血清中巨噬細胞移動抑制因子水平對急性ST段抬高心肌梗死的預(yù)后價值

李小琴，石小燕，李芳，張曉

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是導(dǎo)致心臟性死亡的主要原因，AMI 的預(yù)后主要取決于病人的嚴重程度、臨床表現(xiàn)和臨床治療。研究與AMI 病人的預(yù)后相關(guān)生物標志物是目前的一個主要方向。目前研究的外周血中的生物標志物肌鈣蛋白、肌紅蛋白、肌酸激酶和N末端腦鈉肽有望成為預(yù)測AMI 預(yù)后的生物標志物，但有的指標需要重復(fù)檢測，并存在一定的局限性，缺乏特異性。隨著基礎(chǔ)和臨床研究的不斷深入研究，炎癥在不穩(wěn)定斑塊急性破裂和血栓形成的過程中發(fā)揮重要作用。最新研究顯示，MIF 是一種高度保守序列的多效炎性趨化因子，可促使巨噬細胞吞噬氧化低密度脂蛋白形成泡沫細胞，加速易損斑塊的形成和破裂。AMI 病人中循環(huán)MIF 水平顯著升高，且與斑塊破裂有關(guān)。最近臨床數(shù)據(jù)顯示，MIF 在AMI 缺血再灌注損傷中也發(fā)揮關(guān)鍵作用。在大鼠心臟缺血模型中，心肌缺血和梗死時，在肌鈣蛋白未升高之前血漿中MIF 的水平已有升高趨勢，重要的是MIF 水平的增高與心肌損傷嚴重程度呈正相關(guān)。本研究通過檢測MIF 在急性ST 段抬高心肌梗死（STEMI）病人外周血循環(huán)中的水平，進一步分析其是否有望成為評估急性STEMI 病人的預(yù)后的有效指標。

1 資料與方法

1.1 一般資料

前瞻性收集2014年1月至2016年1月在濟源市第二人民醫(yī)院住院接受治療的急性STEMI 病人273 例，男性168 例，女性105 例，年齡范圍為42～83歲。出現(xiàn)胸痛發(fā)作后12 h內(nèi)來該院心內(nèi)科接受經(jīng)皮冠脈介入術(shù)（PCI）治療。病人均行冠狀動脈造影術(shù)，根據(jù)冠狀動脈狹窄程度和病變部位計算Gensini 評分。1分，狹窄＜25%；2分，25%～50%狹窄；4分，＞50%～75%狹窄；8分，＞75～90%狹窄；16分，＞90%～99%狹窄；32分，＞99%狹窄。冠狀動脈個段所占的系數(shù)：左主干×5；前降支近、中、遠段分別×2.5、×1.5、×1；第一及第二對角支分別×1、×0.5；回旋支近、中、遠段分別×2.5、×1.5、×1；右冠狀動脈近段、中段、遠段、后降支、左心室后支分別×1，所有病變得分相加為最后總分。病人出院后采用電話和門診相結(jié)合的方式隨訪，隨訪時間為36個月，以失訪或因AMI 去世為研究的終點。本研究經(jīng)過濟源市第二人民醫(yī)院倫理委員會批準（院字〔2013〕65號），病人知情并簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標準

納入標準：血漿CK-MB 水平＞正常值或心臟高敏感性肌鈣蛋白T（hs-TnT）＞0.1 g/L，且至少伴隨以下的一種癥狀：胸痛持續(xù)＞20 min、心電圖顯示ST 抬高1 mm 以上或存在新的病理Q波。排除標準：惡性腫瘤、溶栓治療、慢性炎癥、慢性腎功能衰竭和其他嚴重疾病。共納入符合以上要求的急性STEMI 病人273 例，入院時均接受標準的藥物治療。根據(jù)隨訪結(jié)束時病人的生存情況，分為以下兩組：死亡組（42例）和未死亡組（231例）。

1.3 酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）檢測病人外周血中MIF的水平

根據(jù)病人入院時（0 h）、入院后4 h、8 h、12 h、24 h，使用含有乙二胺四乙酸（EDTA）-K2抗凝真空采血管抽取病人空腹肘靜脈血6 mL（分兩管），取其中一管放入低溫離心機中以1500 r/min，離心15 min，收集上清液，放置-80 ℃超低溫冰箱中待用。待所有病人的血清收集完畢以后，嚴格按照ELISA 試劑盒說明書，檢測MIF 的水平。采用自動生化分析儀檢測病人的肌酐、總膽固醇、hs-TnT 和CK-MB水平。

(5)園方無醫(yī)療室，園方的工作人員無任何急救、止血知識。在緊急事件發(fā)生后，園方當時系以交通事故報“120”，隱瞞了發(fā)生老虎傷人事件。在急救車前往事發(fā)地點進行急救任務(wù)時，園方并未詳細告知受傷人員的具體位置，導(dǎo)致急救車因為尋找傷員延誤了救援時間。最后，動物園方只好用自己的車輛將傷者送往醫(yī)院。

2 結(jié)果

2.4 分析MIF、hs-TnT 和CK-MB 不同表達水平對急性STEMI 病人預(yù)后的影響

根據(jù)表2 中ROC 曲線中的截斷值，將病人分為MIF、hs-TnT 和CK-MB各指標高表達組與低表達組。MIF、hs-TnT 和CKMB 高表達組病人的存活率分別為80.5%、77.3% 和79.8%，均低于MIF、hs-TnT 和CK-MB 低表達組81.4%、97.3% 和95.2%（log-rank

χ

=6.297、18.110、11.241，

P

=0.038、0.000、0.000）。

表1 兩組急性ST段抬高心肌梗死（STEMI）病人臨床指標的比較

2.5 logistic多因素回歸分析影響急性STEMI病人不良預(yù)后的危險因素

結(jié)果顯示，MIF≥123.4 μg/L、hs-TnT≥0.92 mg/L 和CK-MB≥108 U/L 為急性STEMI病人預(yù)后不良的獨立危險因素，見表4。

在婚姻中，我們的目標不是讓自己深愛的人勝過別的丈夫奉獻出的深情，而是過好自己的日子，在平凡的生活中打造出值得珍視的婚姻軌跡。我們比不過別人得意洋洋想昭告天下的幸福，因為取勝的關(guān)鍵就在我們自己的心里。其實，專注活好當下，你會發(fā)現(xiàn)，你不需要勝過任何人。

2.3 MIF高表達組與MIF低表達組病人入院后hs-TnT 水平和CK-MB 水平的變化

以表2 中MIF 截斷值123.4 μg/L 為分界線，將病人分為MIF 高表達組和MIF 低表達組，結(jié)果如表3 所示，病人入院4 h后hs-TnT 水平逐漸升高，12 h 時達到高峰。在4 h、8 h、12 h 和24 h 時MIF 高表達組hs-TnT 水平高于MIF 低表達組。病人入院4 h 后CK-MB 水平逐漸升高，8 h 時達到高峰，且MIF 高表達組CK-MB 水平高于MIF 低表達組。12 h 后CK-MB 水平逐漸降低，但MIF 高表達組CK-MB 水平依然高于MIF 低表達組。見表3。

表3 兩組急性ST段抬高心肌梗死（STEMI）病人入院后不同時間點hs-TnT水平和CK-MB水平的比較/±s

2.1 死亡組和未死亡組臨床指標的比較

死亡組病人的肌酐、Gensini 評分，外周血中MIF、hs-TnT 和CK-MB 水平明顯高于未死亡組病人（

P

＜0.001），見表1。

在環(huán)境保護的措施和機制方面，問題主要表現(xiàn)在以下幾個方面：一是大氣污染防治存在聯(lián)合防治部門配合還需要進一步增強、環(huán)保督察結(jié)果運用還需要進一步強化、區(qū)域產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整還需要進一步完善、常態(tài)化治理制度建設(shè)需要進一步加強、相關(guān)配套性治理措施需要進一步改進等問題。二是在水污染防治方面，水環(huán)境質(zhì)量改善還需要更加均衡、城市黑臭水體整治還需進一步推進，形成長效機制、水污染防治還需進一步深入、河長制初創(chuàng)還需進一步完善。三是異地傾倒、處置固體廢物問題還需進一步加大打擊力度。四是省市的生態(tài)紅線劃定缺乏一致性，生態(tài)紅線落地工作未能充分落實，生態(tài)紅線管控制度尚不完善。

表2 巨噬細胞移動抑制因子（MIF）、高敏感性肌鈣蛋白T（hs-TnT）和肌酸激酶同工酶（CK-MB）判斷急性ST段抬高心肌梗死（STEMI）病人預(yù)后的ROC曲線特征

2.2 MIF、hs-TnT 和CK-MB 判斷急性STEMI 病人預(yù)后的ROC 曲線特征

經(jīng)過ROC 曲線檢測得MIF 的靈敏度和特異度均高于CK-MB，且略低于hs-TnT，見表2。

表4 logistic多因素回歸分析影響急性ST段抬高心肌梗死（STEMI）病人不良預(yù)后的危險因素

3 討論

MIF作為重要的多功能細胞因子不僅參與腫瘤發(fā)生發(fā)展還參與機體的炎性反應(yīng)和免疫反應(yīng)。MIF在多種腫瘤中表達增強，可促進細胞轉(zhuǎn)化、腫瘤細胞增殖及腫瘤血管生成等，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后及轉(zhuǎn)歸等方面有重要意義。MIF為哮喘的氣道炎性因子之一，誘發(fā)哮喘的因素可通過增強MIF 介導(dǎo)的有氧糖酵解，特異性誘導(dǎo)人支氣管上皮樣細胞16HBE 的氣道炎性因子破壞氣道上皮屏障。MIF可直接調(diào)節(jié)NLRP3 炎性小體的激活，抑制白細胞介素（IL）-1α，IL-1β 和IL-18 的釋放。另外，MIF 可作為一種炎性趨化因子在血管內(nèi)皮細胞和心肌細胞中均有表達。在心肌缺血早期，MIF 可通過調(diào)節(jié)一系列反應(yīng)保護心肌細胞，隨著缺血程度的加重，MIF 會激活炎癥網(wǎng)絡(luò)加重心肌損傷。有研究顯示，MIF 對心肌的保護作用僅在發(fā)生短暫缺血的前20 min，當缺血時間達到30 min 以上，MIF 對心肌的保護作用喪失。急性STEMI 的主要發(fā)生機制為冠狀動脈不穩(wěn)定斑塊的破裂，引起血栓形成，隨血流到達狹窄血管時引起血管完全閉塞。目前，梗死區(qū)恢復(fù)血流是AMI 治療的主要手段，自發(fā)病12 h后，缺血的心肌出現(xiàn)不可逆的損傷。因此，早發(fā)現(xiàn)并采取有效的治療手段對于心肌梗死病人具有重要的臨床價值。

融媒體中心建設(shè)不能一陣風。不能把技術(shù)平臺作為擺設(shè)。融媒體中心建設(shè)是打破傳統(tǒng)層級關(guān)系的信息流通調(diào)整，也是一次主流思維和互聯(lián)網(wǎng)思維融合的思想進化，更是體現(xiàn)掌握先進生產(chǎn)力的進階。這個過程需要實事求是，拒絕單一模式、單一目標。一個縣是否適合進行產(chǎn)業(yè)融合、是否有必要承擔發(fā)展縣級智庫的任務(wù)、抑或是否考慮建設(shè)大規(guī)模自主可控的APP平臺，都要根據(jù)本縣實際情況，參照當?shù)氐娜丝谝?guī)模、經(jīng)濟水平等綜合因素，因地制宜采取相應(yīng)策略。

雖然臨床癥狀和心電圖在心血管不良事件中占有重要地位，但在某些病人中表現(xiàn)不太明顯。血清學檢查具有快速便捷和敏感性較高等優(yōu)點，在本研究中，急性STEMI 病人在隨訪結(jié)束時發(fā)生死亡的病人，入院時外周血中的MIF、hs-TnT 和CK-MB 水平明顯高于未死亡組病人。經(jīng)ROC 曲線分析MIF判斷急性STEMI 病人預(yù)后的靈敏度和特異度均高于CK-MB，且略低于hs-TnT。hs-TnT 是目前診斷心肌壞死的最特異和敏感的標志物，CK-MB 廣泛分布于骨骼肌，診斷心肌壞死的特異性較差。有研究顯示缺血性腦卒中病人的MIF 水平顯著高于健康人群，MIF 水平檢測可作為缺血性腦卒中病人早期有效的生物標志物。外周血中MIF表達水平與冠狀動脈狹窄程度相關(guān)，可作為診斷或預(yù)后的分子標志物。MIF 和CC 類趨化因子配體23 可作為評估AMI病人神經(jīng)功能損傷程度及早期預(yù)后的生物學標志物。在本研究中MIF 高表達組hs-TnT 和CKMB 達到峰值的水平均高于MIF 低表達組。且MIF、hs-TnT 和CK-MB 高表達組病人的生存率分別低于MIF 對hs-TnT 和CK-MB 低表達組，所以入院時檢測MIF的水平對評估病人的預(yù)后有一定的幫助。

綜上所述，急性STEMI 病人血清中MIF 水平的升高，MIF 評估急性STEMI 病人預(yù)后的靈敏度略低于hs-TnT，其是否有望成為評估急性STEMI 病人預(yù)后的有效指標，還需擴大樣本量做進一步研究。