靜脈溶栓橋接機械取栓對大動脈閉塞性急性腦梗死患者血清Lp-PLA2、NSE、PON-1水平的影響

張小喜，邱茜茜，成紅學(xué)，汪寧

[1.焦作煤業(yè)(集團)有限責(zé)任公司中央醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，河南 焦作 454000； 2.南陽市中心醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，河南 南陽 473000]

急性腦梗死(acute cerebral infarction，ACI)是腦血流突然中斷后導(dǎo)致的腦組織壞死。主要由于供應(yīng)腦部血液的動脈管腔狹窄甚至閉塞，引起腦供血不足而發(fā)病，患者可出現(xiàn)嚴重的神經(jīng)功能缺損癥狀，如頭痛、眩暈、一側(cè)肢體感覺及運動功能障礙等，嚴重時可危及生命安全[1]。ACI具有發(fā)病率高、致殘率高和病死率高的特點，給家庭以及社會帶來巨大的經(jīng)濟負擔(dān)。腦梗死急性期的治療非常重要，關(guān)鍵為盡早疏通閉塞血管，恢復(fù)腦部血液供應(yīng)[2-3]，挽救缺血半暗帶腦細胞，保護瀕死神經(jīng)細胞，減輕神經(jīng)功能缺損[4-6]。研究顯示發(fā)病時間窗內(nèi)超早期(發(fā)病在4.5 h內(nèi))靜脈溶栓效果確切[7-8]。但部分ACI患者入院就診時因各種原因錯過最佳溶栓時間，影響溶栓效果，且臨床研究顯示靜脈溶栓對大血管閉塞的再通效果差[9]。因此，靜脈溶栓雖然取得了一定效果，使大部分患者獲益，但隨著靜脈溶栓在臨床的大量應(yīng)用，其局限性逐漸顯露。

隨著醫(yī)療水平的進步，近年來急診機械取栓在ACI治療中顯示出良好的應(yīng)用前景，尤其在顱內(nèi)大血管閉塞的治療中得到廣泛應(yīng)用。使用一些新的血管內(nèi)治療器械明顯提高了閉塞血管的開通率，為靜脈溶栓禁忌或靜脈溶栓無效的大血管閉塞患者提供了一種新的治療選擇。本研究旨在探討靜脈溶栓橋接機械取栓治療ACI對患者血清脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(lipoprotein associated phospholipase A2，Lp-PLA2)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)、對氧磷酶(paraoxonase，PON)-1水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料經(jīng)焦作煤業(yè)(集團)有限責(zé)任公司中央醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準，選擇2018年9月至2020年9月于焦作煤業(yè)(集團)有限責(zé)任公司中央醫(yī)院接受治療的110例急性顱內(nèi)前循環(huán)大動脈梗死患者作為研究對象，按照隨機數(shù)表法分為觀察組和對照組，各55例。觀察組男25例，女30例；年齡38～67歲，平均(52.36±4.85)歲；治療時間100～196 min，平均(148.32±16.17)min。對照組男29例，女26例；年齡37～68歲，平均(53.14±5.08)歲；治療時間98～195 min，平均(147.85±16.31)min。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)?；颊呒凹覍倬栽负炇鹬橥鈺?。

1.2 選取標準

1.2.1納入標準 (1)靜脈溶栓組和橋接支架取栓組患者分別符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[10]和2018年《中國缺血性腦血管病血管內(nèi)介入診療指南》[11]的診斷標準；(2)發(fā)病時間<4.5 h(靜脈溶栓)或<6 h(支架取栓)，符合溶栓指征，無溶栓禁忌；(3)血管閉塞部位為大腦中動脈M1段或頸內(nèi)動脈C5～7段；(4)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health stroke scale，NIHSS)評分6～34分；(5)CT血管成像，MRA或數(shù)字減影血管造影(digital silhouette angiography，DSA)證實顱內(nèi)大血管閉塞且閉塞部位存在動脈粥樣硬化改變；(6)頭顱CT未發(fā)現(xiàn)出血灶并排除其他明顯顱內(nèi)腫瘤等疾?。?7)臨床資料完整。

1.2.2排除標準 (1)前循環(huán)梗死時間≥6 h；(2)CT平掃提示存在大范圍核心梗死；(3)嚴重心、肝、腎功能不全；(4)合并惡性腫瘤，預(yù)計生存時間<3個月；(5)合并動脈瘤或動靜脈畸形；(6)有出血性腦血管病史、凝血功能障礙；(7)藥物控制后收縮壓≥180 mmHg(1 mm Hg=0.133 kPa)或舒張壓≥110 mmHg。

1.3 治療方法

1.3.1對照組 入院后接受血常規(guī)、血細胞凝集四項、血生化、頭顱CT等檢查，常規(guī)吸氧，心電監(jiān)測。給予患者阿替普酶(勃林格殷格翰，注冊證號S20160055)靜脈推注，0.9 mg·kg-1，剩余90%于1 h內(nèi)通過靜脈泵持續(xù)泵入，定期評估患者神經(jīng)功能，用藥1 h內(nèi)每20 min評估1次，之后每1 h評估1次，觀察患者頭痛、嘔吐情況，若出現(xiàn)頭痛、嘔吐等癥狀，則立即停止溶栓治療，并行頭顱CT檢查。監(jiān)測血壓，用藥 3 h內(nèi)每20 min監(jiān)測1次，3～8 h內(nèi)每30 min監(jiān)測1次，之后每1 h監(jiān)測1次，直至用藥36 h，若收縮壓≥160 mmHg和(或)舒張壓≥100 mmHg，給予降壓治療。

1.3.2觀察組 在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合機械取栓治療。(1)給予患者阿替普酶(勃林格殷格翰，國藥準字S20160055)靜脈推注，0.9 mg·kg-1，剩余90%于1 h內(nèi)通過靜脈泵持續(xù)泵入，送患者進入DSA室。機械取栓方法：患者全身麻醉；取仰臥位，消毒鋪巾，以Seldinger法穿刺右側(cè)股動脈，置入6 F(1 F表示周長1 mm)或8 F動脈鞘，全身肝素化，選取工作角度，行血管造影明確責(zé)任血管位置及側(cè)支代償情況，泥鰍導(dǎo)絲引導(dǎo)下將6 F或8 F導(dǎo)引導(dǎo)管放置在患側(cè)頸內(nèi)動脈巖骨段；取9 g·L-1的氯化鈉溶液500 mL，加入1 000 U肝素，加壓至300 mmHg后經(jīng)導(dǎo)引導(dǎo)管持續(xù)灌注(4 mL·min-1)；路徑圖指引下0.01 mm微導(dǎo)絲(Trdxcess或Synchro14 200 cm)引導(dǎo)下將TrevoPro-18微導(dǎo)管小心通過血管閉塞部位，將支架微導(dǎo)管放置于血栓遠端，造影確認在血管真腔內(nèi)，沿微導(dǎo)管將4 mm×20 mm支架(大腦中動脈M1段)或6 mm×30 mm支架(頸內(nèi)動脈C5～7段)釋放，支架中下1/3放置于血栓處，打開支架，經(jīng)導(dǎo)引導(dǎo)管造影觀察血管再通情況；支架展開3～5 min后，停止肝素滴注，撤出支架微導(dǎo)管和支架，檢查是否有血栓拉出，若造影發(fā)現(xiàn)血管再閉塞，則采用同樣的方法再次進行取栓，最多3次。(2)取栓成功后采用腦梗死溶栓治療(thrombolysis in cerebral infarction，TICI)分級評估血管再通情況。前向血流達2b級及以上為血管再通，觀察30 min(每10 min造影1次)，若前向血流良好，結(jié)束手術(shù)。若血流不能維持，血管再次閉塞，可采取補救措施(根據(jù)目標血管直徑選擇不同型號Gateway球囊給予擴張和(或)EZ支架置入，抽吸導(dǎo)管抽吸以及中間導(dǎo)管聯(lián)合取栓支架聯(lián)合取栓等)。評估患者心功能及昏迷情況。(3)術(shù)后處理。術(shù)后監(jiān)測患者生命體征24～48 h，收縮壓控制在120～130 mmHg，舒張壓控制在70～80 mmHg。接受調(diào)脂治療，口服阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥有限公司，國藥準字J20070061)，每日20 mg。取栓后顱內(nèi)無出血患者，接受抗血小板聚集治療，術(shù)后24 h口服阿司匹林腸溶片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準字J20171021)，每日0.1 g和氯吡格雷片[賽諾菲(杭州)制藥有限公司，國藥準字H20056410]，每日75 mg，21 d后改為阿司匹林腸溶片每日0.1 g長期口服。術(shù)后呼吸衰竭患者接受呼吸機輔助呼吸及對癥支持治療。

1.4 觀察指標(1)Lp-PLA2、NSE、PON-1水平。抽取患者空腹靜脈血6 mL，分離血清，采用免疫層析法檢測，試劑盒購自武漢明德生物科技股份有限公司，嚴格按照使用說明操作。(2)神經(jīng)功能。根據(jù)NIHSS[12]評估，包括視野、面癱、肢體運動等，評分越高表示神經(jīng)功能越差。(3)生活能力。采用Barthel指數(shù)(Barthel index， BI)[13]評估，生活能力包括進食、穿衣、如廁等，總分42分，評分越高表示日常生活能力越好。

2 結(jié)果

2.1 血清指標水平治療前，兩組Lp-PLA2、NSE、PON-1水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組Lp-PLA2、NSE水平降低，PON-1水平升高，觀察組Lp-PLA2、NSE水平低于對照組，PON-1水平高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組血清指標水平比較

2.2 神經(jīng)功能治療前，兩組NIHSS評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組NIHSS評分降低，且觀察組低于對照組，重復(fù)測量方差分析顯示兩組NIHSS評分比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，兩組各時間點NIHSS評分比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，時間和分組有交互作用(P<0.05)。見表2。

表2 兩組NIHSS評分比較分)

2.3 生活能力治療前，兩組BI評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組BI評分升高，且觀察組高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組BI評分比較分)

3 討論

近些年來，伴隨著人們生活方式及飲食結(jié)構(gòu)的變化，人口老齡化加劇，腦卒中發(fā)病率逐年上升。腦卒中具有高致殘率、高致死率、高復(fù)發(fā)率特點，嚴重影響患者生命安全，同時給家庭和社會帶來沉重負擔(dān)。ACI因腦血管管腔狹窄，原位血栓堵塞或心源性栓子堵塞后導(dǎo)致局部腦血流中斷而發(fā)病，是最常見的腦卒中類型，占全部卒中的60%～80%，動脈粥樣硬化是其發(fā)病的主要原因，高血壓、糖尿病和血脂異常等是其常見危險因素。臨床癥狀包括眩暈、偏癱、言語不清、視物不清及意識障礙等，病死率高[14]。目前，ACI治療的關(guān)鍵在于盡早開通阻塞血管，恢復(fù)血液供應(yīng)，挽救缺血半暗帶，以減輕或避免神經(jīng)功能缺損，降低并發(fā)癥發(fā)生率。若未及時采取有效措施開通ACI患者堵塞血管，神經(jīng)細胞極易發(fā)生壞死，引起部分神經(jīng)功能永久性喪失。

標準靜脈溶栓治療具有操作簡單、創(chuàng)傷小、無需特殊設(shè)備等優(yōu)點，是ACI早期的最基本治療方法。多項指南推薦ACI發(fā)病4.5 h內(nèi)對有適應(yīng)證的患者應(yīng)用靜脈重組組織型纖溶酶原激活劑溶栓治療。重組組織型纖溶酶原激活劑可選擇性地激活血栓內(nèi)纖溶酶原，快速恢復(fù)ACI患者缺血腦組織內(nèi)血流灌注，溶栓作用強，治療效果良好[15]。但由于國人缺乏對早期腦卒中癥狀的警覺，只有不足25%的ACI患者在時間窗(<4.5 h)內(nèi)被送達醫(yī)院，且靜脈溶栓的血管再通率較低，特別是大血管閉塞的患者，再通率僅為13%～18%，90 d病死率和致殘率分別高達21%和68%，治療效果不理想。近幾年，隨著醫(yī)療技術(shù)及取栓器械的快速發(fā)展，急診動脈機械取栓術(shù)逐漸廣泛應(yīng)用于臨床。其具有創(chuàng)傷小、安全性高的特點，利用微導(dǎo)絲、微導(dǎo)管等器械穿過血栓，采用支架拉出血栓，可達到快速開通血管的目的[16]。

本研究通過比較阿替普酶靜脈溶栓與溶栓后橋接的治療效果，觀察患者血清因子水平的變化和NIHSS、BI評分，分析大血管閉塞性腦梗死不同治療策略對臨床預(yù)后的影響，結(jié)果顯示觀察組預(yù)后明顯優(yōu)于對照組。血清Lp-PLA2、NSE、PON-1水平和ACI發(fā)展密切相關(guān)：Lp-PLA2可水解活化因子，促進泡沫細胞形成；PON-1可通過抑制泡沫細胞轉(zhuǎn)化，抑制動脈粥樣硬化；NSE存在于神經(jīng)元細胞質(zhì)中，腦損傷后NSE會釋放至血液中引起血清NSE水平增高[17-18]。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組血清Lp-PLA2、NSE水平均低于治療前，且觀察組低于對照組，血清PON-1水平高于治療前，且觀察組高于對照組，提示靜脈溶栓橋接機械取栓治療ACI可抑制動脈粥樣硬化，減輕腦損傷。本研究結(jié)果還顯示，治療后兩組NIHSS評分低于治療前，且觀察組低于對照組，BI評分高于治療前，且觀察組高于對照組，提示靜脈溶栓橋接機械取栓治療后可改善ACI患者神經(jīng)功能，提高生活能力。靜脈溶栓最佳時機為ACI患者發(fā)病后3～4.5 h，且靜脈溶栓對大血管閉塞患者的治療效果不理想，血管開通率較低，患者預(yù)后較差。機械取栓通過介入治療開通血管，促進血流再通，恢復(fù)腦組織血流灌注，可彌補靜脈溶栓治療ACI的不足。研究表明，血管內(nèi)溶栓、取栓、支架植入、血管內(nèi)機械開通均為治療急性缺血性腦卒中的有效方法[19-21]。Roth等[22]研究表明，Solitaire AB支架取栓后血管再通率為79.2%，90 d臨床結(jié)局良好率為63.6%，病死率為18.1%。本研究也得出類似結(jié)論。美國心臟協(xié)會/美國麻醉醫(yī)師協(xié)會最新指南推薦，發(fā)病6 h內(nèi)接受TICI治療可獲得更好的臨床預(yù)后[23]。

本研究仍存在一定的局限性和不足之處：(1)大動脈閉塞原因多為動脈粥樣硬化或心源性栓塞，設(shè)計試驗時采用MRA、CTA或DSA檢查證實大動脈閉塞處存在動脈粥樣硬化，但仍不能嚴格區(qū)分狹窄基礎(chǔ)上的急性血栓形成和栓塞，病因不同，取栓再通率也可能有一定差異，對最終數(shù)據(jù)有一定影響；(2)本試驗的主要療效終點為使用支架取栓次數(shù)在3次以內(nèi)且未行補救措施，閉塞血管血流再通程度達TICI分級≥2b級。試驗中有極少部分患者因血流不能維持而接受補救措施，難免會影響試驗結(jié)果。

綜上所述，靜脈溶栓橋接機械取栓治療大動脈閉塞性急性腦梗死效果確切，可減輕患者動脈粥樣硬化和腦損傷程度，提高生活能力，改善患者的神經(jīng)功能和預(yù)后。