血清尿酸對(duì)急性缺血性腦卒中后認(rèn)知功能惡化的預(yù)測(cè)價(jià)值

倪華夫 孫慶玲 王鑫 方興

認(rèn)知障礙和癡呆被認(rèn)為是卒中的常見(jiàn)后遺癥[1]。卒中后認(rèn)知障礙與功能預(yù)后不良、卒中的高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。研究表明，26%～30%的缺血性腦卒中患者表現(xiàn)出認(rèn)知障礙，是出血性腦卒中患者的4 倍多[2]。有學(xué)者認(rèn)為，氧化應(yīng)激反應(yīng)是卒中后認(rèn)知障礙的重要發(fā)病機(jī)制之一，缺血性腦卒中不僅會(huì)導(dǎo)致腦血流在灰質(zhì)和白質(zhì)的異常分布，還會(huì)產(chǎn)生活性氧，這與神經(jīng)退行性疾病、認(rèn)知功能損害、癡呆等的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)[3]。目前尚無(wú)有效的藥物來(lái)治療卒中后認(rèn)知障礙和癡呆[4]。因此，早期識(shí)別卒中后認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)因素，尋找潛在的生物標(biāo)志物對(duì)改善缺血性腦卒中患者的預(yù)后具有重要意義。尿酸由嘌呤催化過(guò)程中黃嘌呤氧化酶產(chǎn)生，是人體重要的抗氧化劑，可清除血漿中60%的氧自由基[5]，減少氧化應(yīng)激反應(yīng)并防止大腦受氧自由基的損傷。研究表明，嘌呤的攝入與腎臟尿酸排泄之間的平衡決定了血清尿酸濃度，這對(duì)維持人體內(nèi)環(huán)境的平衡至關(guān)重要[6-7]。既往研究表明，尿酸由于其抗氧化特性而具有神經(jīng)元保護(hù)的作用，較低的血清尿酸水平可導(dǎo)致卒中后認(rèn)知功能降低[8]。然而，由于研究方法的異質(zhì)性，目前關(guān)于尿酸是否具有確切的神經(jīng)元保護(hù)作用仍存在爭(zhēng)議[9]。因此，本研究對(duì)血清尿酸水平預(yù)測(cè)急性缺血性腦卒中后認(rèn)知功能惡化的效能作一分析，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取寧波市北侖區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2019年10月至2020年9月收治的急性缺血性腦卒中患者167 例為研究對(duì)象，其中男106 例，女61例；年齡32～89（62.59±11.24）歲。入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18～90 歲；（2）缺血性腦卒中發(fā)生7 d 內(nèi)；（3）入院后經(jīng)MRI 檢查診斷為急性缺血性腦卒中；（4） 完成3 個(gè)月隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并腦出血、腦外傷或腦腫瘤；（2）卒中前患有認(rèn)知障礙、癡呆、帕金森病等；（3）無(wú)法完成神經(jīng)心理學(xué)檢測(cè)和頭顱MRI 檢查。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查通過(guò)[批準(zhǔn)文號(hào)：2019 科審第（17）號(hào)]，所有患者或監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 收集患者人口學(xué)特征（包括性別、年齡、體重指數(shù)、受教育年限、吸煙史、飲酒史）、合并基礎(chǔ)疾病情況、入院后24 h 內(nèi)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（national institute of health stroke scale，NIHSS）及漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）評(píng)分、入院時(shí)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)、卒中后第7 天及3 個(gè)月后簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表（minimental state examination，MMSE）評(píng)分等。

1.2.2 認(rèn)知功能評(píng)估 由經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的神經(jīng)心理評(píng)估師在患者發(fā)生急性缺血性腦卒中后第7 天和3 個(gè)月評(píng)估患者M(jìn)MSE 評(píng)分。其中MMSE 評(píng)分降低≥2 分為認(rèn)知功能惡化，＜2 分為認(rèn)知功能未惡化[10]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料符合正態(tài)分布的以 表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的以M（P25，P75）表示，組間比較采用Wilcoxon 符號(hào)秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。急性缺血性腦卒中患者認(rèn)知功能惡化的影響因素采用多因素logistic 回歸分析。繪制ROC 曲線分析血清尿酸水平等因素對(duì)卒中后認(rèn)知功能惡化的預(yù)測(cè)效能。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 認(rèn)知功能惡化與未惡化組臨床資料比較 根據(jù)患者腦卒中后MMSE 評(píng)分變化判定認(rèn)知功能惡化36 例（21.56%），未惡化131 例（78.44%）。兩組患者在年齡、受教育年限、體重指數(shù)、缺血性腦卒中史、血清尿酸水平等方面比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；在性別、合并基礎(chǔ)疾病、吸煙史、飲酒史、NIHSS 評(píng)分、HAMD 評(píng)分以及空腹血糖、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、同型半胱氨酸、纖維蛋白原等方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 認(rèn)知功能惡化與未惡化組臨床資料比較

2.2 急性缺血性腦卒中患者認(rèn)知功能惡化的影響因素分析 將上述P＜0.05 的因素納入logistic 回歸模型進(jìn)行多因素分析，同時(shí)校正年齡、體重指數(shù)、血清尿酸水平、受教育年限、缺血性腦卒中史，結(jié)果顯示受教育年限、缺血性腦卒中史、血清尿酸水平是急性缺血性腦卒中患者認(rèn)知功能惡化的影響因素（均P＜0.05），其OR 值及95%CI 分別為0.825（0.739～0.920）、0.167（0.062～0.447）、0.993（0.987～0.999）。

2.3 血清尿酸水平等因素對(duì)卒中后認(rèn)知功能惡化的預(yù)測(cè)效能 ROC 曲線分析顯示，血清尿酸水平、受教育年限、缺血性腦卒中史及3 者聯(lián)合預(yù)測(cè)卒中后認(rèn)知功能惡化的AUC 分別為0.661、0.682、0.651、0.790，見(jiàn)圖1。

圖1 血清尿酸水平、受教育年限、缺血性腦卒中史及3 者聯(lián)合預(yù)測(cè)卒中后認(rèn)知功能惡化的ROC 曲線

3 討論

卒中后認(rèn)知功能障被定義為急性卒中事件后3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)不可逆的認(rèn)知功能下降和癡呆癥狀[11]。由于癥狀的復(fù)雜性和不同個(gè)體的異質(zhì)性，卒中后認(rèn)知障礙的確切原因和發(fā)生機(jī)制仍不清楚，目前尚無(wú)明確有效的治療藥物[4]。對(duì)于臨床醫(yī)生而言，卒中早期識(shí)別認(rèn)知功能惡化的危險(xiǎn)因素，進(jìn)而調(diào)整治療及護(hù)理方案，對(duì)于促進(jìn)認(rèn)知功能恢復(fù)至關(guān)重要。因此，本研究對(duì)缺血性腦卒中后認(rèn)知功能惡化相關(guān)因素作一分析，并確定特定的生物標(biāo)志物或預(yù)測(cè)因子，以指導(dǎo)臨床醫(yī)生及時(shí)給予必要的干預(yù)措施。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，缺血性腦卒中急性期低血清尿酸水平、低教育程度、有缺血性腦卒中史是卒中后認(rèn)知功能惡化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與既往研究結(jié)果一致[12]。

近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，血清尿酸水平變化與認(rèn)知障礙的發(fā)生有關(guān)[8，12]。尿酸具有抗氧化作用，是還原活性氧的清除劑，包括超氧陰離子、過(guò)氧化氫和羥基自由基[3]。然而，關(guān)于血清尿酸水平與卒中后認(rèn)知功能的關(guān)系仍有爭(zhēng)議。一項(xiàng)包括127 例血管性癡呆和81例非癡呆患者的臨床研究表明，較低的血清尿酸水平與認(rèn)知障礙的出現(xiàn)相關(guān)[8]。但也有研究表明，隨著血清尿酸水平的升高，卒中后認(rèn)知障礙發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[13]。本研究結(jié)果顯示，認(rèn)知功能惡化患者血清尿酸水平較未惡化組明顯降低。這可能與研究方法不同有關(guān)，既往研究多以認(rèn)知障礙為終點(diǎn)事件，比較的是卒中前與卒中后認(rèn)知功能；而本研究采用認(rèn)知功能惡化的概念，以卒中事件發(fā)生為起點(diǎn)，觀察缺血性腦卒中患者急性期與3 個(gè)月后的認(rèn)知功能動(dòng)態(tài)變化，進(jìn)而探究導(dǎo)致卒中后認(rèn)知功能惡化的危險(xiǎn)因素。該方法縱向觀察認(rèn)知功能減退情況，其可行性已在多個(gè)研究中被確認(rèn)[14-16]。本研究還利用ROC 曲線評(píng)估血清尿酸水平的預(yù)測(cè)效能，結(jié)果顯示缺血性腦卒中急性期低血清尿酸水平預(yù)測(cè)3 個(gè)月后認(rèn)知功能惡化的AUC 較高，而聯(lián)合受教育年限、缺血性腦卒中史兩個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素的預(yù)測(cè)效能進(jìn)一步提高。教育對(duì)卒中后認(rèn)知功能的影響，可以用認(rèn)知儲(chǔ)備假說(shuō)來(lái)解釋[17]，當(dāng)大腦出現(xiàn)缺血性損傷，認(rèn)知儲(chǔ)備能延緩認(rèn)知功能的減退。既往有缺血性腦卒中史的患者多存在不同程度的神經(jīng)功能障礙后遺癥，而陳舊性病灶可能參與認(rèn)知功能惡化的進(jìn)展[18]。

綜上所述，低血清尿酸水平能預(yù)測(cè)急性缺血性腦卒中患者3 個(gè)月后認(rèn)知功能惡化的發(fā)生，聯(lián)合患者的受教育年限和缺血性腦卒中病史，能提高其預(yù)測(cè)價(jià)值。