機械預防對卒中患者靜脈血栓栓塞預防效果的meta分析

楊慕維，劉高，和意嫻，郭清源，蔡恩麗

靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）是卒中常見的并發(fā)癥，其患病率和致死率均較高。有研究顯示，卒中后未接受血栓預防措施的患者VTE發(fā)生率高達75%，且患者發(fā)生VTE后30 d死亡率為14.9%[1-3]。VTE分為深靜脈血栓（deep venous thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE）。DVT發(fā)生后靜脈回流受阻，如血栓脫落導致PE則危及患者生命，因此，VTE的預防是卒中診療中非常重要的一個環(huán)節(jié)。目前VTE的預防主要分為機械預防和藥物預防，《中國血栓性疾病防治指南》和《肺血栓栓塞癥診治與預防指南》指出，有VTE高危風險和高出血風險的患者均應采用機械預防來預防VTE[4-5]。有臨床研究顯示，機械預防能減少卒中患者VTE的發(fā)生率，且機械預防聯(lián)合藥物預防效果優(yōu)于單純的藥物預防[6-7]。VTE的機械預防工具主要為間歇充氣加壓泵（intermittent pneumatic compression，IPC）和彈力襪（compression stocking，CS），其工作機制是通過對下肢加壓促進腿部血液循環(huán)、減少靜脈血液瘀滯，從而起到預防血栓的作用。目前，國內(nèi)外預防VTE的研究較多，但針對卒中患者VTE預防的研究較少，且結(jié)局指標和研究結(jié)論不盡相同。鑒于此，本研究納入國內(nèi)外針對卒中患者VTE預防的隨機對照研究進行meta分析，探討機械預防對卒中患者VTE的預防效果，以期為卒中后VTE的預防提供循證依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 文獻的納入和排除標準 納入標準：①研究對象符合1978年世界衛(wèi)生組織或中國第四屆腦血管病會議制定的出血性卒中或缺血性卒中診斷標準[8-9]，并經(jīng)頭顱CT或MRI確診；②研究類型為隨機對照研究；③干預措施為對照組接受常規(guī)藥物、功能鍛煉和健康教育等干預措施，干預組在對照組的基礎(chǔ)上使用IPC和CS進行VTE預防；④結(jié)局指標包括VTE、DVT、PE發(fā)生率和入組30 d死亡率。排除標準：①研究對象入院前已患VTE；②非隨機對照研究；③無法獲取全文；④重復發(fā)表；⑤數(shù)據(jù)不全。

1.2 文獻檢索策略和數(shù)據(jù)提取 檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、CINAHL、中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺等數(shù)據(jù)庫，檢索時間自各數(shù)據(jù)庫建庫至2021年2月。采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式檢索，并根據(jù)各數(shù)據(jù)庫特點具體調(diào)整。英文檢索詞：主題詞包括stroke，venous thromboembolism，intermittent pneumatic compression，compression stocking；自由詞包括cerebrovascular disorder，brain infarction，cerebral infarction，hemorrhagic stroke，ischemic stroke，venous thrombosis，deep venous thrombosis，pulmonary embolism，intermittent pneumatic compression device，pneumatic graduated compression stocking，elastic stocking。中文檢索詞：主題詞包括卒中、靜脈血栓栓塞、充氣加壓泵、彈力襪；自由詞包括中風、腦梗死、腦出血、肺栓塞、深靜脈血栓、機械預防、物理預防。由2名研究者獨立完成文獻篩選和數(shù)據(jù)提取，當存在分歧時由第3名研究者決定其納入或排除。數(shù)據(jù)提取的主要內(nèi)容包括：作者、發(fā)表日期、樣本量、患者特點、干預措施、干預周期、隨訪時間、結(jié)局指標等。

1.3 文獻質(zhì)量評價 采用Cochrane handbook 5.1.0提供的風險偏倚評估工具對納入的文獻進行質(zhì)量評價，包括隨機序列的產(chǎn)生、分配隱藏、干預者和受試者的盲法、結(jié)局評價的盲法、結(jié)局數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告偏倚和其他來源偏倚共7個條目，并對每個條目做出“低偏倚風險”“偏倚風險未知”“高偏倚風險”的評價[10]。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用RevMan 5.3軟件對數(shù)據(jù)進行分析與處理。采用Q檢驗和I2檢驗進行異質(zhì)性分析，若P＞0.1且I2＜50%，認為研究間異質(zhì)性小，采用固定效應模型進行森林圖分析；若P≤0.1或I2≥50%，則認為研究間異質(zhì)性較大，采用隨機效應模型進行森林圖分析。采用RR為效應指標，效應量用95%CI表示。使用漏斗圖分析潛在的發(fā)表偏倚。

1.5 證據(jù)質(zhì)量及推薦等級評價 采用推薦、評估、發(fā)展和評價等級（grades of recommendation， assessment，development，and evaluation，GRADE）證據(jù)評價系統(tǒng)對meta分析結(jié)果進行證據(jù)級別評定，將研究結(jié)果導入GRADE Profiler 3.6.1進行分析，從研究的偏倚風險、異質(zhì)性、間接性、精確性、發(fā)表偏倚5個維度對結(jié)局指標進行評價，將證據(jù)級別分為高、中、低和極低4個等級。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索及篩選結(jié)果 共檢索文獻237篇，剔除重復文獻61篇，閱讀標題和摘要后剔除綜述、指南、病例報道等文獻163篇，閱讀全文后剔除結(jié)局指標評價不一致的文獻5篇，最終納入文獻8篇，文獻檢索和篩選的流程見圖1。

圖1 文獻檢索和篩選流程

2.2 納入研究的基本特征 最終納入8篇文獻進行meta分析，其中英文文獻4篇，中文文獻4篇，共5999例患者，干預組3014例，對照組2985例[11-18]。納入研究的基本特征包括研究所在國家、患者特點、干預措施、干預周期、隨訪時間、結(jié)局指標等（表1）。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入研究的質(zhì)量評價 在納入的8項研究中，4項研究使用計算機生成隨機序列[11-14]，1項研究使用隨機數(shù)字表法產(chǎn)生隨機數(shù)字[18]，1項研究使用抽簽法進行隨機[15]；4項研究使用不透明的信封法進行了分配隱藏[11-14]；3項研究對患者使用了盲法[11-12，14]；4項研究對結(jié)果評估使用了盲法[11-14]；4項研究對研究過程中樣本的脫漏和不良事件進行了描述[11-14]，詳見圖2。

圖2 納入研究的文獻質(zhì)量評價

2.4 meta分析結(jié)果

2.4.1 靜脈血栓栓塞發(fā)生率 8項研究報告了干預后患者VTE的發(fā)生情況[11-18]，異質(zhì)性檢驗：P=0.10，I2=42%，采用隨機效應模型分析，結(jié)果顯示干預組VTE的發(fā)生率低于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（RR0.73，95%CI0.55～0.98，P=0.03）（圖3）。

圖3 機械預防對靜脈血栓栓塞發(fā)生率的meta分析結(jié)果

2.4.2 深靜脈血栓發(fā)生率 8項研究報告了干預后患者DVT的發(fā)生情況[11-18]，其中2項研究使用CS進行預防[11-12]，6項研究使用IPC進行預防[13-18]。整體異質(zhì)性檢驗：P=0.07，I2=47%，采用隨機效應模型，結(jié)果顯示干預組DVT總發(fā)生率低于對照組，但差異未達到統(tǒng)計學意義（RR0.72，95%CI0.52～0.99，P=0.05）。亞組分析結(jié)果顯示，使用CS的干預組與對照組在DVT的發(fā)生率上差異無統(tǒng)計學意義（RR0.95，95%CI0.76～1.20，P=0.68）；與對照組相比，使用IPC的干預組DVT發(fā)生率較低，差異具有統(tǒng)計學意義（RR0.53，95%CI0.31～0.93，P=0.03）（圖4）。

圖4 彈力襪和間歇充氣加壓泵對深靜脈血栓發(fā)生率的meta分析結(jié)果

2.4.3 肺栓塞發(fā)生率 2項研究報告了干預后患者PE的發(fā)生情況[11-12]，異質(zhì)性檢驗：P=0.58，I2=0，采用固定效應模型分析，結(jié)果顯示機械預防對PE的發(fā)生率沒有顯著影響（RR0.76，95%CI0.51～1.14，P=0.19）（圖5）。

圖5 機械預防對肺栓塞發(fā)生率的meta分析結(jié)果

2.4.4 入組30 d死亡率 2項研究報告了患者入組30 d死亡率[11-12]，異質(zhì)性檢驗：P=0.06，I2=71%，采用隨機效應模型分析，結(jié)果顯示機械干預后，患者30 d死亡率沒有明顯改善（RR0.95，95%CI0.71～1.27，P=0.73）（圖6）。

圖6 機械預防對患者入組30 d死亡率的meta分析結(jié)果

2.5 發(fā)表偏倚分析 對主要結(jié)局指標VTE的發(fā)生率進行發(fā)表偏倚分析，結(jié)果顯示各研究散點均勻分布在漏斗圖范圍內(nèi)，左右基本對稱，提示本研究的發(fā)表偏倚較低（圖7）。

圖7 靜脈血栓栓塞發(fā)生率的發(fā)表偏倚分析

2.6 meta分析結(jié)果的GRADE評價 使用GRADE Profiler 3.6.1軟件對meta分析結(jié)果進行證據(jù)質(zhì)量評價，結(jié)果顯示有3個meta分析結(jié)果評定等級為中級（機械預防對PE的發(fā)生率、機械預防對患者入組30 d死亡率、CS對DVT的發(fā)生率），2個結(jié)果評定等級為低級（機械預防對VTE的發(fā)生率、IPC對DVT的發(fā)生率），具體見表2。

表2 meta分析結(jié)果的GRADE評價

3 討論

VTE是卒中的主要并發(fā)癥，嚴重影響患者的預后，因此對VTE進行早期預防極為重要[19-20]。目前卒中患者的VTE預防措施主要為機械預防和藥物預防，但由于藥物預防容易增加出血風險，因此臨床上常通過聯(lián)合預防或單純機械預防來預防VTE[21]。目前VTE的機械預防方法主要有IPC、CS、足底靜脈泵（venous foot pumps，VFP）和神經(jīng)肌肉電刺激儀（neuromuscular electrical stimulation，NMES）等[21]。由于VFP與IPC的工作原理相似，因此臨床上常將VFP歸于IPC一類。目前針對NMES對卒中患者VTE的預防研究較少，其安全性和有效性尚不確定[22]。為進一步探討機械預防對卒中患者VTE的預防效果，本研究通過meta分析比較機械預防與常規(guī)預防措施對卒中患者VTE、DVT、PE的發(fā)生率以及入組30 d死亡率等方面的影響，為卒中患者預防VTE的臨床診療提供參考。

本研究結(jié)果顯示，機械預防聯(lián)合常規(guī)預防對卒中后VTE的預防效果優(yōu)于單純常規(guī)預防，這與Ho等[23]研究結(jié)果一致。Kakkos等[24]對22項臨床研究進行系統(tǒng)評價，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與單純藥物預防相比，機械預防聯(lián)合藥物預防VTE的效果更優(yōu)。在IPC對DVT的預防效果方面，本研究顯示IPC對DVT的預防效果顯著。Zhang等[25]通過meta分析也發(fā)現(xiàn)，IPC能有效減少DVT的發(fā)生率。IPC通過規(guī)定壓力及順序，反復、間歇式地壓迫下肢靜脈，以模仿骨骼肌以波浪形泵血的形式加強腿部的血液流動，促進靜脈血液回流，從而減少靜脈瘀滯，預防VTE[26]。有研究者認為，IPC可以防止血液瘀滯導致的凝血因子聚集，減少凝血因子黏附于血管壁，同時增加內(nèi)源性纖溶活性，減少纖溶酶原激活物抑制劑生成，從而預防VTE[27]。在CS對DVT的預防效果方面，本研究結(jié)果顯示CS對DVT的預防效果與常規(guī)預防沒有明顯差異。CS又稱梯度加壓襪（graduated compression stockings，GCS），是將具有壓力的長襪對腿部分級加壓，壓力自腳踝至腿部遞減，以改善下肢靜脈的血液循環(huán)，預防VTE。既往有研究表明，CS在預防DVT上效果不明顯，且增加患者皮膚破潰、感染等不良事件的發(fā)生率[28-29]。對于PE的發(fā)生率和患者入組30 d死亡率，本研究沒有發(fā)現(xiàn)機械預防的優(yōu)勢，這可能與納入研究中PE病例較少，導致出現(xiàn)偏倚有關(guān)。目前國內(nèi)外針對卒中患者預防PE的研究較少，同時由于PE的發(fā)病率較低，難以對其進行有效的統(tǒng)計學分析[24]。

為進一步評價證據(jù)質(zhì)量，本研究采用GRADE系統(tǒng)對meta分析的結(jié)果進行證據(jù)質(zhì)量評價，結(jié)果顯示機械預防對PE的發(fā)生率、機械預防對患者入組30 d死亡率、CS對DVT的發(fā)生率評價為中級，機械預防對VTE的發(fā)生率、IPC對DVT的發(fā)生率評價為低級。

本研究的局限性分析：①納入的文獻偏少，部分研究的異質(zhì)性較大。②部分納入文獻的方法學質(zhì)量偏低。盡管部分文獻提及進行了隨機分組，但沒有說明具體的隨機方法，部分文獻未能描述盲法和分配隱藏的應用情況。③納入文獻在干預周期上存在差異，可能存在一定的偏倚。④本研究未區(qū)分卒中的具體類型及病情發(fā)展階段，會影響結(jié)論的外推性。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)機械預防聯(lián)合常規(guī)預防對卒中后VTE的預防效果優(yōu)于單純常規(guī)預防，但由于本研究納入文獻偏少、納入文獻的干預周期不一致等原因，未來仍需多中心、大樣本的臨床隨機對照研究為卒中患者VTE的預防提供依據(jù)。

【點睛】本研究通過meta發(fā)現(xiàn)對于卒中患者，機械預防聯(lián)合常規(guī)預防可更有效地預防VTE，但GRADE評價本研究結(jié)果的證據(jù)級別僅為低等和中等。