系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并Evans綜合征的臨床特征分析

王叢叢，王衛(wèi)敏，田文亮，王菲，孫慧，孫玲

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 血液科，河南 鄭州 450052)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種典型的慢性自身免疫性疾病，好發(fā)于育齡婦女，可累及多個(gè)器官和組織，血液系統(tǒng)受累并不少見(jiàn)，主要表現(xiàn)為貧血、血小板減少、白細(xì)胞降低，甚至出現(xiàn)全血細(xì)胞減少，部分患者以血液系統(tǒng)損害為首發(fā)表現(xiàn)。中國(guó)系統(tǒng)性紅斑狼瘡研究協(xié)作組數(shù)據(jù)顯示，31.9%的SLE患者以血液系統(tǒng)損害為主要首發(fā)表現(xiàn)，56.1%的SLE患者可在整個(gè)病程中出現(xiàn)血液系統(tǒng)損害[1]。Evans綜合征(Evans syndrome，ES)患者免疫性血小板減少癥(idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP)和自身免疫性溶血性貧血(autoimmune hemolytic anemia，AIHA)同時(shí)或序貫發(fā)生。目前SLE合并ES(SLE-Evans)的報(bào)道較少，多為個(gè)案報(bào)道，本文回顧性分析SLE-Evans患者的臨床資料。

1 資料與方法

1.1 研究資料收集2015年5月至2020年5月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的5例SLE-Evans患者的病歷資料，SLE診斷符合2019歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟/美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)[2]，ES符合ITP和AIHA診斷標(biāo)準(zhǔn)[3-4]，并排除其他原因引起的血液系統(tǒng)損害。分析5例SLE-Evans患者的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、影像學(xué)檢查結(jié)果、治療及轉(zhuǎn)歸情況等。臨床表現(xiàn)包括全身表現(xiàn)、皮膚黏膜(出血、黃染)、面部紅斑，心臟、腎、呼吸道、胃腸道、骨與關(guān)節(jié)、神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)。實(shí)驗(yàn)室檢查包括血常規(guī)、骨髓象、外周血涂片、抗人球蛋白實(shí)驗(yàn)(Coombs試驗(yàn))、膽紅素(總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素)、尿化學(xué)檢查、補(bǔ)體、自身抗體等。影像學(xué)檢查包括CT檢查、核醫(yī)學(xué)檢查等。

1.2 分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(1)SLE疾病活動(dòng)指數(shù)(systemic lupus erythematosus disease activity index，SLEDAI)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[5]：≤6分為疾病輕度活動(dòng)；7～12分為疾病中度活動(dòng)；>12分為疾病重度活動(dòng)。(2)ES治療效果標(biāo)準(zhǔn)[3-4]。完全緩解(complete remission，CR)：在不輸血的情況下，血小板計(jì)數(shù)(platelet count，PLT)≥100×109L-1，血紅蛋白(hemoglobin，HB)≥120 g·L-1且無(wú)溶血、出血表現(xiàn)、無(wú)異常的實(shí)驗(yàn)室溶血指標(biāo)(血清乳酸脫氫酶水平、間接膽紅素水平和網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)正常)。部分緩解(partial remission，PR)：PLT≥30×109L-1，比基礎(chǔ)PLT增加至少2倍，HB水平達(dá)80 g·L-1，無(wú)出血表現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)室溶血指標(biāo)改善。無(wú)效：未達(dá)到CR和PR。復(fù)發(fā)：隨訪中達(dá)到CR或PR的患者PLT降至30×109L-1以下和(或)有出血癥狀和(或)HB水平低于80 g·L-1和(或)有溶血表現(xiàn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)、中位數(shù)表示，計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)(n)和百分比(%)表示。

2 結(jié)果

2.1 一般資料本研究共納入SLE-Evans患者5例，占同期住院成人SLE患者的0.15%(5/3 437)。其中女性4例，編號(hào)1、2、4、5，男性1例，編號(hào)3。出現(xiàn)首發(fā)癥狀時(shí)的年齡為15～65歲，中位年齡為47歲，診斷SLE-Evans時(shí)年齡為18～69歲，中位年齡為48歲，確診ES與確診SLE間隔0～5 a，中位間隔時(shí)間為38個(gè)月。3例患者(1、3、5)以ES為首發(fā)表現(xiàn)，從確診ES至確診SLE的中位間隔時(shí)間為38個(gè)月(10個(gè)月～5 a)。1例患者(2)以SLE為首發(fā)表現(xiàn)，確診SLE至確診ES的間隔時(shí)間為4 a。1例患者(4)同時(shí)診斷為SLE、ES。3例患者(2、3、4)伴發(fā)其他自身免疫性疾病，2例抗磷脂綜合征，1例同時(shí)合并ANCA相關(guān)性血管炎、原發(fā)性膽汁淤積性膽管炎。

2.2 臨床表現(xiàn)5例患者均有全身乏力及貧血貌，4例患者(1、3、4、5)出現(xiàn)皮膚黏膜出血，3例患者(3、4、5)出現(xiàn)發(fā)熱，3例患者(2、3、5)出現(xiàn)胃腸道癥狀，2例患者(3、5)出現(xiàn)面部紅斑，2例患者(3、5)出現(xiàn)腎受累癥狀，2例患者(2、3)出現(xiàn)心臟受累癥狀，1例患者(2)出現(xiàn)皮膚黏膜黃染，1例患者(3)出現(xiàn)呼吸道癥狀，1例患者(3)出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，1例患者(3)出現(xiàn)關(guān)節(jié)受累癥狀，1例患者(5)出現(xiàn)口腔潰瘍。SLEDAI評(píng)分4～41分，平均16.6分。3例患者(1、3、5)以ES為首發(fā)表現(xiàn)，演變?yōu)镾LE時(shí)的臨床特征分別為：1表現(xiàn)為皮膚出血，3表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)、心臟、腎、肺受累，5表現(xiàn)為發(fā)熱、皮膚黏膜(面部紅斑、口腔潰瘍)、腎受累。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)檢查5例患者均有HB下降、PLT減少、網(wǎng)織紅細(xì)胞(reticulocyte，Ret)升高、Coombs試驗(yàn)陽(yáng)性。HB最低值為34～55 g·L-1，平均為45.6 g·L-1，5例均為重度貧血(30～60 g·L-1)，PLT最低值平均為11.6(2～24)×109L-1。4例患者乳酸脫氫酶水平升高，2例患者直接膽紅素、間接膽紅素水平均升高，1例患者總膽紅素水平升高。3例患者尿隱血陽(yáng)性，2例患者尿蛋白陽(yáng)性，1例患者尿膽原陽(yáng)性，1例患者尿膽紅素陽(yáng)性。超聲檢查示4例患者脾腫大，2例患者胸腔、腹腔、盆腔及心包多漿膜腔積液，1例患者盆腔積液，1例患者宮腔積液，1例患者雙下肢靜脈血栓形成。CT檢查示1例患者腦出血、雙肺可見(jiàn)多發(fā)斑片狀及磨玻璃狀影。24 h動(dòng)態(tài)心電圖示2例患者頻發(fā)房性期前收縮、短陣房性心動(dòng)過(guò)速。核醫(yī)學(xué)檢查示1例患者腸道蛋白丟失顯像弱陽(yáng)性。5例患者血清抗核抗體(antinuclear antibody，ANA)均陽(yáng)性，3例患者抗雙鏈DNA(dsDNA)抗體陽(yáng)性，2例患者抗干燥綜合征A抗體(sjogren syndrome，SSA)抗體陽(yáng)性，4例患者抗磷脂抗體陽(yáng)性(狼瘡抗凝物陽(yáng)性4例、抗心磷脂抗體陽(yáng)性1例、抗β2-糖蛋白抗體陽(yáng)性1例)，3例患者抗核小體抗體陽(yáng)性，2例患者抗組蛋白抗體陽(yáng)性，1例患者抗Scl-70抗體、抗線粒體抗體、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體、抗髓過(guò)氧化物酶抗體、甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(thyroperoxidase antibodies，TPOAb)、甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibodies，TgAb)均陽(yáng)性，1例患者抗nRNP/Sm抗體陽(yáng)性，3例患者抗血小板抗體陽(yáng)性，4例患者補(bǔ)體C3、C4均下降，1例患者僅補(bǔ)體C3下降。見(jiàn)表1。

2.4 治療及轉(zhuǎn)歸治療：5例患者均接受糖皮質(zhì)激素治療，其中接受甲潑尼龍1.5～2.0 g沖擊治療2例；聯(lián)合1種或多種免疫抑制劑，聯(lián)合羥氯喹4例，聯(lián)合環(huán)磷酰胺3例，聯(lián)合西羅莫司1例，聯(lián)合環(huán)孢素1例，聯(lián)合嗎替麥考酚酯1例；使用人免疫球蛋白1例，血液透析1例，4例應(yīng)用重組人血小板生成素(recombinanthuman-thrombopoietin，rhTPO)，4例應(yīng)用重組人白介素-11針劑，1例患者應(yīng)用重組人促紅素針。轉(zhuǎn)歸：4例患者有不同程度好轉(zhuǎn)，其中1例CR，3例PR；1例患者經(jīng)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療、血液透析、輸注紅細(xì)胞及血小板后PR，但激素減量后很快復(fù)發(fā)，最終死于狼瘡性腎衰、心力衰竭、呼吸衰竭等。見(jiàn)表2。

表2 5例SLE-Evans患者的治療及轉(zhuǎn)歸

3 討論

ES最初由Robert Evans于1951年定義[6]，被認(rèn)為是一種病因不明的罕見(jiàn)疾病，其發(fā)生機(jī)制尚不明確，常作為排除性診斷。貧血和血小板減少是SLE的常見(jiàn)臨床表現(xiàn)，70%～80%的SLE患者在整個(gè)病程中都會(huì)出現(xiàn)一系甚至多系血細(xì)胞改變，其中以貧血最為常見(jiàn)[7-9]。SLE-Evans相對(duì)罕見(jiàn)，多發(fā)生于SLE多系統(tǒng)受累及病情活動(dòng)期，以ES起病的更為少見(jiàn)。北京協(xié)和醫(yī)院報(bào)道SLE-Evans患者22例，占同時(shí)期住院成人SLE患者的0.65%(22/3 400)，女性占86.36%(19/22)，男性占13.64%(3/22)，其中以ES起病的SLE患者僅占同期住院患者的0.32%(11/3 400)[10]。巴西坎皮納斯州立大學(xué)附屬醫(yī)院報(bào)道SLE-Evans患者26例，占同時(shí)期住院SLE患者的2.70%(26/953)[11]，女性占88.46%(23/26)，男性占11.54%(3/26)。

本研究中5例SLE-Evans患者占同時(shí)期住院成人SLE患者的0.15%(5/3 437)，女性占80%(4/5)，男性占20%(1/5)，其中以ES起病的SLE患者僅占同期住院患者的0.09%(3/3 437)。5例患者出現(xiàn)首發(fā)癥狀時(shí)的中位年齡47歲，疾病發(fā)展至SLE-Evans時(shí)的中位年齡48歲，確診ES與確診SLE的中位間隔時(shí)間為38個(gè)月。消化系統(tǒng)受累3例，腎受累、心臟受累、多漿膜腔積液、面部紅斑各2例，肺部受累、神經(jīng)系統(tǒng)受累、口腔潰瘍、關(guān)節(jié)炎各1例。3例患者伴發(fā)其他自身免疫性疾病，抗磷脂綜合征2例，同時(shí)合并ANCA相關(guān)性血管炎、原發(fā)性膽汁淤積性膽管炎1例。本研究樣本數(shù)量較少，具有一定的局限性。

根據(jù)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道，SLE-Evans患者常常使多器官、多系統(tǒng)受累，危及患者生命，易合并其他自身免疫性疾病。國(guó)內(nèi)有文獻(xiàn)報(bào)道SLE-Evans患者22例，腎受累13例(59.1%)，關(guān)節(jié)炎9例(40.9%)，面部紅斑和光過(guò)敏各6例(27.3%)，神經(jīng)系統(tǒng)受累4例(18.2%)， 脫發(fā)、雷諾現(xiàn)象、消化系統(tǒng)受累、肺部受累各2例(9.1%)，口腔潰瘍、心臟受累、漿膜腔積液各1例(4.5%)，伴發(fā)其他自身免疫性疾病5例(22.7%)，抗磷脂抗體綜合征最常見(jiàn)(60.0%，3/5)[10]。國(guó)外有文獻(xiàn)報(bào)道SLE-Evans患者26例，其中關(guān)節(jié)炎20例(77%)，腎炎19例(73%)，面部紅斑16例(61.5%)，光敏15例(57.6%)，漿膜炎14例(53.8%)，口腔潰瘍9例(34.6%)，神經(jīng)精神癥狀5例(19%)，肺部受累4例(15%)，合并另一種自身免疫性疾病9例(34.6%)，抗磷脂抗體綜合征最常見(jiàn)(23%，6/26例)[11]。

關(guān)于ES的治療方案，目前尚無(wú)明確的治療指南。糖皮質(zhì)激素治療ES效果良好，初始治療通常以糖皮質(zhì)激素和(或)免疫球蛋白為主,但激素減量或停藥過(guò)程中病情容易復(fù)發(fā)。根據(jù)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，目前常用的治療方案如下。(1)推薦皮質(zhì)類(lèi)固醇作為一線治療，聯(lián)合或不聯(lián)合免疫球蛋白(免疫球蛋白應(yīng)用僅限于PLT低并伴有嚴(yán)重出血癥狀的患者)[3-4,12-14]，激素逐漸減量。但激素劑量減至15 mg·d-1以下時(shí)ES易復(fù)發(fā)[10,15]。(2)二線治療為利妥昔單抗、免疫抑制劑(包括霉酚酸酯、環(huán)孢素、環(huán)磷酰胺、西羅莫司等)及脾切除術(shù)。其中利妥昔單抗作為二線治療的首選藥物，聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療難治性病例效果良好，并且重復(fù)多次用藥對(duì)復(fù)發(fā)患者療效確切。另外，我國(guó)學(xué)者發(fā)現(xiàn)ES患者應(yīng)遵循分型施治的原則，加用環(huán)孢素并延長(zhǎng)療程可以降低疾病復(fù)發(fā)率[15-17]。脾切除術(shù)是在引入利妥昔單抗之前治療難治性復(fù)發(fā)患者的唯一選擇，但在6歲以下的兒童中，脾切除不是推薦的選擇[18-21]?，F(xiàn)由于脾切后復(fù)發(fā)率高、外科手術(shù)的高風(fēng)險(xiǎn)以及脾切后一系列出血、感染和血栓栓塞事件等，脾切除術(shù)已被利妥昔單抗取代。在不久的將來(lái)免疫抑制劑的使用可能會(huì)減少，因?yàn)樾碌闹委煼椒▽?duì)單純AIHA和ITP有效，如福斯塔替尼(一種阻斷吞噬作用的SYK抑制劑)、新生兒Fc受體的抑制劑或經(jīng)典補(bǔ)體途徑的抑制劑[22-23]。(3)三線治療。促血小板生成藥(重組人血小板生成素針、艾曲波帕等)、造血干細(xì)胞移植等。根據(jù)指南[5,24]，SLE患者應(yīng)根據(jù)疾病活動(dòng)度及受累器官的類(lèi)型和嚴(yán)重程度制定個(gè)體化治療方案，激素是SLE誘導(dǎo)緩解治療最常用的基礎(chǔ)藥物。輕度活動(dòng)的SLE患者，一般使用羥氯喹或非甾體抗炎藥控制病情，中、重度活動(dòng)的SLE患者，推薦使用激素聯(lián)合免疫抑制劑，如環(huán)磷酰胺、霉酚酸酯、環(huán)孢素、他克莫司、硫唑嘌呤等，經(jīng)激素和/或免疫抑制劑治療效果不佳、不耐受或復(fù)發(fā)的SLE患者，可考慮使用生物制劑進(jìn)行治療，如貝利尤單抗、利妥昔單抗。

研究顯示，在兒童時(shí)期起病的SLE中，ES是一種罕見(jiàn)且嚴(yán)重的活動(dòng)期SLE的初始表現(xiàn)，預(yù)后良好[25]，成人SLE-Evans常常累及多系統(tǒng)，預(yù)后較兒童差。本研究中的5例患者，患者1、2依從性差，發(fā)病后未規(guī)律復(fù)診，多次復(fù)發(fā)，現(xiàn)為PR；患者4病史長(zhǎng)達(dá)10余年，期間未接受系統(tǒng)診治，現(xiàn)外周血達(dá)PR；患者3男性，第1次就診時(shí)SLE相關(guān)抗體為陰性，后未規(guī)律復(fù)查該指標(biāo)，經(jīng)治療后雖達(dá)PR，但激素減量或停止血液成分輸注后很快復(fù)發(fā)，最終死于多器官功能障礙綜合征；患者5出現(xiàn)血液系統(tǒng)癥狀后及時(shí)來(lái)院診治，未延誤病情，后規(guī)律復(fù)診、定期復(fù)查結(jié)締組織病相關(guān)指標(biāo)，早期發(fā)現(xiàn)并及時(shí)治療SLE-Evans，病情控制良好，未曾復(fù)發(fā)，現(xiàn)仍保持CR。本研究?jī)H患者5持續(xù)CR，提示早期發(fā)現(xiàn)、規(guī)范診療、定期隨訪有助于控制病情、改善預(yù)后。

綜上所述，成人SLE-Evans罕見(jiàn)，常常合并多個(gè)器官、多個(gè)系統(tǒng)受累，早期發(fā)現(xiàn)、及時(shí)治療是改善預(yù)后的關(guān)鍵。ES可能是非活動(dòng)期SLE的血液系統(tǒng)受損表現(xiàn)。臨床中當(dāng)患者血液系統(tǒng)異常時(shí)，應(yīng)注意觀察有無(wú)風(fēng)濕性疾病背景。對(duì)于初發(fā)的免疫性血液系統(tǒng)損害，應(yīng)進(jìn)行動(dòng)態(tài)抗體篩查、監(jiān)測(cè)和隨診觀察，及時(shí)發(fā)現(xiàn)結(jié)締組織病背景或向結(jié)締組織病發(fā)展的傾向，以期早期診治。