阿折地平腸溶固體分散體的制備及質(zhì)量評價

蔣婷 鄭玲利 袁明勇 蔣學(xué)華

摘 要 目的：制備阿折地平腸溶固體分散體并評價其質(zhì)量。方法：采用溶劑法制備阿折地平腸溶固體分散體，以累積釋放度為考察指標(biāo)，通過單因素試驗對載體材料型號和用量等處方條件進行優(yōu)化，并采用差示量熱掃描法（DSC）、X-射線衍射法（XRD）和傅里葉紅外光譜法（FTIR）對其進行質(zhì)量評價，同時對其穩(wěn)定性進行考察。結(jié)果：將阿折地平與腸溶載體材料Eudragit L100-55型丙烯酸樹脂按照1 ∶ 5（m/m）的比例制備成腸溶固體分散體后，其體外釋放情況明顯改善;DSC法、XRD法和FTIR法均驗證了其晶型發(fā)生了改變，以無定形狀態(tài)存在;穩(wěn)定性考察結(jié)果顯示，阿折地平腸溶固體分散體在高溫（60 ℃）、高濕（相對濕度75%）、強光[（4 500±500） lx]條件下放置10 d內(nèi)穩(wěn)定性較好。結(jié)論：采用溶劑法以Eudragit L100-55型丙烯酸樹脂為載體材料所制得的阿折地平腸溶固體分散體可消除晶型影響、提高釋放度且具有較好的穩(wěn)定性。

關(guān)鍵詞 阿折地平;腸溶固體分散體;溶劑法;質(zhì)量評價;穩(wěn)定性

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To prepare Azelnidipine enteric solid dispersion and evaluate its quality. METHODS： Azelnidipine enteric solid dispersion was prepared by solvent method. Taking cumulative dissolution rate as the index， single factor test was used to optimize carrier material type and its ratio. The quality of the product was evaluated by DSC， XRD and FTIR， and its stability was investigated. RESULTS： After azelnidipine and carrier material of Eudragit L100-55 acrylic resin were prepared to enteric solid dispersion at a ratio of 1 ∶ 5 （m/m）， its dissolution rate was significantly improved. DSC， XRD and FTIR method had all verified the crystal form of azelnidipine changed and it existed in amorphous form. The results of stability test showed that Azelnidipine enteric solid dispersion was stable under high temperature （60 ℃）， high humidity （75%） and strong light [（4 500±500） lx] for 10 days. CONCLUSIONS： Azelnidipine enteric solid dispersion by solvent method with Eudragit L100-55 acrylic resin as carrier can eliminate the influence of crystal form， improve dissolution and has good stability.

KEYWORDS? ?Azelnidipine; Enteric solid dispersion; Solvent method; Quality evaluation; Stability

阿折地平（Azelnidipine）最早于2003年在日本獲準上市，其適應(yīng)證為高血壓[1]。目前我國已有阿折地平普通片劑上市，但阿折地平存在多晶型、遇光不穩(wěn)定、溶解度低、呈弱堿性及在酸中不穩(wěn)定等理化性質(zhì)，從而導(dǎo)致其普通片劑的穩(wěn)定性較差、生物利用度較低，臨床應(yīng)用大大受到限制[2-3]。固體分散體是固體藥物分散在固體載體中制成的高度分散體系，藥物通常以分子、膠體、微晶或無定形狀態(tài)分散于載體材料中，其不僅具有高效、速效、緩釋等特點，還具有穩(wěn)定藥物、減少胃功能障礙、遮避苦味、提高生物利用度等作用[4-5]。目前國內(nèi)已有部分研究將阿折地平制成固體分散體來解決其溶解性問題，但因沒有考慮到藥物晶型對釋放的影響和藥物在體內(nèi)的吸收情況，導(dǎo)致其生物利用度并沒有得到提高[6]。本研究將阿折地平和丙烯酸樹脂類腸溶載體材料制備成腸溶固體分散體，一方面使多晶型、低溶解度的阿折地平分子以無定形狀態(tài)高度分散于載體材料中，以消除晶型對釋放的影響，并提高溶解度和釋放速率;另一方面，使呈弱堿性、在酸中不穩(wěn)定的阿折地平分子在患者腸道釋放，以消除胃中酸性環(huán)境對整個制劑崩解和吸收的影響，從而提高模型藥物的釋放度和生物利用度。

1 材料

1.1 主要儀器

本研究所用的主要儀器有BSA224S-CW型萬分之一電子天平、BSA2235-CW型千分之一電子天平（德國Sartorius公司），JJ1000型百分之一電子天平（常熟市雙杰測試儀器廠），TU-1901型紫外可見分光光度計、XD-2型自動X射線粉末衍射（XRD）儀（北京普析通用儀器有限公司），pHS-3C型pH計（上海儀電科學(xué)儀器股份有限公司），S212型恒速攪拌器、W201B型恒溫水浴鍋（上海申順生物技術(shù)有限公司），7100型全自動智能溶出儀（美國DISTEK公司），DZF-3型真空干燥箱（上海醫(yī)用恒溫設(shè)備廠有限公司），SHB-B95型真空泵（鄭州長城科工貿(mào)有限公司），KQ-500DB型數(shù)控超聲儀（昆山市超聲儀器有限公司），RE-205型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀（上海予華儀器設(shè)備有限公司），DSC1型熱分析儀（瑞士Mettler-Toledo公司），Spectrum400型傅里葉變換紅外光譜（FTIR）儀（英國PE公司），JY-DSC-1000型差示掃描量熱（DSC）儀（上海君翼儀器設(shè)備有限公司），藥品強光照射試驗箱（重慶市永生實驗儀器廠）。

1.2 主要藥品與試劑

本研究所用的主要藥品與試劑有阿折地平原料藥（成都醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院藥化實驗室制備，批號180301，純度100.1%），磷酸二氫鈉（分析純，湖南九典制藥股份有限公司），磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀（分析純，成都市科龍化工試劑廠），氫氧化鈉（分析純，湖南爾康制藥股份有限公司），丙烯酸樹脂（型號分別為Eudragit L100、Eudragit L100-55、Eudragit S100，德國贏創(chuàng)工業(yè)集團），濃鹽酸（分析純，成都金山化學(xué)試劑有限公司），胃蛋白酶、胰酶[生工生物工程（上海）股份有限公司];純化水為成都醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院藥化實驗室自制。

2 方法與結(jié)果

2.1 制備工藝

2.1.1 阿折地平腸溶固體分散體的制備 采用溶劑法，分別稱取處方量的阿折地平原料藥和丙烯酸樹脂，加入適量乙醇，超聲（功率500 W，頻率40 kHz）5 min溶解后置于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中，于40～60 ℃恒溫水浴中減壓干燥，待乙醇被蒸發(fā)除盡后置于真空干燥箱中干燥24 h;取出，研細，過60目篩，于干燥、避光條件下保存。

2.1.2 阿折地平物理混合物的制備 按一定比例稱取阿折地平原料藥和腸溶載體材料（阿折地平與丙烯酸樹脂的質(zhì)量比分別為1 ∶ 4、1 ∶ 8、1 ∶ 12），研細，過24目篩，混勻，于干燥、避光條件下保存。

2.2 釋放度的測定和累積釋放度的計算

在人工胃液（取稀鹽酸16.4 mL，加水約800 mL與胃蛋白酶10 g，搖勻后加水稀釋成1 000 mL后即得，下同）和人工腸液[磷酸鹽緩沖液（PBS，含胰酶，pH 6.8），下同]中，以2020年版《中國藥典》（四部）通則“0931溶出度與釋放度測定法第一法（籃法）”測定釋放度[7]，轉(zhuǎn)速為100 r/min，溫度為（37±0.5） ℃。分別于樣品開始溶出后5、10、15、30、45、60、90、120 min時定時定位取樣5 mL，取樣后補充同溫介質(zhì)5 mL;溶出液濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液，在270 nm波長處測定吸光度，再根據(jù)吸光度值計算不同時間點的藥物累積釋放度，具體公式為：CRi=DRi+[（DR1+DR2+DR3+…+DRi-1）×V2]/V1[8]。

式中，DR=（A×V1×n）/（F×d×1 000）×100%;CR為累積釋放度，DR為釋放度，i為取樣次數(shù)（i≥2），A為吸光度，V1為介質(zhì)體積，V2為取/補液體積，F(xiàn)為響應(yīng)因子，d為規(guī)格（mg），n為稀釋倍數(shù)。

2.3 處方篩選

分別選擇不同型號的丙烯酸樹脂及其混合物作為腸溶載體材料，以累積釋放度為指標(biāo)，通過調(diào)節(jié)藥物與載體的質(zhì)量比，對腸溶固體分散體的處方進行篩選。

2.3.1 載體材料的選擇 分別取阿折地平原料藥及其與不同載體材料制備的腸溶固體分散體，按“2.2”項下方法分別測定其在人工胃液和人工腸液中的累積釋放度。阿折地平腸溶固體分散體的載體組成及質(zhì)量比如表1所示，溶出曲線如圖1所示。

由圖1可知，在人工胃液中，阿折地平與不同比例的腸溶載體材料形成的固體分散體在2 h內(nèi)的累積釋放度均小于10%，明顯低于阿折地平原料藥的累積釋放度，滿足2020年版《中國藥典》（四部）通則“9013 緩釋、控釋和遲釋制劑指導(dǎo)原則”對遲釋（腸溶）制劑的耐酸要求[7]。在人工腸液中，以Eudragit S100型丙烯酸樹脂為載體材料的固體分散體的累積釋放度較低，而以Eudragit L100型丙烯酸樹脂為載體材料的固體分散體幾乎全部釋放，表明比例相同而載體型號不同的阿折地平腸溶固體分散體的釋藥行為有較大差異。此外，用不同比例的混合腸溶載體材料制備的阿折地平腸溶固體分散體的釋放不完全，其釋放速率和累積釋放度均較原料藥低。

因此，本研究選用Eudragit L100型丙烯酸樹脂作為載體材料來制備阿折地平腸溶固體分散體。當(dāng)阿折地平原料藥與Eudragit L100型丙烯酸樹脂的質(zhì)量比在1 ∶ 4～1 ∶ 12時，所制備的腸溶固體分散體在人工腸液中釋放較好。但因Eudragit L100型丙烯酸樹脂的溶解環(huán)境為pH大于6.0，而Eudragit L100-55型丙烯酸樹脂的溶解環(huán)境為pH大于5.5[9]，為進一步拓寬腸溶固體分散體在小腸中的釋放和吸收環(huán)境，故本研究選擇Eudragit L100-55型丙烯酸樹脂作為載體材料，并在適宜的質(zhì)量比范圍內(nèi)對載體用量進行優(yōu)化。

2.3.2 載體用量的優(yōu)化 根據(jù)上述研究內(nèi)容并經(jīng)過前期優(yōu)化試驗，在篩選Eudragit L100-55型丙烯酸樹脂的用量時，以原料藥與載體質(zhì)量比為1 ∶ 3～1 ∶ 7設(shè)計本實驗。取阿折地平原料藥與Eudragit L100-55型丙烯酸樹脂，分別按1 ∶ 3、1 ∶ 5、1 ∶ 7的質(zhì)量比制備腸溶固體分散體，再按“2.2”項下方法分別測定各腸溶固體分散體在人工胃液和人工腸液中累積釋放度，如表2（由于數(shù)據(jù)太小，故以表格展示）和圖2所示。

由表2、圖2可知，載體材料型號相同、質(zhì)量比不同的阿折地平腸溶固體分散體在人工腸液中的累積釋放度均高于其在人工胃液中的累積釋放度;不同質(zhì)量比的腸溶固體分散體在人工腸液中的釋放速率無明顯差異，但在人工胃液中的釋放速率隨著載體用量的增加而降低;不同質(zhì)量比的腸溶固體分散體在人工胃液中2 h內(nèi)的釋放度均小于10%，但在人工腸液中2 h內(nèi)幾乎完全釋放（累積釋放度在85%以上）?？梢?，阿折地平原料藥與Eudragit L100-55型丙烯酸樹脂的質(zhì)量比范圍在1 ∶ 3～1 ∶ 7時，其腸溶固體分散體的釋放度均滿足2020年版《中國藥典》規(guī)定[7]。因此，優(yōu)選阿折地平原料藥與Eudragit L100-55型丙烯酸樹脂的質(zhì)量比為1 ∶ 5，允許質(zhì)量比范圍為1 ∶ 3～1 ∶ 7。

2.4 質(zhì)量評價

為進一步驗證所制備的腸溶固體分散體的質(zhì)量，筆者分別采用DSC、XRD和FTIR法對其進行分析，并對其穩(wěn)定性進行考察。

2.4.1 DSC分析 設(shè)置DSC儀初始溫度為30 ℃、終止溫度為230 ℃、升溫速率為10 ℃/min，對阿折地平原料藥、阿折地平原料藥與Eudragit L100-55型丙烯酸樹脂的物理混合物（1 ∶ 5，m/m）進行分析;再設(shè)置DSC儀初始溫度為30 ℃、終止溫度為120 ℃、升溫速率為10 ℃/min，對Eudragit L100-55型丙烯酸樹脂、阿折地平原料藥與Eudragit L100-55型丙烯酸樹脂所制成的腸溶固體分散體（1 ∶ 5，m/m）進行分析，結(jié)果如圖3所示。

由圖3可知，阿折地平原料藥的特征吸收峰約為125 ℃，Eudragit L100-55型丙烯酸樹脂無吸收峰，二者物理混合物的吸收峰與阿折地平原料藥一致，而腸溶固體分散體中阿折地平的特征吸收峰基本消失。這說明阿折地平原料藥被制備成腸溶固體分散體后，其晶型發(fā)生了改變，在載體材料中以無定形狀態(tài)存在。

2.4.2 XRD分析 設(shè)置XRD儀的工作電壓為40 kV、電流為40 mA、掃描步長為0.013°、每步掃描時間為50 s，對阿折地平原料藥、Eudragit L100-55型丙烯酸樹脂、阿折地平原料藥與Eudragit L100-55型丙烯酸樹脂的物理混合物（1 ∶ 5，m/m）、阿折地平原料藥與Eudragit L100-55型丙烯酸樹脂所制成的腸溶固體分散體（1 ∶ 5，m/m）進行掃描分析，結(jié)果如圖4所示。

由圖4可知，阿折地平原料藥在0°～10°掃描范圍（2θ）內(nèi)有強的晶體衍射峰，說明阿折地平原料藥以晶體形式（α晶型）存在，而Eudragit L100-55型丙烯酸樹脂在該處無明顯衍射峰;在物理混合物中，阿折地平原料藥的晶體衍射峰在此掃描范圍內(nèi)仍明顯存在;但在其腸溶固體分散體中，晶體衍射峰基本消失，說明阿折地平在腸溶固體分散體中的晶型發(fā)生了改變，以無定形狀態(tài)存在。

2.4.3 FTIR分析 采用FTIR法對阿折地平原料藥、阿折地平原料藥與Eudragit L100-55型丙烯酸樹脂的物理混合物（1 ∶ 5，m/m）、阿折地平原料藥與Eudragit L100-55型丙烯酸樹脂所制成的腸溶固體分散體（1 ∶ 5，m/m）進行分析，檢測方法為衰減全反射，光譜掃描范圍為4 000～650 cm-1，所得色譜圖如圖5所示。

由圖5可知，物理混合物中阿折地平的晶型形態(tài)與原料藥一致，并無改變;但腸溶固體分散體的紅外掃描圖譜與原料藥和物理混合物的圖譜明顯不同，說明阿折地平與Eudragit L100-55型丙烯酸樹脂制備成腸溶固體分散體后，其晶型發(fā)生了明顯改變。

2.4.4 穩(wěn)定性考察 取一定量的阿折地平腸溶固體分散體平鋪在培養(yǎng)皿中，于高溫（60 ℃）、高濕（相對濕度75%）、強光[（4 500±500） lx]條件下放置10 d，考察其穩(wěn)定性，平行操作3次，結(jié)果如表3～表5所示。

由表3～表5可知，在高溫、高濕、強光條件下，阿折地平腸溶固體分散體的主藥含量和釋放度等都無明顯變化，表明其在10 d內(nèi)的穩(wěn)定性良好，處方及工藝設(shè)計可行，可以進行進一步的穩(wěn)定性考察。

3 討論

本研究采用丙烯酸樹脂類腸溶材料作為載體制備阿折地平腸溶固體分散體，該載體材料生產(chǎn)工藝成熟、簡單易得。其中，Eudragit S型丙烯酸樹脂可在pH 7.0以上的堿性介質(zhì)中溶解，通常作為結(jié)腸定位釋放藥物的載體材料[9];研究發(fā)現(xiàn)其在pH 6.8的PBS中也能溶解，但溶解度較低[10] 。而Eudragit L型丙烯酸樹脂有L100和L100-55兩個規(guī)格的產(chǎn)品，前者可在pH 6.0以上的PBS中溶解，而后者在pH 5.5以上的介質(zhì)溶液中就可溶解。因模型藥物阿折地平主要預(yù)期在小腸釋放并吸收，所以本研究采用Eudragit L100-55型丙烯酸樹脂作為載體材料進行腸溶固體分散體的制備。通過質(zhì)量評價證實，所制得的腸溶固體分散體符合預(yù)期的設(shè)計要求。

阿折地平在酸性介質(zhì)中的溶解度較高，將其制備成腸溶固體分散體后，不僅可確保藥物在pH 5.5以上的介質(zhì)溶液中釋放，還能顯著降低其在人工胃液中的累積釋放度。阿折地平腸溶固體分散體的釋放實驗結(jié)果證明，其在酸性介質(zhì)溶液（人工胃液）中的累積釋放度非常低，在堿性介質(zhì)溶液（人工腸液）中能夠完全釋放，推測其能夠有效防止阿折地平原料藥在胃酸中釋放和被破壞，從而提高了藥物的穩(wěn)定性。

DSC分析結(jié)果顯示，阿折地平在腸溶固體分散體中以無定形狀態(tài)存在，解決了因晶型不同而影響藥物的釋放及晶型穩(wěn)定性問題;XRD和FTIR分析結(jié)果進一步驗證了阿折地平制備成腸溶固體分散體后晶型發(fā)生明顯改變、以無定形狀態(tài)存在的結(jié)論，說明該腸溶固體分散體制備工藝可行。固體分散體在儲存過程中可能發(fā)生老化現(xiàn)象，從而導(dǎo)致釋放速率下降，相關(guān)學(xué)者對此進行了研討并提出了改善方法[11-12]。在下一步的穩(wěn)定性試驗中，筆者需對此進行進一步的研究和考察。

綜上所述，采用溶劑法以腸溶載體材料Eudragit L100-55型丙烯酸樹脂制備阿折地平腸溶固體分散體的方法可行;所制得的阿折地平腸溶固體分散體可消除晶型影響、提高釋放度且具有較好的穩(wěn)定性。

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（收稿日期：2021-01-05 修回日期：2021-07-05）

（編輯：胡曉霖）