加味清營湯對尋常型銀屑病血熱證患者炎癥因子及免疫功能的影響

王 鵬，符 磊，陳 浪，李梅嬌，林少妃

(海南省中醫(yī)院皮膚性病科，海南 海口 570203)

銀屑病是臨床常見的慢性炎癥性疾病，以軀干、四肢泛發(fā)鱗屑性紅斑為主要臨床表現(xiàn)，具有治療難度大、容易復(fù)發(fā)的特點。我國銀屑病發(fā)病率為0.47%，尋常型銀屑病是銀屑病的最常見類型[1]。本病發(fā)病機制復(fù)雜，目前認(rèn)為與遺傳、炎癥、精神緊張、藥物、免疫失調(diào)等多種因素相關(guān)。銀屑病患者血清白介素-6(Interleukin-6，IL-6)等促炎癥因子水平顯著升高，是銀屑病療效評估的重要指標(biāo)[2]。免疫應(yīng)答與銀屑病發(fā)病密切相關(guān)，銀屑病皮損中T淋巴細(xì)胞的浸潤及活化是造成角質(zhì)形成細(xì)胞過度增殖的原因，故調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群水平有助于改善病情[3]。本病西醫(yī)治療以外用糖皮質(zhì)激素為主，效果有限，且長期外用糖皮質(zhì)激素可導(dǎo)致皮膚角質(zhì)層變薄。目前，聯(lián)合中藥治療銀屑病已成為研究熱點。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，銀屑病臨床以血熱證多見，因素體營血虧損，血熱內(nèi)蘊，化燥生風(fēng)，肌膚失養(yǎng)而成。清營湯是中醫(yī)治療熱入營血的代表方[4]，本研究觀察加味清營湯治療尋常型銀屑病血熱證患者療效，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年4月至2020年1月于我院就診的98例尋常型銀屑病血熱證患者為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分組，對照組和觀察組各49例。對照組：男29例，女20例；年齡37～75歲，平均(50.18±5.37)歲；病程1～8年，平均(2.85±0.47)年；體重46～76 kg，平均(59.40±5.37)kg；皮損類型中混合型12例，點滴狀15例，斑塊狀22例。觀察組：男27例，女22例；年齡40～74歲，平均(49.63±5.62)歲；病程1～9年，平均(2.96±0.54)年；體重45～77 kg，平均(59.08±5.68)kg；皮損類型中混合型11例，點滴狀15例，斑塊狀23例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。所有患者對本研究內(nèi)容知情了解，并簽署知情同意書。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理會審核通過。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《中成藥治療尋常性銀屑病專家共識》[5]制定尋常型銀屑病診斷標(biāo)準(zhǔn)，初期可見炎性粟粒至綠豆大小紅色丘疹，隨著病情發(fā)展可融合成邊界清楚的棕紅色斑塊，以薄膜現(xiàn)象、白色鱗屑、點狀出血為主要特點。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《中藥新藥臨床指導(dǎo)原則》[6]制定血熱證診斷標(biāo)準(zhǔn)，以皮疹增多，瘙癢劇烈，心煩易怒，咽喉疼痛，口干，舌紅苔黃，脈滑數(shù)為主要臨床表現(xiàn)。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：符合尋常型銀屑病診斷標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)辨證屬血熱證，年齡18～75歲；初次治療者；近期未接受過其他臨床研究者。排除標(biāo)準(zhǔn)：對受試藥物過敏者；肝腎功能障礙者；妊娠期或哺乳期婦女；精神障礙不能溝通者；合并神經(jīng)性皮炎、皰疹、濕疹等皮膚疾病者。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組：予復(fù)方氟米松軟膏(國藥準(zhǔn)字HC20150134，規(guī)格15 g)外用，均勻涂抹于患處，1～2次/d。囑患者飲食清淡，忌食辛辣溫燥之品。

1.2.2 觀察組：在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合加味清營湯治療。具體組成：生地黃、紫草、金銀花、雞血藤、赤芍、連翹各15 g，水牛角、玄參、黃連、知母、丹參各10 g，生甘草3 g。隨癥加減：熱甚者加生石膏20 g；瘙癢明顯者加白鮮皮10 g；口干、口渴明顯者，生地黃劑量加至30 g；出血明顯者加仙鶴草15 g；伴刺痛者加紅花10 g。水煎服，每日1劑，兩組均連續(xù)治療4周。

1.3 觀察指標(biāo) ①血清巨噬細(xì)胞集落刺激因子(Macrophage colony-stimulating factor，M-CSF)、血管內(nèi)皮生長因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)水平檢測：抽取兩組患者治療前后空腹肘部靜脈血，4000 r/min離心10 min，采用ELISA法測定血清M-CSF、VEGF水平。②血清白介素-6(Interleukin-6，IL-6)、白介素-17(Interleukin-17，IL-17)水平檢測：抽取兩組患者治療前后空腹肘部靜脈血，3500 r/min離心10 min，采用ELISA法檢測血清IL-6、IL-17水平。③T淋巴細(xì)胞亞群檢測：采用流式細(xì)胞儀測定兩組治療前后血清CD4+、CD3+、CD4+/CD8+、水平。④銀屑病皮損面積及嚴(yán)重程度指數(shù)(Skin Lesion Area And Severity Index of Psoriasis，PASI)[7]：皮損面積包括頭頸部、上肢、軀干、下肢4個部位。根據(jù)皮損面積進(jìn)行評分，0分無皮疹；1分皮疹面積不大于10%；2分皮疹面積為10%～29%；3分皮疹面積為30%～49%；4分皮疹面積為50%～69%；5分皮疹面積為70%～89%；6分皮疹面積為90%～100%。皮損嚴(yán)重程度從鱗屑、紅斑、浸潤3方面進(jìn)行評分，根據(jù)病情輕重分別計0～4分；無為0分，輕度為1分，中度為2分，重度為3分，極重度為4分。采用公式計算各軀體部位分值并累加，分?jǐn)?shù)越高病情越嚴(yán)重，總得分最高為72分。⑤不良反應(yīng)：比較兩組患者治療期間胃腸道反應(yīng)、皮疹、肝功能異常、毛囊炎等發(fā)生情況。若出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)須及時藥物干預(yù)并退出研究。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 顯效為治療后患者PASI評分下降程度≥60%；有效為20%≤治療后患者PASI評分下降程度<60%；無效為治療后PASI評分下降程度<20%[5]。總有效率=顯效率+有效率。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療前后M-CSF、VEGF比較 見表1。治療前，兩組M-CSF、VEGF比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。治療后，兩組M-CSF、VEGF水平均較治療前降低，且觀察組M-CSF、VEGF水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。

表1 兩組患者治療前后M-CSF、VEGF比較

2.2 兩組患者治療前后T淋巴細(xì)胞亞群比較 見表2。治療前，兩組CD4+、CD3+、CD4+/CD8+比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。治療后，兩組CD4+、CD3+、CD4+/CD8+均低于治療前，且觀察組上述指標(biāo)均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表2 兩組患者治療前后T淋巴細(xì)胞亞群比較

2.3 兩組患者治療前后IL-6、IL-17水平比較 見表3。治療前，兩組IL-6、IL-17水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)；治療后，兩組患者IL-6、IL-17均低于治療前，且觀察組IL-6、IL-17水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表3 兩組患者治療前后IL-6、IL-17水平比較(pg/ml)

2.4 兩組患者治療前后PASI評分比較 見表4。治療前，兩組PASI評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；與治療前比較，治療2周、4周后兩組PASI評分均降低，且各時間點觀察組PASI評分均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表4 兩組患者治療前后PASI評分比較(分)

2.5 兩組患者臨床療效比較 見表5。觀察組總有效率93.88%，對照組總有效率73.47%，觀察組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表5 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.6 兩組患者不良反應(yīng)比較 見表6。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率14.29%高于對照組的12.24%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

3 討 論

復(fù)方氟米松軟膏由水楊酸、匹伐酸氟米松混合組成，其中氟米松具有較強的抗過敏及抗炎作用，可緩解組織增生，收縮血管，抑制滲出，水楊酸具有解熱鎮(zhèn)痛的功效，且有一定的抗真菌及抑制細(xì)菌的作用，可促進(jìn)角質(zhì)層脫屑分離，并促進(jìn)氟米松有效滲入深層皮膚[8-9]。

控制炎癥風(fēng)暴是銀屑病治療的重要思路，IL-6由Th2細(xì)胞分泌，對于評估炎癥反應(yīng)嚴(yán)重程度有較高的應(yīng)用價值[10]。IL-6可促進(jìn)IL-8等促炎癥因子分泌，損傷血管內(nèi)皮功能，活化血小板，抑制中性粒細(xì)胞凋亡，從而加重炎癥反應(yīng)[11]。輔助T細(xì)胞17是CD4+的效應(yīng)T細(xì)胞，在免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，IL-17是其主要的效應(yīng)因子[12]。IL-17可促進(jìn)趨化因子產(chǎn)生，是臨床常見的促炎細(xì)胞因子，可促進(jìn)單核細(xì)胞及中性粒細(xì)胞大量繁殖，誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞聚集，加重炎癥反應(yīng)[13]?？椎猍14]研究發(fā)現(xiàn)銀屑病血熱證患者血液中IL-17、IL-6水平顯著升高，觀察組聯(lián)合清熱涼血方治療后患者IL-17、IL-6水平明顯好轉(zhuǎn)。M-CSF可促使單核-巨噬細(xì)胞分化，損傷內(nèi)皮細(xì)胞，銀屑病患者M(jìn)-CSF水平明顯升高，其表達(dá)水平與皮損嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[15]。秦濤等[16]研究發(fā)現(xiàn)尋常型銀屑病患者血液中M-CSF水平明顯升高，觀察組采用中西醫(yī)結(jié)合治療后M-CSF水平明顯降低。CD8+T細(xì)胞具有抑制免疫的作用，CD3+T細(xì)胞含多種肽鏈，與CD4+T細(xì)胞均為輔助功能細(xì)胞，CD8+及CD4+T水平穩(wěn)定是維持正常免疫功能的保障[17-18]。研究表明，銀屑病患者CD4+、CD3+、CD4+/CD8+水平均明顯高于健康人群[19]。李迎等[20]發(fā)現(xiàn)銀屑病患者血液中CD3+、CD4+/CD8+水平明顯升高，隨著病情緩解以上指標(biāo)均得到明顯改善。VEGF是臨床關(guān)鍵的促血管新生因子，銀屑病患者血液及皮損組織中VEGF受體激活，VEGF表達(dá)水平升高以誘發(fā)新生血管形成，促進(jìn)病情發(fā)展[21]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組VEGF水平低于對照組，提示加味清營湯聯(lián)合西藥可降低銀屑病患者VEGF表達(dá)。

加味清營湯是臨床治療本病的常用方，方中水牛角涼血止血，為君藥；玄參、生地黃涼血止血，散瘀，生津，加強水牛角涼血之功效；紫草涼血止血，散瘀消腫，與生地黃合用則涼血散瘀之力增；知母清熱養(yǎng)陰，滋陰潤燥，既可清熱，又可保護(hù)陰液；黃連清熱解毒，促進(jìn)熱邪消散；銀花疏散風(fēng)熱，清熱解毒，上述藥物合為臣藥；雞血藤養(yǎng)血止血、散瘀通絡(luò)；赤芍、丹參涼血散瘀，消腫；連翹疏散風(fēng)熱、散結(jié)消腫，與銀花合用起協(xié)同作用，且可透熱轉(zhuǎn)氣，促進(jìn)熱邪從表而解，上述藥物合為佐藥；生甘草清熱解毒，調(diào)和諸藥，為使藥?，F(xiàn)代藥理研究表明，黃連有廣譜抑菌作用，且可抑制病毒復(fù)制[22]；丹參可抑制炎性滲出，改善微循環(huán)[23]；銀花可抑制變態(tài)反應(yīng)，減輕免疫損傷[24]。觀察組聯(lián)合加味清營湯治療后患者M(jìn)-CSF、VEGF、IL-6、IL-17、CD4+、CD3+、CD4+/CD8+、PASI評分均低于對照組，總有效率則高于對照組，提示加味清營湯可能通過降低炎癥因子，減輕炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)免疫功能，抑制新生血管形成。

綜上所述，加味清營湯聯(lián)合西藥治療尋常型銀屑病血熱證患者可抑制炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)免疫功能，抑制血管新生，改善患者癥狀，且未增加不良反應(yīng)，療效較好。