慢性腎功能衰竭的中醫(yī)證候分布及其與血管內(nèi)膜增生的關(guān)系*

趙清瓊，盧晶晶，韋芳寧，李正勝，謝娟，周恬，楊一楠，李明娜

(1.貴州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院 腎內(nèi)科，貴州 貴陽 550001；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院 腎內(nèi)科，廣東 廣州 510120)

慢性腎功能衰竭是發(fā)生在各種慢性腎實質(zhì)疾病的基礎(chǔ)上，患者緩慢出現(xiàn)腎功能減退至衰竭的一組臨床綜合征。目前，血液透析已然成為尿毒癥患者最常使用的腎臟替代方式，世界范圍內(nèi)的維持性血透患者數(shù)量呈逐年增加[1]。自體動靜脈內(nèi)瘺(arteriovenous fistula,AVF)是維持性血液透析患者首選的血管通路，具有長期通暢率高、并發(fā)癥少、感染率低的特點[2]。慢性腎臟病發(fā)病早期對血管的持續(xù)損傷，直接影響了AVF成熟的時間及并發(fā)癥的發(fā)生率增多[3]。血管內(nèi)膜增生是AVF狹窄、血栓的病理基礎(chǔ)，而高血壓、糖尿病可加速血管內(nèi)膜增生的進(jìn)程，特別是糖尿病促進(jìn)內(nèi)膜增生的作用更加顯著[3]。目前運用中醫(yī)藥治療手段干預(yù)AVF功能不良的研究報道日漸增多，中醫(yī)藥防治方法多樣，臨床獲效良好[4-6]；但現(xiàn)有的報道中均未對其進(jìn)行系統(tǒng)的中醫(yī)辨證分型，導(dǎo)致沒有形成系統(tǒng)的診療規(guī)范，其可推廣性低。故本研究通過對139例慢性腎衰AVF成型術(shù)患者通過問卷調(diào)查進(jìn)行中醫(yī)證侯分型，術(shù)前采用血管彩超檢查手術(shù)側(cè)上肢動靜脈，利用結(jié)扎AVF瘺靜脈時留取的靜脈血管行HE染色檢測血管內(nèi)膜的組織學(xué)改變；分析中醫(yī)證型分布特點及其與血管內(nèi)膜增生的關(guān)系，為AVF成型術(shù)后血管狹窄等并發(fā)癥的中醫(yī)藥防治方法提供辨證處方。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組

納入2020年6月—2021年7月在腎內(nèi)科行AVF成形術(shù)的139例患者，所有患者術(shù)前均簽署知情同意書，研究獲得本院倫理委員的批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號KY2020023)。根據(jù)問卷結(jié)果將患者分為脾腎陽虛夾濕熱組38例、脾腎陽虛夾水濕組42例、脾腎陰虛組41例及其他證候組18例(氣陰兩虛、肝腎陰虛、陰陽兩虛等)。納入標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照1992年《中華內(nèi)科雜志》編委會腎病專業(yè)組制定的標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》擬訂的慢性腎衰竭中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)及癥狀分級量化表擬定。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有嚴(yán)重感染、心腦肺功能衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥者;(2)既往有與慢性腎衰無關(guān)的周圍動、靜脈血管疾病者;(3)有精神病史或精神異常患者。

1.2 研究方法

1.2.1一般資料 記錄納入病例的性別、年齡、血壓、身高、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、既往病史(腎小球疾病、糖尿病、高尿酸血癥、腎結(jié)石、多囊腎等)，術(shù)前對入選者手術(shù)的目標(biāo)血管(如橈動脈、肱動脈、頭靜脈、貴要靜脈等)行前臂動靜脈彩色多普勒超聲檢查，并記錄管腔內(nèi)徑、內(nèi)膜厚度等。

1.2.2實驗室指標(biāo) 收集患者行AVF手術(shù)時的檢查結(jié)果，包括各級腎動脈阻力指數(shù)(RI)、血清總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、血清肌酐(Scr)、腎小球濾過率(eGFR)。

1.2.3中醫(yī)證候判定 根據(jù)2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》擬訂的慢性腎衰竭中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)及癥狀分級量化表進(jìn)行判定，由2位中級以上職稱中醫(yī)師、以盲法完成，2人辨證不統(tǒng)一者交腎病專業(yè)第3名副高級以上職稱者辨證，不能確定者予以剔除。

1.2.4HE染色 患者在結(jié)扎AVF瘺靜脈時均留取一段5～10 mm正常靜脈血管組織常規(guī)包埋切片，行HE染色，Image-Pro Plus 6.0軟件計算血管內(nèi)膜、中膜厚度，每張切片隨機(jī)測量5個視野取平均值進(jìn)行計算。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般資料

本研究共納入慢性腎衰AVF成型術(shù)患者139例，其中男76例(占54.68%)、女63例(45.32%)；年齡21～85歲，平均(51.43±8.561)歲；原發(fā)病有慢性腎小球腎炎36例、糖尿病腎病42例、泌尿系結(jié)石12例、多囊腎9例、尿酸性腎病23例，其他17例。4組患者的性別、年齡、血壓、升高、BMI、糖尿病、術(shù)式、手術(shù)位置及相關(guān)血清學(xué)檢測指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 4組慢性腎功能衰竭患者一般資料Tab.1 Comparison of general clinical data in 4 groups

2.2 中醫(yī)各證候的分布特點

中醫(yī)證候分布特點：脾腎陽虛夾濕熱證候38例，占比27%；脾腎陽虛夾水濕證候42例，占比30%；脾腎陰虛證候41例，占比29%；其他證候18例，占比13%。

2.3 術(shù)前血管超聲檢查結(jié)果

結(jié)果顯示，脾腎陽虛夾濕熱組靜脈內(nèi)徑大于其他3組、動脈血流速度高于其他3組、差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而其他3組兩兩比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；4組動脈內(nèi)徑比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 4組慢性腎功能衰竭患者術(shù)前血管彩超檢查結(jié)果Tab.2 Comparison of the results from preoperative color Doppler ultrasonography in 4

2.4 靜脈血管內(nèi)膜和中膜厚度

內(nèi)膜厚度比較，脾腎陰虛組、脾腎陽虛夾水濕組均較脾腎陽虛夾濕熱組、其他證候組增加(P<0.05)；中膜厚度比較，脾腎陰虛組最厚(P<0.05)，脾腎陽虛組、其他證候組均大于脾腎陽虛夾濕熱組(P<0.05)。見表3。

脾腎陽虛組 脾腎陽虛夾水濕組 脾腎陰虛組圖1 各組慢性生功能衰竭患者結(jié)扎AVF瘺處靜脈血管組織學(xué)變化(HE,×400)Fig.1 Vein vessels at 5 mm away from AVF ligation in each group (HE,×400)

表3 各組慢性腎功能衰竭患者內(nèi)膜和中膜厚度測量值Tab.3 Comparison of intimal and media

2.5 結(jié)扎AVF瘺處所取靜脈血管標(biāo)本組織形態(tài)學(xué)

HE染色顯示，與脾腎陽虛夾濕熱組相比，脾腎陰虛組與脾腎陽虛夾水濕組血管內(nèi)膜不同程度的增厚，部分血管組織可見血管管腔狹窄、內(nèi)膜細(xì)胞局灶缺失脫落、局灶增生排列紊亂、內(nèi)膜腫脹增厚、肉芽組織增生、膠原纖維變性及少量淋巴細(xì)胞浸潤，部分血管組織血管壁平滑肌細(xì)胞外基質(zhì)明顯增多、可見膠原纖維和平滑肌組織，部分血管組織肌層內(nèi)可見彈力板形成，見圖1。其他證候組因病變特點不典型，未予描述。

3 討論

慢性腎臟病(chronic renal disease,CKD)在全球的發(fā)病率日益增加[7-8]，CKD患者約占世界總?cè)丝诘?0%[9],終末期腎病(end stage renal disease,ESRD)的發(fā)生率也相應(yīng)增加，我國大約有200萬個ESRD的患者。血液透析也成為了ESRD患者選擇的最主要的腎臟替代治療方式。AVF作為維持性血透患者(maintain hemodialysis patient,MHD)的“生命線”，其通暢情況及并發(fā)癥的發(fā)生率直接影響MHD的透析充分性及遠(yuǎn)期生存率。研究顯示[10-11],AVF的兩年通暢率為65%,4年通暢率降為48%。在CKD早期時，由于糖尿病、高血壓等原發(fā)病的影響，CKD患者血管內(nèi)膜便存在持續(xù)性的損害。糖尿病對血管的損傷，已被公認(rèn)為是AVF失功的獨立危險因素[12]。

本研究中脾腎陽虛水濕組內(nèi)膜增生最顯著，該組罹患糖尿病的患者比例也是最高的。糖尿病患者血管內(nèi)膜損傷的因素有如長期高血糖或糖基化產(chǎn)物導(dǎo)致體內(nèi)多活性物質(zhì)分泌出現(xiàn)紊亂，血小板的生物活性誘導(dǎo)血管內(nèi)膜增生和重構(gòu)等[13]。高血壓腎損害及腎性高血壓可引起血管、組織灌注壓增高，長期持續(xù)的壓力增加可引起血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cell,VSCM)增生，VSCM過度生長是高血壓條件下血管重構(gòu)的經(jīng)典機(jī)制[14],VSCM的異常增殖在其中發(fā)揮了重要的作用[15-16],VSCM從中膜向內(nèi)膜下遷移，使得血管管腔變窄、管壁增厚。本研究發(fā)現(xiàn)大多數(shù)尿毒癥患者在行AVF成形術(shù)時就有血管內(nèi)膜不同程度增生，可見膠原纖維及平滑肌組織。Kokubo等[17]研究發(fā)現(xiàn)，尿毒癥小鼠動靜脈內(nèi)瘺吻合術(shù)后內(nèi)膜增生程度是非尿毒癥小鼠動靜脈內(nèi)瘺內(nèi)膜增生的2～3 倍。血管內(nèi)膜增生成為AVF在成熟及后續(xù)使用中形成血管狹窄、血栓等并發(fā)癥的重要病理基礎(chǔ)，而MHD患者內(nèi)瘺狹窄血管增生的內(nèi)膜主要由肌成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)等構(gòu)成，正常的血管內(nèi)皮細(xì)胞排列消失[18]，這與本研究中脾腎陽虛夾濕熱組及脾腎陽虛夾水濕組中觀察到的血管內(nèi)膜細(xì)胞形態(tài)也是相符的。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為CRF屬“虛勞”“水腫”“腰痛”“關(guān)格”“溺毒”等疾病范疇，“脾腎虧虛，濁毒內(nèi)?！笔荂RF的基本病機(jī)，病性為本虛標(biāo)實。趙萬超等[19]等對遼寧地區(qū)523名CRF患者進(jìn)行中醫(yī)證候要素分布規(guī)律進(jìn)行統(tǒng)計分析，結(jié)果表明，CRF患者正虛證型分布方面，以脾腎陽虛證例數(shù)為最多，其他依次為脾腎氣虛證、肝腎陰虛證、氣陰兩虛證、陰陽兩虛證；在邪實證型中，以瘀血證的例數(shù)為最多，其他依次為濕濁證、水氣證、濕熱證、風(fēng)動證。劉旭生等[20]對204例慢性腎衰患者進(jìn)行中醫(yī)證候分析認(rèn)為，脾腎氣虛、氣陰兩虛、脾腎陽虛、陰陽兩虛為CRF臨床主要虛癥類型，血淤貫穿疾病始終。糖尿病在中醫(yī)里當(dāng)屬“消渴”，其基本病機(jī)為陰虛為本，燥熱為標(biāo)，氣陰兩虛，陰陽俱衰[21]。有研究認(rèn)為糖尿病腎病是在2型糖尿病基礎(chǔ)上發(fā)生的，涵蓋了2型糖尿病的主要證型，并在此基礎(chǔ)上的進(jìn)一步發(fā)展，疾病日久，陰損及陽，腎陽虛明顯，痰、瘀內(nèi)生互結(jié)[22]。糖尿病腎病隨著病情的不斷發(fā)展，本虛證從脾腎氣虛發(fā)展到陽虛，陰損及陽，病情進(jìn)展；標(biāo)實證從濕熱、瘀血到濕熱、水濕，與大多數(shù)糖尿病腎病患者后期會出現(xiàn)水腫相關(guān)聯(lián)[23]。此類CRF中醫(yī)證候分布的研究在國內(nèi)其他地區(qū)也有，研究結(jié)果有差異，這可能與各地區(qū)獨特的飲食習(xí)慣以及地理氣候特點等不同有關(guān)。本研究中脾腎陽虛夾水濕組患者血管內(nèi)膜增生最為顯著，血管彩色多普勒超聲檢查結(jié)果顯示血管內(nèi)徑小，血流量偏低。脾腎陽虛夾水濕組患者的原發(fā)病構(gòu)成中也是以糖尿病、高尿酸血癥等代謝綜合癥為主，在臨床工作中發(fā)現(xiàn)該類患者血管內(nèi)徑偏細(xì)，手術(shù)操作中血管吻合難度加大，與其他中醫(yī)證候類型的患者比較AVF成熟時間增加，在AVF使用過程中容易出現(xiàn)血管狹窄、血栓等并發(fā)癥。

AVF作為MHD患者的“生命線”，它的建立及維護(hù)尤其重要，目前通過對CRF中醫(yī)證候分布的研究，試圖從中找到血管內(nèi)膜損傷與中醫(yī)證候分布的相關(guān)性，通過辨證論治來改善血管內(nèi)膜增生的狀況，達(dá)到延長AVF的通暢率，降低AVF并發(fā)癥發(fā)生率的目的，為MHD患者的生命保駕護(hù)航。