關于完善我國倫理委員會管理制度的建議

楊建紅，張彥彥，李長青，姚佩穎，陳江鵬，呂心歡，肖瑤，張象麟*

（1.沈陽藥科大學亦弘商學院，北京100055；2.精鼎醫(yī)藥研究開發(fā)有限公司，上海200120；3.締脈生物醫(yī)藥科技（上海）有限公司，上海201210）

近年來，在我國陸續(xù)出臺的鼓勵創(chuàng)新藥研發(fā)政策的引領下，我國的新藥臨床研究進入高速發(fā)展的階段，特別是在以抗腫瘤藥物臨床試驗為代表的熱門領域，試驗項目和藥物數(shù)量增長趨勢明顯。面對藥品全球同步研發(fā)的大趨勢以及多中心臨床試驗的劇增，我國藥物臨床試驗倫理委員會面臨著提高“審查效率”和“審查質量”的雙重壓力。

筆者所在的研究團隊通過對其他國家及地區(qū)倫理委員會管理制度的研究，結合目前我國臨床試驗管理制度改革現(xiàn)狀及促進創(chuàng)新發(fā)展的需要，聚焦以“藥品注冊為目的”的藥物臨床試驗倫理審查質量、審查效率和倫理委員會的監(jiān)管等，通過文獻研究、專家訪談、問卷調研結果分析，形成相關研究建議，為完善我國倫理委員會管理制度提供參考。

1 文獻研究、專家訪談及問卷調研概述

1.1 國外倫理委員會管理制度研究

通過對美國[1-2]、英國[3]、歐盟[4]及其成員國瑞典的倫理委員會管理制度進行研究，可以發(fā)現(xiàn)這些國家及地區(qū)的倫理委員會管理制度均具有一些共性和特色的管理值得我們借鑒：均頒布了不同層級的法規(guī)文件，具有很強的指導性和可操作性；均設有專門的機構對倫理委員會進行監(jiān)管，如美國的FDA和人類研究保護辦公室（Office of Human Research Protection，OHRP）、英國的研究倫理服務體系（Research Ethics Service，RES）以及瑞典的倫理審查上訴委員會。其中，3個國家的倫理審查模式也各具特色，如美國的中心機構審查委員會（Institutional Review Board，IRB）模式、商業(yè)IRB模式和當?shù)豂RB模式，英國的多中心倫理委員會模式以及瑞典的獨立審查模式。

1.2 我國倫理委員會管理制度研究

我國倫理委員會的建設起點，是1988年7月由來自中國協(xié)和醫(yī)科大學（現(xiàn)為中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院）學者發(fā)布的關于《醫(yī)院倫理學委員會及其在我國建立的設想》，同年一些醫(yī)院建立了醫(yī)學倫理委員會[5]。隨著在實踐中探索，倫理委員會的建設工作也在不斷完善和規(guī)范。2007年，《涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查辦法(試行)》發(fā)布[5]，此辦法中首次提出了在開展涉及人體的生物醫(yī)學研究機構中應建立機構倫理委員會。從1999年起，國家藥品監(jiān)督管理局對藥物臨床研究倫理也出臺了相關的法律法規(guī)。從此，倫理委員會的建設和實踐工作在衛(wèi)生部門和藥監(jiān)部門的雙重管理下，開始了不斷的發(fā)展。

1.2.1 與倫理委員會相關的法律法規(guī)及規(guī)范性文件進一步完善 《中華人民共和國民法典》[6]和《中華人民共和國藥品管理法》[7]進一步明確了倫理委員會的法律地位，《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》[8]推動了倫理審查改革，各部門出臺的專門針對倫理委員會的相關指導原則[9-10]也進一步規(guī)范了倫理委員會的具體工作，為完善我國的倫理委員會管理制度奠定了堅實的法律基礎，使我國的倫理審查工作更加規(guī)范化、制度化。

1.2.2 關于我國倫理委員會協(xié)作審查模式的探索 我國目前多中心臨床試驗倫理審查協(xié)作模式的探索主要有倫理互認、中心倫理、區(qū)域倫理委員會3種形式，不同模式的探索均為了實現(xiàn)“單一倫理審查”，避免“多重倫理審查”，提升倫理審查效率。其中，中心倫理是“單一倫理審查模式”的一種探索，但我國醫(yī)療機構落實中心倫理制度的比例不高，其影響因素較多元，比如對組長單位審查質量的擔心、責任界定問題以及管理銜接等；倫理互認是我國目前行業(yè)內正在探索的提高倫理審查效率的協(xié)作方式之一，但目前也只有少數(shù)的學科開設了倫理協(xié)作審查和互認試點；目前我國各地區(qū)探索了區(qū)域倫理委員會的建設工作，但倫理委員會能夠切實承擔委托倫理審查或在區(qū)域內發(fā)揮倫理審查的作用的少之又少。

1.3 專家訪談

為改善我國倫理委員會管理制度的現(xiàn)狀及解決目前存在的問題，同時進一步明確調研問卷的重點，本次課題研究在文獻研究的基礎上開展了專家訪談，圍繞倫理審查順序、審查的獨立性、倫理委員會的職責、審查內容、審查原則、審查效率、審查能力、倫理委員會的監(jiān)管、創(chuàng)新藥的倫理審查、受試者隱私保護、數(shù)據(jù)完整性審查、保險、倫理審查電子化、倫理委員會檢查結果公開化、知情同意公開等15個問題設計訪談大綱，邀請來自我國倫理委員會、機構研究者、申辦方、新藥研發(fā)合同外包服務機構（contract research organization，CRO）的資深專家進行訪談，具體訪談專家背景如表1所示。

表1 訪談專家基本背景Table 1 Basic background of interviewing experts

根據(jù)以上專家訪談結果，聚焦我國“以藥品注冊為目的”的倫理委員會管理的突出問題，對上述問題重新進行了梳理和排序，確定了問卷調研的關鍵問題，具體包括關于倫理委員會法律法規(guī)層級的設置、倫理審查原則、倫理審查獨立性、倫理審查標準、倫理審查能力、倫理審查效率、區(qū)域倫理委員會、倫理審查順序、創(chuàng)新藥的倫理審查以及倫理委員會的監(jiān)管等10個方面問題。

1.4 問卷調研結果分析

調研對象主要針對臨床試驗各相關方，包括：監(jiān)管機構、臨床研究機構管理者、研究者、倫理委員會成員、申辦者、CRO 等，共回收有效問卷240份。調研結果具有可信度。

由調研結果可見，我國“以藥品注冊為目的”的倫理審查，在倫理審查原則、倫理審查獨立性、倫理審查標準、倫理審查能力、審查效率以及倫理委員會的監(jiān)管等方面均存在不同程度的問題，需要進一步改進和完善?；趩柧碚{研結果，可以歸納出如下改進的方向和措施：1）倫理委員會的監(jiān)管方面，通過法律法規(guī)對倫理委員會的職責、倫理審查的原則進行明確，在法律層面上進一步提高倫理委員會在藥品臨床試驗中的重要作用及定位。同時監(jiān)管部門應加強對藥物臨床試驗倫理審查的監(jiān)管，監(jiān)管內容包括首次倫理審查、過程審查、試驗結束審查及日常工作審查等，特別應加強日常工作的監(jiān)管力度。2）倫理審查質量方面，從重視和關注倫理審查的“獨立性和公正性”方面，對倫理委員會成員的能力提出明確要求，明確倫理審查標準、提高我國倫理審查標準一致性，以及通過倫理審查能力培訓、行業(yè)共識、第三方行業(yè)認證、建立投訴機制等促進我國倫理審查質量的提升。3）倫理審查效率方面，針對倫理審查效率存在的突出問題，從如何提高多中心臨床試驗的倫理審查效率，發(fā)揮區(qū)域倫理委員會作用入手，加以探討解決。

2 關于進一步完善我國倫理委員會管理制度的建議

基于前期文獻研究、專家訪談、問卷調研結果，本研究主要從倫理委員會審查質量、審查效率、首次倫理審查與臨床審評的順序、創(chuàng)新藥的倫理審查、倫理委員會的監(jiān)管等幾個方面提出完善建議。

2.1 倫理委員會審查質量的提升

倫理委員會的審查能力是決定倫理審查質量的基礎因素，明確清晰的倫理審查原則和以保護受試者權益為核心的倫理審查標準是保證倫理審查質量的關鍵要素，倫理審查獨立性是實現(xiàn)倫理委員會職能的“立場性”因素。

2.1.1 關于我國倫理委員會倫理審查原則 1）研究建議：①基于《中華人民共和國藥品管理法》，參照國際倫理審查原則，結合問卷調研的結果，在目前倫理審查原則的基礎上增加關于“獨立性和公正性”的內容。②在《涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查辦法》[9]、《藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則》[10]中就倫理審查的原則進行統(tǒng)一，并對原則進行具體的闡述和解釋。2）建議的考量：①倫理審查原則是基于倫理委員會的定位及作用，用于指導倫理委員會開展工作的基礎，應在各法規(guī)及指導文件中予以統(tǒng)一。目前我國倫理審查原則僅在國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的《涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查辦法》[9]中進行概述，并未具體解釋。如《涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查辦法》[9]文件中指出倫理委員會的獨立性是指在委員組成、運行、決策過程中，不受外界任何個人、其他團體組織、政治、經濟、文化等因素影響；以及第七條明確規(guī)定：所有涉及生物醫(yī)學研究的醫(yī)療衛(wèi)生機構應設立倫理委員會，并采取有效措施保障倫理委員會獨立開展倫理審查工作，但法規(guī)中并未明確指出保障倫理委員會獨立性的具體措施。②借鑒國際上有影響力的倫理規(guī)范和規(guī)章，如《貝爾蒙報告》、《世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）倫理原則》等，均有“獨立審批”或“獨立性和公正性”的條目。如《貝爾蒙報告》[11]中提出公正原則要求在選擇受試者時應當具備公平的程序及結果等。

2.1.2 關于我國倫理委員會倫理審查標準 1）研究建議：①建議在《涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查辦法》[9]、《藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則》[10]中進一步對倫理審查的標準進行詳細解讀，以對倫理審查標準的理解形成共識。鼓勵行業(yè)針對不同類別的臨床試驗類型，通過行業(yè)共識建立更加細化的倫理審查標準。②通過細化審查內容，完善審查程序，將倫理審查標準通過實踐逐漸一致。③通過加強培訓等方式，逐漸提升倫理審查能力，從而實現(xiàn)倫理審查標準的趨同。2）建議的考量：①基于我國倫理委員會的審查能力參差不齊，對倫理審查標準的實踐不足，實現(xiàn)倫理審查標準在執(zhí)行層面的一致需要一定的過程。②倫理審查標準僅在衛(wèi)生健康委發(fā)布的《涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查辦法》[9]中明確提及，且并未做詳細闡述。

2.1.3 關于我國倫理委員會倫理審查獨立性研究建議 1）研究建議：①在倫理審查原則中進一步增加“獨立性和公正性”的條款，強化審查獨立性的重要性。②在《涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查辦法》[9]及《藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則》[10]等文件中對倫理委員會成員構成、利益沖突管理，公開透明的條款更加細化。③通過提高倫理委員會成員信息、工作程序的公開透明度，加強倫理委員會成員構成的管理及利益沖突管理，提高倫理審查的獨立性。④隨著我國藥物臨床試驗管理制度的發(fā)展，未來可探索非商業(yè)性的“獨立倫理委員會”的建立。2）建議的考量：①在國家衛(wèi)生健康委員會及國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的關于倫理委員會的規(guī)范性文件中，對倫理委員會的成員構成管理的要求比較籠統(tǒng)，對公開透明的要求不夠明確，對利益沖突管理的要求不夠明細。②“組織獨立性”的實現(xiàn)與臨床試驗管理制度以及責任主體等因素有關，在我國目前的法律環(huán)境下，還需要一定的過程。③基于目前我國探索建立的不依托于醫(yī)療機構的倫理委員會的模式，實現(xiàn)真正“組織獨立性”的倫理委員會已在嘗試探索中。

2.1.4 關于我國倫理委員會倫理審查能力研究建議 1）研究建議：①在法律法規(guī)及規(guī)范性文件中對倫理委員會成員構成提出明確的資質要求和專業(yè)要求，是較直接和有成效的方式，如對學歷、從業(yè)經歷、執(zhí)業(yè)資格等提出更為嚴格的要求。②通過加強藥物臨床試驗及倫理知識的培訓是保障倫理審查能力持續(xù)提升的重要方式，培訓應圍繞倫理委員會“保護受試者權益及安全”的核心職責的履行，在理論知識的基礎上，注重案例的講授和分析，使得培訓的作用能夠真正指導實際倫理審查工作。同時，通過增加培訓效果的考核，強化培訓的重要性。針對倫理審查能力的培訓可借助第三方培訓平臺開展，但要在培訓平臺的選擇、培訓效果的評估等方面進行具體的設計和要求，保證培訓質量。③從管理手段上，建立投訴機制在一定程度上能夠起到通過“申辦者/受試者”對倫理委員會的監(jiān)督作用。④通過國內（外）行業(yè)認證促進倫理委員會能力的提升。⑤通過聘請獨立顧問，或建立顧問委員會，彌補在相關領域的專業(yè)能力。但要加強利益沖突的管理，保證倫理審查的獨立性。2）建議的考量：①倫理審查能力的建設不可能一蹴而就，需要循序漸進的過程。除了通過提高成員的資質要求及能力要求，強化培訓的重要性等對審查能力提升有直接作用的措施外，也可采取多方監(jiān)督、行業(yè)認證、借助外部專家力量等間接措施。②倫理委員會能力的建設應當緊扣其核心職責——保護受試者權益及安全。專業(yè)知識的儲備是無法窮盡的，期望倫理委員會委員掌握全面的專業(yè)知識也是不現(xiàn)實的，專業(yè)知識的彌補可以采取除培訓以外更多樣、更有效的方式。③目前在相關規(guī)范性文件中，對倫理委員會成員的構成僅限于專業(yè)領域的要求，并未對資質和專業(yè)能力進行較為明確的規(guī)定。對于倫理委員會成員的培訓，在規(guī)范性文件中也僅進行了非常籠統(tǒng)的要求。④除了監(jiān)管機構對倫理委員會能力建設的監(jiān)督，可以增設申辦者或受試者對倫理委員會的監(jiān)督，從而促進其能力的提升。

2.2 倫理委員會審查效率的提升

目前倫理審查效率的問題主要集中在多中心臨床試驗中各中心倫理重復審查，表面原因是流程重復的問題，但其涉及到更深層次是臨床試驗責任主體及倫理審查能力的問題。因為各家臨床試驗機構對本機構內的臨床試驗負有責任，也基于各中心倫理委員會間對彼此審查能力的“不信任”，導致倫理審查的重復進行。

2.2.1 關于提升我國多中心臨床試驗倫理審查效率 1）研究建議：①基于項目風險，設置倫理審查的多種途徑，可包括：豁免審查（備案）、快速審查、全面審查，同時明確3種途徑的適用范圍。②通過區(qū)域倫理委員會的建立實現(xiàn)在某區(qū)域內的協(xié)作審查模式。這種協(xié)作審查模式可以是以該區(qū)域內的某一機構倫理委員會為中心行使“組長單位”的職責，實現(xiàn)區(qū)域內的快速審查；也可以是在區(qū)域倫理委員會輻射范圍內的藥物臨床試驗項目進行快速審查。進一步明確區(qū)域倫理的定位、職責、法律主體等關鍵要素。③倫理互認即以研究中心為中心的單一倫理審查機制，即通過各機構倫理委員會以“約定”的形式實現(xiàn)倫理互認，在“約定”范圍內（比如某專業(yè)領域內）的機構開展的多中心臨床試驗通過一家機構倫理的審查后，不需再通過其他機構倫理委員會的審查，或其他機構倫理委員會進行快速審查。互認機制的設計及權責的劃分十分關鍵。④多中心臨床試驗的單一倫理審查，是以項目為中心的單一倫理審查機制，即組長單位進行倫理審查后，參與單位不再進行審查直接接受組長單位的審查意見或進行快速審查（從試驗在本機構的可行性角度考慮）。組長單位的能力以及組長單位與參與單位的職責劃分十分關鍵。⑤實現(xiàn)多中心倫理審查協(xié)作方式，需考慮跟蹤審查的實施。⑥提升多中心倫理審查效率的協(xié)作方式是多樣的，不管是從行業(yè)角度自發(fā)建立還是國家層面組織建立，都應從監(jiān)管的角度明確權責，做好過程及結果管理。2）建議的考量：①對于某一倫理委員會來說，基于項目的風險，設置不同的倫理審查路徑，有利于效率的提升，這種方式不僅國外具有實踐經驗，國內也具備實施的基礎。②對于多中心臨床試驗倫理審查的協(xié)作模式，不管是國際上還是國內都處在探索期，對于某一種協(xié)作模式是否能夠真正起到提高效率的作用，仍待評估。多種倫理審查協(xié)作模式將會在長時間內并存，協(xié)作模式及類別的探索的成功與否將與設計、運行等因素相關，如何在探索期保證倫理審查質量的不降低，是監(jiān)管機構和業(yè)界需要關注的關鍵問題。③我國目前已探索區(qū)域倫理委員會、基于某一疾病領域的倫理互認、中心倫理等模式，但目前基于在法律定位上的不明確，實質的倫理審查工作實踐有限，仍在“邊走邊看”中。

2.2.2 關于區(qū)域倫理委員會的建設 1）研究建議：①在法規(guī)文件中進一步明確“區(qū)域倫理委員會”的定位、職責范圍、法律主體等。②賦予區(qū)域倫理委員會“接受不具備倫理審查條件的機構委托的臨床試驗倫理審查”以及作為“區(qū)域內中心倫理發(fā)揮加快多中心臨床試驗倫理審查效率的作用”的職責。③區(qū)域倫理委員會的法律主體可以是已有資質的機構倫理委員會，或是獨立的第三方非商業(yè)性質的倫理委員會，也可以由國家衛(wèi)生及藥監(jiān)部門建立。2）建議的考量：①目前對區(qū)域倫理委員會的相關規(guī)定僅在《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》[8]中提及，條款籠統(tǒng)，有待進一步在法規(guī)文件中明確“區(qū)域倫理委員會”的定位、職責等。②目前各地已開展探索建立區(qū)域倫理委員會，大部分的試點區(qū)域均計劃發(fā)揮區(qū)域內中心倫理的作用，但實際對以藥品注冊為目的的臨床試驗的倫理審查開展得較少。

2.3 首次倫理審查與臨床審評的順序

目前國際上對于倫理審查與臨床試驗申請的審評順序有平行審查、倫理前置審查、倫理后置審查3種方式，此3種方式對于臨床試驗啟動效率（首位受試者入組的時間）影響的差異并不太大。但從實操層面，“平行審查”的方式更為靈活。我國倫理委員會審查能力還在提升階段，隨著我國鼓勵創(chuàng)新，創(chuàng)新藥臨床試驗數(shù)量增加，“倫理前置”將給倫理委員會帶來極大的挑戰(zhàn)和壓力。

目前在業(yè)界實際的操作中，也多采用平行審查的方式。各臨床試驗機構可以根據(jù)各自情況設置提交倫理的條件，如在提交倫理時需提交新藥臨床研究申請（investigational new drug，IND）受理通知書或要求提交IND的方案與提交倫理的方案一致。因此法規(guī)層面無需對倫理批件與IND批件獲得的順序做硬性規(guī)定。

2.4 創(chuàng)新藥的倫理審查

目前，我國創(chuàng)新藥研發(fā)能力不斷提高，隨著做同類首創(chuàng)藥（first in class）的藥物臨床試驗數(shù)量的增多，倫理審查面臨挑戰(zhàn)。在德國，針對創(chuàng)新藥的倫理審查，倫理委員會與藥物臨床試驗審評部門進行聯(lián)合審查，雙方審查的內容與側重點有所區(qū)別，并通過共享平臺互通信息，確保倫理審查與臨床審評的質量?；诖耍诒狙芯恐?，筆者所在課題組提議針對首創(chuàng)藥物臨床試驗的倫理審查與技術審評采用聯(lián)合審查機制。針對這一提議，在問卷調研及專家討論過程中，專家對于聯(lián)合審查機制建立的考量點，如信息平臺的設計、各方在該機制中的權責、數(shù)據(jù)的安全性等提出了不同意見。同時需要關注，建立聯(lián)合審查機制是否會對創(chuàng)新藥臨床試驗的效率造成制約，以及創(chuàng)新藥臨床試驗中如何審慎考量平衡審查效率與審查質量等問題。

2.5 倫理委員會的監(jiān)管

倫理委員會是保障臨床試驗受試者權益的重要一方，在臨床試驗的啟動以及臨床試驗的開展過程中履行其保護受試者權益的職責，該職責由法律賦予，在全球已形成共識。通過對倫理委員會的有效監(jiān)管，保障其職責的履行尤為重要。而實現(xiàn)有效監(jiān)管，一方面要在法律法規(guī)以及相關規(guī)范性文件中對倫理委員會的職責及管理進行統(tǒng)一、明確的要求，這是監(jiān)管的基礎；另一方面監(jiān)管責任主體的明確及監(jiān)管內容的劃分，是保障制度運行的基礎。

目前我國搭建的與倫理委員會相關的法律法規(guī)及規(guī)范性文件框架，正在趨于完善的過程中，不同層級的文件中在保證一致性和銜接性的基礎上予以詳略程度不同的規(guī)定，既有原則性的引導也有具體操作的指導。

在監(jiān)管主體上，倫理委員會涉及國家衛(wèi)生健康委員會及國家藥品監(jiān)督管理局的雙重監(jiān)管，但雙重監(jiān)管下的兩方“監(jiān)管主體”下都沒有專門針對“倫理委員會”監(jiān)管的實體部門，兩方對于監(jiān)管職責的劃分也并不十分明確。現(xiàn)實情況下，不管是將對倫理委員會的監(jiān)管統(tǒng)一到藥監(jiān)部門還是統(tǒng)一到國家衛(wèi)生健康委員會，都難以實現(xiàn)，更為可行的方式是在監(jiān)管內容和監(jiān)管職責上做明確的劃分。

倫理委員會的作用貫穿于藥物臨床試驗的全過程，包括日常工作、首次倫理審查、過程審查、試驗結束審查。基于“以藥品注冊為目的”的藥物臨床試驗倫理委員會的監(jiān)管，建議由國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)起，國家衛(wèi)生健康委員會則基于對臨床試驗機構的管理，進而對倫理委員會的組建、日常運行進行監(jiān)管。現(xiàn)有的監(jiān)管模式下，如何對倫理委員會進行有效的監(jiān)管保障其職責的有效落實，還需進一步探索更加有效的監(jiān)管模式和工作銜接機制。

3 結語

倫理委員會在臨床試驗管理中發(fā)揮“保護受試者權益”的重要作用。面對新藥臨床試驗的劇增及新藥全球同步研發(fā)的需求，對倫理委員會開展倫理審查提出了新的挑戰(zhàn)。本文主要圍繞倫理委員會審查質量、倫理委員會審查效率、首次倫理審查與臨床審評的順序、創(chuàng)新藥的倫理審查和倫理委員會的監(jiān)管等方面提出了研究建議及建議考量，為進一步完善“以藥品注冊為目的”的藥物臨床試驗的倫理委員會管理制度提供參考和借鑒。

致謝：本文來自亦弘商學院組織開展的“我國倫理委員會管理制度研究”課題。感謝研究期間課題支持單位及業(yè)界專家同仁給予的大力支持。