血清中性粒細胞/淋巴細胞比值、可溶性髓系細胞觸發(fā)受體1、降鈣素原預測老年重癥肺炎死亡風險的價值

李麗，何正光，趙勇，羅曉斌，王述紅，杜發(fā)旺

重癥肺炎是呼吸道疾病中常見的危重癥之一，可迅速進展為膿毒性休克、多器官功能障礙等，其病死率高達30%～50%，隨著人口老齡化的進展，老年重癥肺炎病人日益增多，因老年人免疫功能的改變，合并的基礎疾病較多，其臨床癥狀常不典型、病情進展迅速，病死率可能更高，嚴重威脅著老年病人的生命健康。炎癥介質在肺炎的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用，因此如何利用它們客觀地判斷感染性疾病病情及預后就顯得尤為重要。外周血中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）可以直接從血常規(guī)中獲得，價格便宜，相關研究顯示NLR 對感染病人死亡風險具有一定的預測價值。髓系細胞觸發(fā)受體1（triggering receptor expressed on myeloid cells-1，TREM-1）是一種新型的炎癥激發(fā)受體，屬于免疫球蛋白超家族，sTREM-1是TREM 的分泌亞型，炎癥過程中可釋放入血中，不僅可評估重癥肺炎的嚴重程度，還可以評估感染性疾病的預后。血清降鈣素原在感染后的2～3 h 內即升高，4～6 h 內達到峰值，有研究指出了其在判斷肺炎病人預后方面的價值。但目前對老年重癥肺炎的研究中，很少關于綜合評估血清NLR、sTREM-1、降鈣素原與其預后關系的研究，本研究通過檢測三者在老年重癥肺炎病人血清中的表達情況，探討其在預后評估中的價值，以指導臨床診治。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年10月至2019年6月遂寧市中心醫(yī)院收治的148例老年重癥肺炎病人的臨床資料。

1.1.1

納入標準 ①年齡≥65 歲；②符合中國成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南（2016年版）中的重癥肺炎診斷標準。

1.1.2

排除標準 ①合并嚴重血液系統(tǒng)疾?。虎趷盒阅[瘤終末期；③長期使用免疫抑制劑、糖皮質激素（超過4周）；④嚴重免疫缺陷性疾?。ㄈ绨滩。?；⑤臨床資料不全。

1.2 倫理學

本研究符合《世界醫(yī)學協(xié)會赫爾辛基宣言》相關要求，病人或其近親屬對研究方案簽署知情同意書。

1.3 研究方法

從醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)收集入選病人臨床資料，包括：①一般情況：年齡、性別、基礎疾??；②入院24 h內的指標：血常規(guī)、sTREM-1、降鈣素原、CRP、肝腎功能、D-二聚體、血乳酸、PaO，計算NLR、氧合指數(shù)及APACHEⅡ評分（根據(jù)入院24 h內臨床指標最差值計算）；③預后指標：入院后30 d 病死率。

1.4 檢測方法

入組當天用EDTA-K2 抗凝真空管采集靜脈血2 mL 混勻后，使用希森美康（Sysmex）全自動血細胞分析流水線檢測血常規(guī)。肘靜脈血4 mL，3500 r/min 離心15 min 后，取上清液存于超低溫-80 ℃冰箱待測。血清降鈣素原采用羅氏電化學發(fā)光分析儀及羅氏原裝配套試劑進行檢測。血清sTREM-1 采用酶聯(lián)免疫吸附法進行檢測，試劑盒購于武漢伊萊瑞特生物科技有限公司，具體操作均嚴格參照說明書進行。

2 結果

2.1 一般資料

共分析148 例老年重癥肺炎病人，男82 例，女66 例；年齡（73.70±5.09）歲；30 d 存活92例（62.2%），死亡56例（37.8%）。死亡組病人入院時白細胞總數(shù)、NEU 絕對值、LYM 絕對值、NLR、CRP、降鈣素原、sTREM-1、血乳酸、APACHEⅡ評分及D-二聚體與存活組比較均差異有統(tǒng)計學意義（均

P

＜0.05）。見表1。

表1 兩組老年重癥肺炎病人一般臨床資料比較

2.2 老年重癥肺炎病人死亡高危因素的logistic 回歸分析

對兩組間差異有統(tǒng)計學意義的白細胞總數(shù)、NEU、LYM、NLR、sTREM-1、降鈣素原、CRP、血乳酸、D-二聚體及APACHEⅡ評分進行多因素logistic 回歸分析，最后得出入院時NLR、sTREM-1、降鈣素原及APACHEⅡ評分是老年重癥肺炎病人30 d死亡風險的獨立危險因素（

P

＜0.05）。見表2。

表2 老年重癥肺炎病人死亡危險因素的多因素logistic回歸分析

2.3 各項危險因素預測老年重癥肺炎病人死亡風險的價值

NLR、sTREM-1、降鈣素原、APACHEⅡ評分預測老年重癥肺炎病人30 d 死亡風險的AUC分別為：0.856、0.881、0.849、0.789。聯(lián)合檢測的曲線下面積為0.951，靈敏度和特異度均高，分別為96.43%、79.35%。見表3。

表3 入院時NLR、sTREM-1、降鈣素原、APACHEⅡ評分預測老年重癥肺炎病人死亡風險的價值

3 討論

重癥肺炎是由肺組織（細支氣管、肺泡、間質）炎癥發(fā)展到一定疾病階段，惡化加重形成，引起器官功能障礙甚至危及生命，是老年人感染性疾病中常見的危重癥之一，雖然目前抗感染及器官支持技術已有很大進步，但因其癥狀不明顯、病情進展迅速，常常預后較差。傳統(tǒng)感染指標（如：白細胞、CRP等）的靈敏度及特異度較低，一些評分系統(tǒng)如APACHEⅡ評分雖能較好地評估病人病情嚴重程度及預后，但其計算過程費時，因此，需要更加簡單易得的指標來評估老年重癥肺炎預后。

當機體抵抗病原微生物的入侵時，常發(fā)生一系列的炎癥反應，中性粒細胞數(shù)值常升高，淋巴細胞的數(shù)值常減少，NLR 有效地結合兩者，可以更好地反應機體炎癥與免疫之間的平衡狀態(tài)，是全身炎癥反應的一種信號。近年來，相關研究顯示NLR 同嚴重感染的預后相關。Hwang 等通過研究不同NLR 水平同嚴重膿毒癥或膿毒性休克之間的關系，得出NLR 與嚴重膿毒癥或膿毒性休克病人28 d 死亡率獨立相關，同時動態(tài)改變的NLR 可能是有價值的判斷預后的指標。一項基于單中心回顧性隊列研究的二次分析發(fā)現(xiàn)NLR 越大，住院死亡率越低，入院時低NLR 是膿毒癥病人住院死亡率的獨立預測因素。梁歡等將NLR 與降鈣素原、血乳酸、APACHEⅡ評分等傳統(tǒng)指標比較時發(fā)現(xiàn)，NLR 預測重癥肺炎病人28 d死亡的AUC最高（0.791），表明入院時NLR 增高對重癥肺炎病人28 d 死亡風險的預測價值較高。本文中NLR 的最佳截值為9.10 時，靈敏度和特異度分別為94.64%、64.13%，AUC 為0.856，提示NLR預測老年重癥肺炎病人30 d死亡風險價值較高。

TREM-1 是一種在單核巨噬細胞、中性粒細胞等表層選擇性表達的跨膜糖蛋白，調節(jié)炎性因子的生成，影響宿主對微生物的應激反應，促進炎癥級聯(lián)反應的放大，其在感染性疾病中表達明顯上調，sTREM-1 是TREM-1 的一種特殊形式，屬分泌型蛋白，TREM 的表達高低能夠影響sTREM-1分泌。Wang 等在研究血清CRP、降鈣素原、sTREM-1 水平和臨床肺部感染評分在老年社區(qū)獲得性肺炎（community acquired pneumonia，CAP）病人中的作用時發(fā)現(xiàn)，sTREM-1 可以預測其嚴重程度及判斷預后，且對預后的評估價值較CRP 高。但近年來也有一些研究指出在評估成人病人感染死亡率時，升高的sTREM-1 水平具有一定判斷預后的意義，但不能單獨用來作為預測死亡率的生物標志物；本研究聯(lián)合檢測NLR、sTREM-1、降鈣素原時，提高了AUC、靈敏度，提示聯(lián)合檢測較單一指標更能判斷預后，與其較一致。

降鈣素原是肝臟巨噬細胞和單核細胞、肺及腸道組織的淋巴細胞及內分泌細胞，在內毒素、腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6等作用下合成并分泌的。Baez 等的研究中提及，感染時血中降鈣素原迅速升高，4～6 h 內達到峰值，其升高的水平可以反映細菌感染的嚴重程度。目前關于降鈣素原的相關研究中，除了反映感染的嚴重程度，指導臨床抗菌藥物選擇，還可以判斷其預后。Ito 等研究就指出入院時降鈣素原聯(lián)合CRP、CURB-65 評分可以預測CAP 病人的預后。Guo 等通過比較存活組和死亡組兩組CAP 病人入院后不同時間點的降鈣素原水平，得出在將來降鈣素原的動態(tài)變化可能用來預測住院CAP 病人的預后。本研究中降鈣素原取3.08的最佳截斷值時，AUC 為0.849，較APACHEⅡ評分的AUC 高，提示降鈣素原預測老年重癥肺炎病人30 d死亡風險的價值較APACHEⅡ評分更高。

目前同感染相關的炎癥指標很多，如白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α等，但仍沒有明確的關于炎性指標的臨床應用共識。本研究通過logistic 回歸分析從眾多指標中篩選出NLR、sTREM-1、降鈣素原和APACHEⅡ評分與老年重癥肺炎病人死亡風險相關。通過繪制ROC 曲線發(fā)現(xiàn)，與APACHEⅡ評分相比，NLR、sTREM-1、降鈣素原的AUC 更高，提示NLR、sTREM-1、降鈣素原對老年重癥肺炎病人30 d死亡風險具有良好的預測價值，可以作為判斷其預后的指標，特別是當聯(lián)合檢測三個指標時，AUC、靈敏度、特異度均高，提示聯(lián)合檢測可以提高對老年重癥肺炎病人預后的判斷。

本研究為單中心回顧性研究，納入樣本量相對較少，存在一定的選擇性偏倚；其次是本研究未涉及病原學等其他因素，可能沒有完全覆蓋所有可能影響預后的評估指標。

綜上所述，入院時NLR、sTREM-1、降鈣素原升高是老年重癥肺炎病人30 d 死亡的高危因素，對判斷其預后具有良好的價值，聯(lián)合檢測上述指標較單一指標更能提高對死亡風險的預測效能。