血清1,25-二羥維生素D3水平與結(jié)直腸腺瘤的相關(guān)性

向 姝，楊林輝

結(jié)直腸癌是我國第二常見的消化系統(tǒng)腫瘤[1]。目前廣泛認為，結(jié)直腸癌的發(fā)病符合“結(jié)直腸腺瘤-癌組織系列學說”，結(jié)直腸腺瘤，尤其是鋸齒狀腺瘤及合并上皮內(nèi)瘤變者是結(jié)直腸癌的癌前病變[2]，因此結(jié)直腸腺瘤的內(nèi)鏡篩查及治療是預防結(jié)直腸癌的主要措施，而結(jié)直腸腺瘤的發(fā)病機制及高危因素尚不明確。1,25-二羥維生素D3[1,25-dihydroxyvitamin D3，1,25(OH)2D3]是維生素D的主要活性形式，具有促進腸道鈣磷吸收、調(diào)節(jié)骨鈣沉積和釋放的作用。已有研究表明，低水平的維生素D3可增加結(jié)腸癌的發(fā)生風險，且維生素D3可通過作用于維生素D受體(vitamin D receptor，VDR)抑制增殖、誘導凋亡、促進分化、抑制炎性反應、抑制血管生成及轉(zhuǎn)移等多種生命過程抑制結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展[3]。然而，維生素D是否與結(jié)直腸腺瘤有關(guān)，目前尚缺乏研究。因此，本研究選擇2016-02至2020-12于本院就診的結(jié)直腸息肉患者218例作為研究對象，以1,25(OH)2D3作為研究指標，探討其與結(jié)直腸腺瘤的相關(guān)性及臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入標準：(1)年齡18～70歲，男女不限；(2)接受腸鏡檢查且腸鏡診斷為結(jié)直腸息肉；(3)簽署知情同意書。排除標準：(1)腸道準備質(zhì)量差，波士頓評分<6分；(2)診斷為惡性腫瘤、炎性腸病、缺血性腸病、消化道出血等疾??；(3)接受急診腸鏡檢查或治療；(4)具有結(jié)腸切除術(shù)病史；(5)有長期口服非甾體類藥物、糖皮質(zhì)激素、抗凝藥物等服藥史；(6)合并有腦梗死或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾??；(7)合并有嚴重的心肺肝腎?。?8)妊娠期及哺乳期婦女；(9)正在服用維生素D制劑；(10)合并精神疾病或不能配合；(11)不愿意納入本研究，或正參加其他臨床研究。本研究通過本院倫理委員會審核批準。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 收集所有研究對象的基本資料，包括年齡、性別、身高、體重、體重指數(shù)(body mass index，BMI)、吸煙、飲酒、是否合并糖尿病病史、骨質(zhì)疏松病史等，根據(jù)世界衛(wèi)生組織的推薦標準，將歐美人群BMI≥25 kg/m2定義為超重，亞洲人群BMI≥25 kg/m2則為肥胖[4]。

1.2.2 腸鏡檢查 腸鏡檢查前簽署知情同意書并完善腸道準備。腸鏡檢查均由經(jīng)驗豐富的消化內(nèi)鏡醫(yī)師按照標準化方案進行。鏡下觀察到的結(jié)直腸息肉予以鏡下處理。若息肉小于5 mm，予以活檢鉗鉗除；若息肉大于5 mm，予以一次性使用圈套器(MTN-PFS-E-15/18，南京微創(chuàng)醫(yī)學科技股份有限公司)切除。所有息肉切除后迅速用甲醛固定并送病理檢查。

1.2.3 病理學檢查 病理學檢查由病理科2名高年資主治醫(yī)師采用盲法進行獨立閱片并做出診斷。若2名醫(yī)師診斷結(jié)果不一致，則進行科內(nèi)討論后得出診斷。最后根據(jù)病理學診斷將研究對象分為非腺瘤型組、腺瘤型組、低級別上皮內(nèi)瘤變組、高級別上皮內(nèi)瘤變組。若研究對象有多枚息肉，則按照其病理學類型最高進行分類。其中，腺瘤型組、低級別上皮內(nèi)瘤變組、高級別上皮內(nèi)瘤變組稱為結(jié)腸癌高危組人群[1]。

1.2.4 血清1,25(OH)2D3水平測定 所有研究對象于早8-9時抽取肘部靜脈血5 ml，在室溫條件下靜置15 min，于室溫下3500 r/min離心10 min，取上層血清，應用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清1,25(OH)2D3水平。根據(jù)血清1,25(OH)2D3是否大于30 ng/ml分為血清1,25(OH)2D3正常及1,25(OH)2D3水平較低。血清1,25(OH)2D3>30 ng/ml，處于正常水平，≤30 ng/ ml則血清1,25(OH)2D3處于較低水平[5,6]。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 該研究共納入218例，根據(jù)其病理結(jié)果分為非腺瘤型組104例，腺瘤型組69例，低級別上皮內(nèi)瘤變組25組，高級別上皮內(nèi)瘤變組20例。各組身高、體重、吸煙、飲酒、合并糖尿病及骨質(zhì)疏松情況比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05，表1)。各組的年齡、BMI及血清1,25(OH)2D3水平比較，差異有統(tǒng)計學意義。在年齡方面，非腺瘤型組最低，其次為腺瘤型組、低級別上皮內(nèi)瘤變組，高級別上皮內(nèi)瘤變組平均年齡最高。非腺瘤型組的平均BMI值均低于腺瘤型組和低級別上皮內(nèi)瘤變組，有統(tǒng)計學意義。非腺瘤型組的平均BMI值也低于高級別上皮內(nèi)瘤變組，但無統(tǒng)計學差異。血清1,25(OH)2D3水平方面，非腺瘤型組最高，其次為腺瘤型組、低級別上皮內(nèi)瘤變組及高級別上皮內(nèi)瘤變組最低，腺瘤型組及上皮內(nèi)瘤變組分別與非腺瘤型組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，表1)。

表1 結(jié)直腸非腺瘤、腺瘤及各級分化上皮內(nèi)瘤變組的一般資料比較

2.2 結(jié)直腸息肉病理學類型與血清1,25(OH)2D3水平的相關(guān)性分析 各組的血清1,25(OH)2D3水平較低者相比，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，表2)。各組BMI≥25 kg/m2所占的比例以及年齡≥50歲者的比例差異均無統(tǒng)計學意義。

表2 各組結(jié)直腸息肉病理學類型與血清1,25(OH)2D3水平BMI、年齡的相關(guān)性分析 (n；%)

由于結(jié)直腸腺瘤、低級別上皮內(nèi)瘤變、高級別上皮內(nèi)瘤變是結(jié)直腸癌的高危因素，則按照其病理結(jié)果是否是結(jié)直腸癌的高危因素，將患者分為結(jié)直腸癌高危因素相關(guān)的息肉及低危因素相關(guān)的息肉。采用多因素Logistic回歸分析，在校正年齡、吸煙、飲酒、糖尿病、骨質(zhì)疏松、BMI≥25 kg/m2等混雜因素后，發(fā)現(xiàn)1,25(OH)2D3水平降低與結(jié)直腸息肉的病理類型的OR為5.774(95%CI：2.837～11.751)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，表3)。

表3 結(jié)直腸癌高危組息肉患者危險因素的logistic回顧分析

3 討 論

結(jié)直腸癌是常見的消化系統(tǒng)腫瘤，在我國的發(fā)病率僅次于胃癌，居惡性腫瘤死亡率的第5位[7]。結(jié)直腸癌的發(fā)病與環(huán)境因素、飲食習慣、生活方式、遺傳背景等多因素協(xié)同作用有關(guān)[8]。結(jié)直腸癌通常是由結(jié)直腸腺瘤進展而來，即“結(jié)直腸腺瘤—癌組織系列學說”[2]。進展期結(jié)直腸腺瘤，即大于1 cm的腺瘤或者絨毛成分大于25%，或伴有高級別上皮內(nèi)瘤變的腺瘤，被認為是一種癌前病變，其發(fā)生癌變的概率接近100%[9]。因此，早期識別結(jié)直腸腺瘤，尤其是進展期結(jié)直腸腺瘤的高危人群，是提高結(jié)直腸癌早期診斷、早期干預的重要基礎(chǔ)。目前，腸鏡篩查及腸鏡下治療是治療結(jié)直腸腺瘤的主要措施。但是，對結(jié)直腸腺瘤的發(fā)病機制及其高危因素仍不明確。

維生素D是一種類固醇類激素，來源于皮膚和食物。1,25(OH)2D3是維生素D3的活性形式，具有促進腸道鈣磷吸收、調(diào)節(jié)骨鈣沉積和釋放的作用[3]。此外，1,25(OH)2D3的抑制腫瘤作用越來越受到人們的關(guān)注。有研究發(fā)現(xiàn)，低水平的血清維生素D可增加結(jié)腸癌的發(fā)生風險[4]，而每天補充1000 U維生素D,可使結(jié)直腸腫瘤發(fā)病率下降近50%，且維生素D3、血清1,25(OH)2D3水平是腫瘤發(fā)病的獨立預測因素[10]。由此可見，維生素D的不足與結(jié)直腸癌發(fā)生密切相關(guān)，維生素D在一定程度上具有預防結(jié)直腸癌的作用。維生素D的抗腫瘤機制主要通過其活性形式1,25(OH)2D3介導。1,25(OH)2D3可通過與VDR特異性結(jié)合，并使之活化后再與類視黃醇X受體結(jié)合，通過抑制MAPK信號通路，降低NF-κB活性，抑制炎性反應、抑制增殖、誘導凋亡、抗血管生成等機制抑制腫瘤的發(fā)生[11,12]。與此同時，Ahmad等[5]發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)結(jié)直腸腺瘤患者的維生素D水平較低，維生素D水平的降低與結(jié)直腸絨毛狀腺瘤的發(fā)生密切相關(guān)，并提出了維生素D的水平可能是預測結(jié)直腸腺瘤的血清學標志物。由此可見，維生素D水平降低參與了結(jié)直腸腫瘤及結(jié)直腸絨毛狀腺瘤的發(fā)生，提示維生素D可能與結(jié)直腸腺瘤的癌變過程存在一定聯(lián)系。

本研究發(fā)現(xiàn)，218例結(jié)直腸息肉中，腺瘤型息肉組、合并低級別上皮內(nèi)瘤變組、合并高級別上皮內(nèi)瘤變組的血清1,25(OH)2D3水平低于非腺瘤型息肉組，結(jié)直腸腺瘤組及合并不同級別的上皮內(nèi)瘤變者的年齡及BMI值均高于非腺瘤組。同時，研究還發(fā)現(xiàn)，非腺瘤型息肉組患者的平均血清1,25(OH)2D3水平處于正常水平，而腺瘤型息肉組以及合并不同級別上皮內(nèi)瘤變組的血清1,25(OH)2D3水平則處于較低水平。我們采用了多因素回歸分析，在校正年齡、吸煙、飲酒、糖尿病、骨質(zhì)疏松、BMI≥25 kg/m2等混雜因素后，發(fā)現(xiàn)1,25(OH)2D3水平降低與結(jié)直腸息肉的癌變危險有相關(guān)性。這些結(jié)果不僅證實了結(jié)直腸腺瘤合并腫瘤變的過程與年齡及肥胖相關(guān)，還提示維生素D的缺乏可能與結(jié)直腸腺瘤相關(guān)，且可能參與了結(jié)直腸腫瘤發(fā)生的過程，維生素D缺乏可能是結(jié)直腸腺瘤及上皮內(nèi)瘤變的危險因素。Hong等[13]也發(fā)現(xiàn)，循環(huán)中維生素D水平較高者的結(jié)直腸腺瘤發(fā)生風險降低，與我們的研究結(jié)果相符。He等[14]對141 143例受試對象進行了18～20年的觀察研究，并對7945例鋸齒狀腺瘤及9212例常規(guī)腺瘤患者進行了研究，發(fā)現(xiàn)肥胖、BMI值升高是結(jié)直腸癌前病變的高危因素，而攝入維生素D可降低結(jié)直腸腺瘤的發(fā)生風險。一項Meta分析結(jié)果也顯示，維生素D和鈣在大腸腺瘤發(fā)生、惡性轉(zhuǎn)化和進展中起著預防作用，尤其是對于女性和左側(cè)結(jié)直腸癌患者，補充維生素D和鈣可獲得額外的獲益[15]。然而，Song等[16]發(fā)現(xiàn)，每日是否補充維生素D(2000 U)與成人的結(jié)直腸癌前病變風險無關(guān)，分析其原因可能納入人群的年齡偏大(該研究納入人群為50歲以上的男性及55歲以上的女性)有關(guān)。

本研究也存在一定局限性。本研究合并低級別及高級別上皮內(nèi)瘤變組的樣本量較小，因此應進一步擴大樣本量研究。另外，本研究為觀察性研究，而不是病例對照研究，尚不能說明結(jié)直腸腺瘤及上皮內(nèi)瘤變與血清維生素D缺乏之間的因果關(guān)系。

綜上所述，腺瘤型結(jié)直腸息肉及合并上皮內(nèi)瘤變者的血清1,25(OH)2D3水平較低，血清1,25(OH)2D3水平降低可能是結(jié)直腸腺瘤及上皮內(nèi)瘤變的危險因素。進一步探討補充維生素D在預防結(jié)直腸腺瘤發(fā)生及癌變過程中的作用，對于預防結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生有重要的意義。