A、靈芝酚和靈芝醇F可逆轉(zhuǎn)人口腔表皮樣癌細(xì)胞KBv200對阿霉素的耐藥性[16]。Cai等[17]從靈芝子實體中分離得到7種新的半萜類化合物及1種已知的半萜類化合物，其中部分化合物的抑癌作用可能與下調(diào)N-鈣黏蛋白（N-cadherin）有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，0.5 mmol/L靈芝酸A可抑制體外培養(yǎng)的大鼠膠質(zhì)瘤C6細(xì)胞增殖，還可縮小膠質(zhì)瘤模型大鼠腫瘤體積，減少CD31表達(dá)，抑制腫瘤血管生成，從而抑制腫瘤生長[18]。

靈芝水提物通過抑制細(xì)胞周期及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡抑制結(jié)腸癌HCT116細(xì)胞增殖，并通過下調(diào)整合素β1和E-cadherin mRNA表達(dá)，增強5-氟尿嘧啶的抗腫瘤活性[19]。靈芝乙醇提取物可能通過上調(diào)脾臟酪氨酸激酶抑制人胰腺癌SW1990細(xì)胞增殖、遷移和侵襲[20]。

2 冬蟲夏草和蛹蟲草

體外抗腫瘤實驗表明，冬蟲夏草人工菌絲體水提物可抑制人胃癌SGC-7901細(xì)胞增殖[21]。冬蟲夏草菌粉多糖可能通過調(diào)控AMPK/mTOR/ULK1和PI3K/AKT/mTOR信號通路誘導(dǎo)人結(jié)直腸腺癌細(xì)胞HCT-116自噬和凋亡[22]。蟲草多糖可有效抑制腫瘤壞死因子（TNF）-α誘導(dǎo)的L02正常肝細(xì)胞凋亡[23]。

蛹蟲草(L.) Link.又名北冬蟲夏草，蟲草素（cordycepin）是從蛹蟲草中分離出的核苷類抗生素。研究發(fā)現(xiàn)，蟲草素可抑制人肝癌Huh7、Bel-7402和HepG2細(xì)胞侵襲及遷移，且呈濃度依賴性[24-25]。蟲草素還可聯(lián)合阿霉素抑制體外培養(yǎng)的三陰性乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞增殖及轉(zhuǎn)移[26]。

3 茯苓和豬苓

茯苓多糖可能通過JAK1/STAT3通路抑制高糖誘導(dǎo)的人乳腺癌MCF-7細(xì)胞增殖并促進(jìn)其凋亡[27]，輔助增強長春瑞濱和順鉑聯(lián)合用藥對肺癌的治療效果，減少放療、化療引起的不良反應(yīng)[28]。蔣瑜[29]研究發(fā)現(xiàn)，茯苓抗乳腺癌的活性成分主要集中在其醇提部位，其中茯苓酸抑癌作用最明顯。體外實驗結(jié)果表明，茯苓醇提物可干擾乳腺癌細(xì)胞周期，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而抑制乳腺癌細(xì)胞增殖；體內(nèi)實驗結(jié)果表明，茯苓醇提物可促進(jìn)小鼠腫瘤組織細(xì)胞凋亡并降低Ki67的增殖指數(shù)，從而延緩腫瘤生長速度，且對腫瘤小鼠重要器官無明顯毒副作用。此外，茯苓醇提物可提高有益菌、豐度，減少硫酸還原菌及炎癥相關(guān)菌、S24-7和豐度，增加乳腺癌小鼠腸道菌群多樣性、改善腸道菌群結(jié)構(gòu)，修復(fù)腸道屏障損傷，改善腸道菌群失調(diào)。茯苓酸通過下調(diào)周期蛋白Cyclin D1、Cyclin E、周期蛋白依賴性激酶（CDK）2和CDK4表達(dá)，上調(diào)p53和p21蛋白表達(dá)，改變?nèi)橄侔┘?xì)胞周期，通過上調(diào)Bcl-2相關(guān)X蛋白（Bax）表達(dá)，下調(diào)Bcl-2表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞色素C釋放，激活死亡受體和線粒體介導(dǎo)的凋亡通路及半胱氨酸蛋白酶（Caspase）-3、Caspase-9和Caspase-8促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞凋亡。

豬苓多糖可改善Lewis肺癌荷瘤小鼠免疫器官功能，延緩其晚期類白血病樣反應(yīng)發(fā)生[30]。豬苓酮A可抑制雌激素受體陰性乳腺癌細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡，其機制與調(diào)節(jié)Bcl-2/Bax信號通路有關(guān)[31]。豬苓治療膀胱癌可能與調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境中巨噬細(xì)胞極化相關(guān)，豬苓水提取液和豬苓多糖均可促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M1亞型極化，通過NF-κB和p38MAPK通路激活巨噬細(xì)胞，增加M1亞型巨噬細(xì)胞炎性細(xì)胞因子及表型表達(dá)[32]。

4 樺褐孔菌

樺褐孔菌主要分布在北緯45°以北地區(qū)，如俄羅斯北部、烏拉爾、西伯利亞等，在我國主要分布于東北地區(qū)。俄羅斯民間對樺褐孔菌的應(yīng)用較多。樺褐孔菌主要含多糖、三萜、多酚、有機酸等成分，還富含錳、鈣、鎂、鉀、鈉等微量元素，具有抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)、增強抵抗力、調(diào)節(jié)心血管和呼吸系統(tǒng)功能、改善神經(jīng)系統(tǒng)功能、抗氧化、清除放射性核素、降血糖、抗炎、抗菌及抗病毒等作用[33-41]。樺褐孔菌味微苦、性偏涼，有益氣養(yǎng)血、滋陰生津、健脾和胃、滋肝補腎、養(yǎng)心安神、清熱解毒、疏肝解郁、活血散結(jié)等作用，具有利五臟、調(diào)運化的作用特點，一藥多效且性味平和，作用緩慢，可小量、長期服用[42-43]。

近年在我國西藏也發(fā)現(xiàn)有樺褐孔菌。劉怡[44]從林芝樺褐孔菌中分離并鑒定了樺褐孔菌醇、烏索酸、白樺脂醇、香草酸、丁香酸、反式咖啡酸白樺醇脂、原兒茶酸、沒食子酸、蛇床子素和二氫歐山芹醇當(dāng)歸酸酯等化合物，其中樺褐孔菌醇（200 μmol/L）可抑制人肺癌A549細(xì)胞增殖與遷移，烏索酸（200 μmol/L）可抑制人肺腺癌SPCA-1細(xì)胞增殖與遷移。樺褐孔菌醇是樺褐孔菌特有的羊毛脂烷型三萜類化合物，具有抑制人宮頸癌HeLa細(xì)胞增殖、遷移、侵襲及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用[45]。

樺褐孔菌多糖可抑制人乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞及小鼠乳腺癌4T1細(xì)胞增殖，其對乳腺癌免疫浸潤的調(diào)節(jié)主要與上調(diào)NF-κB負(fù)調(diào)節(jié)因子（NF-κBI）、抑制NF-κB信號通路有關(guān)；抑制腫瘤轉(zhuǎn)移主要與下調(diào)FMS樣的酪氨酸激酶3、β1-腎上腺素能受體、NF-κBI、干擾素ε表達(dá)，調(diào)節(jié)乳腺癌免疫微環(huán)境有關(guān)[46]；還可抑制氧化偶氮甲烷/葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)的小鼠結(jié)直腸癌發(fā)展，其機制與調(diào)節(jié)NF-κB和NLRP3信號通路有關(guān)[47]。

樺褐孔菌提取物可抑制多種癌細(xì)胞增殖，包括HepG2、A549、SGC-7901、HeLa和MCF-7細(xì)胞等，其中對MCF-7細(xì)胞的抑制效果最好，可能通過下調(diào)Cyclin D1、CDK4、增殖細(xì)胞核抗原和核仁紡錘體相關(guān)蛋白1表達(dá)阻滯細(xì)胞周期，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而抑制細(xì)胞過度增殖[48]。樺褐孔菌醇提物對胃癌有抑制作用，可能與調(diào)節(jié)PI3K/AKT通路及其上下游因子有關(guān)[49]。樺褐孔菌三萜類成分可有效誘導(dǎo)卵巢癌ES2、SKOV3細(xì)胞和肺癌A549、PC9細(xì)胞凋亡[50]。

5 桑黃

桑黃是一種珍貴的多年生大型藥用真菌，《藥性論》稱其為桑耳、桑臣。桑黃多糖可通過PI3K/AKT信號通路抑制膠質(zhì)瘤U251細(xì)胞增殖與轉(zhuǎn)移[51]。桑黃多糖聯(lián)合環(huán)磷酰胺可有效抑制肝癌腹水荷瘤小鼠腫瘤增殖，其作用機制可能與下調(diào)PI3K/AKT/mTOR通路表達(dá)有關(guān)[52]。

桑黃提取物通過抑制腫瘤血管生成，上調(diào)腫瘤細(xì)胞促凋亡蛋白Bax表達(dá)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制乳腺癌移植瘤裸鼠腫瘤細(xì)胞增殖[53]；還可通過上調(diào)三陰性乳腺癌細(xì)胞促凋亡蛋白Caspase-3表達(dá)，下調(diào)血管內(nèi)皮生長因子及腫瘤細(xì)胞增殖相關(guān)核抗原Ki-67表達(dá)，誘導(dǎo)三陰性乳腺癌移植瘤細(xì)胞凋亡[54]。

6 香菇

目前對香菇多糖抗腫瘤作用研究較多。香菇多糖可通過調(diào)控細(xì)胞周期抑制人神經(jīng)膠質(zhì)瘤SHG-44細(xì)胞增殖及遷移[55]；通過調(diào)節(jié)Wnt/β-catenin信號通路抑制甲狀腺癌荷瘤小鼠腫瘤生長，并改善小鼠免疫功能[56]；通過周期阻滯和抑制上皮細(xì)胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)化抑制膀胱癌細(xì)胞增殖與遷移[57]。乳腺癌的發(fā)生發(fā)展與免疫功能抑制密切相關(guān)，香菇多糖對乳腺癌移植瘤小鼠有治療作用，可能通過降低腫瘤組織及部分淋巴器官（脾臟和淋巴結(jié)）IL-35表達(dá)，促進(jìn)干擾素-γ分泌，減少淋巴結(jié)中iTr35細(xì)胞亞群比例，增強機體免疫，尤其是細(xì)胞免疫功能[58]。

香菇多糖除改善機體免疫功能、抑制腫瘤生長、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡外，也可發(fā)揮直接抗腫瘤作用。香菇多糖（1、5 mg/kg）對HT-29結(jié)腸癌荷瘤聯(lián)合免疫缺陷NOD/SCID（非肥胖糖尿病/重癥聯(lián)合免疫缺陷）小鼠移植瘤生長有抑制作用，可降低HT-29細(xì)胞線粒體膜電位，激活凋亡效應(yīng)酶Caspase-3及凋亡起始酶Caspase-9，升高胞漿中細(xì)胞色素C水平及Bax/Bcl-2比值。提示在免疫系統(tǒng)功能障礙情況下，香菇多糖可通過促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡及自噬性死亡，抑制HT-29移植瘤生長，發(fā)揮直接抗腫瘤作用[59]。

7 其他

猴頭菌中的硫酸化多糖在抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)、抗氧化等方面均具較好活性[60]。猴頭菌子實體多糖對SGC-7901細(xì)胞增殖有抑制作用，濃度越高、作用時間越長，抑制效果越強，且與低劑量順鉑聯(lián)合效果更為明顯[61]。金蟬花多糖可能通過提高HeLa細(xì)胞活性氧水平、調(diào)節(jié)Bax與Bcl-2基因和蛋白表達(dá)介導(dǎo)細(xì)胞凋亡[62]。灰樹花又名貝葉多孔菌，灰樹花多糖可通過阻斷PI3K/AKT信號通路抑制宮頸癌Caski細(xì)胞增殖、侵襲和遷移，并促進(jìn)細(xì)胞凋亡[63]。

8 小結(jié)

目前對靈芝、冬蟲夏草、蛹蟲草、茯苓、豬苓、樺褐孔菌、桑黃、香菇等藥用真菌抗腫瘤機制研究較多，涉及乳腺癌、肺癌、肝癌、胃癌、甲狀腺癌、胰腺癌、卵巢癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、膀胱癌等不同種類癌癥，抗腫瘤作用成分包括多糖、三萜、有機酸、醇類、酚類、甾體類等，抗腫瘤作用體現(xiàn)在提高機體免疫力、抑制腫瘤細(xì)胞增殖與遷移、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡及自噬性死亡等方面，還可改善機體腸道菌群的紊亂狀態(tài)。藥用真菌各類成分單體眾多，組成復(fù)雜，通常并非通過某個單一成分或單一途徑發(fā)揮抗腫瘤作用，抑制腫瘤效果與濃度、不同提取部位及炮制工藝等有關(guān)。今后還需進(jìn)一步明確各類藥用真菌抗腫瘤作用的機制；探討藥用真菌在各類癌前病變中的作用及機制；明確不同提取方式、藥物濃度、炮制工藝與抗腫瘤功效或腫瘤類型的相關(guān)性；關(guān)注同一種藥用真菌不同成分間的協(xié)同作用，以及藥用真菌與其他中西藥聯(lián)用的協(xié)同或拮抗作用；還需嘗試基于中醫(yī)理論解讀相關(guān)實驗數(shù)據(jù)，以使藥用真菌在腫瘤防治方面發(fā)揮更大作用。

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Research Progress in Antitumor Mechanism of Medicinal Fungi

CHANG Jiu, ZHANG Qi, ZHENG Hong, JI Weiwei, XIANG Yuyan

Ganoderma, Cordyceps,, Poria, Polyporus,,,and other medicinal fungi have shown certain antitumor effects, which can be used for breast cancer, lung cancer, liver cancer, gastric cancer, thyroid cancer, pancreatic cancer, ovarian cancer, glioma, bladder cancer and other types of cancer. The anti-tumor components include polysaccharides, triterpenoids, organic acids, alcohols, phenols, steroids and so on. The main mechanism of action can not only improve immunity, inhibit tumor cell proliferation and migration, induce tumor cell apoptosis and autophagic death, but also improve the disorder of intestinal flora. The antitumor effect of medicinal fungi has the characteristics of multi-component and multi-channel. The antitumor effect is mostly related to concentration, extraction parts and processing technology. This article combs the research on anti-tumor mechanism of medicinal fungi in recent years, which can provide reference for clinical application of medicinal fungi in antitumor.

medicinal fungi; antitumor; mechanism of action; experimental research; TCM; review

R2-05；R285.5

A

1005-5304(2021)12-0140-05

10.19879/j.cnki.1005-5304.202109257

中國中醫(yī)科學(xué)院基本科研業(yè)務(wù)費自主選題項目（ZZ150318、ZZ130310、ZZ120308、ZZ140312、ZZ140302）

鄭宏，E-mail：nigelzheng@126.com

（2021-09-03）

（修回日期：2021-09-13；編輯：華強）