重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療耳鳴的新進展

楊思宇 王慧 吳紅敏

耳鳴可以分為主觀性耳鳴和客觀性耳鳴[1]，主觀性耳鳴是在沒有任何耳內(nèi)部或外部聲刺激存在時，在內(nèi)耳或者中樞神經(jīng)系統(tǒng)中出現(xiàn)的異常生物電活動所致[2]。有研究表明，耳鳴在人群中的發(fā)生率約為10%～15%，其中1%～2%的患者深受其影響[2]。持續(xù)耳鳴還可引起耳悶、耳痛、惡心、頭暈頭痛、聽力減退和顳下頜關(guān)節(jié)紊亂等，嚴重者可出現(xiàn)入睡困難、焦慮、抑郁等癥狀[3]。目前臨床上尚無統(tǒng)一有效的耳鳴治療方法，傳統(tǒng)的方法包括習(xí)服療法和認知行為治療等，這些治療旨在增強個體對于耳鳴的適應(yīng)性，而非從神經(jīng)學(xué)機制上治療耳鳴。

Barker于1985年提出經(jīng)顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation，TMS)可以使皮層神經(jīng)元去極化，因此可以作為一種非侵入方法治療中樞神經(jīng)疾病。而重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)正是由此發(fā)展而來。Post等[4]發(fā)現(xiàn)高頻rTMS(≥5 Hz)可能誘導(dǎo)長期突觸強化，增強皮質(zhì)活動；而低頻rTMS(≤1 Hz)可能誘導(dǎo)長期突觸抑制，抑制皮質(zhì)活動。隨著對耳鳴的病理生理學(xué)研究的深入，人們逐漸認識到耳鳴的形成可能與中樞神經(jīng)生物電活動異常有密切的關(guān)系。因此，rTMS作為一種無創(chuàng)的、能夠影響腦內(nèi)代謝和神經(jīng)電活動的技術(shù)，在治療耳鳴上取得了一定的效果，但對其療效及潛在作用機制存在不同、甚至相反的看法。為此，本文將綜述耳鳴的中樞化機制及rTMS治療耳鳴的最新研究進展。

1 耳鳴的中樞機制

耳鳴產(chǎn)生機制的假說很多，而隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)耳鳴可能由外周或者中樞的病變引起，或者兩者兼而有之。

耳蝸核是上行聽覺通路的第一個核團，耳蝸神經(jīng)核神經(jīng)元的興奮通過下丘整合，直接投射到聽覺皮層，引起皮層的興奮或抑制。Luo等[5]和Wu等[6]分別在噪聲誘發(fā)耳鳴的大鼠和豚鼠耳蝸中檢測到自發(fā)放電明顯增高，他們據(jù)此推測，耳鳴鼠模型中，外周聽覺系統(tǒng)中的耳蝸毛細胞或聽神經(jīng)因為某些損傷出現(xiàn)了“病理性聲音信號”，進而聽覺中樞將這種信號誤認為一個潛在的聲音而表現(xiàn)出耳鳴。Jeffrey等[7]研究發(fā)現(xiàn)切除雙側(cè)耳蝸可預(yù)防大鼠產(chǎn)生耳鳴，也說明耳蝸可能是耳鳴的觸發(fā)部位。Luo等[8]通過在耳鳴大鼠的耳蝸中裝入電極，發(fā)現(xiàn)給予電刺激后可抑制耳鳴，撤除電刺激后仍能持續(xù)抑制耳鳴，提示可能是電刺激抑制了病理信號的釋放，從而達到興奮與抑制的再平衡，也可能是重塑了耳蝸到下丘等高級中樞的傳導(dǎo)通路。

下丘在聽覺通路中發(fā)揮著中繼站的作用。Berger等[9]通過腹腔注射水楊酸鈉構(gòu)建耳鳴小鼠模型時發(fā)現(xiàn)，小鼠在注射水楊酸鈉后2小時內(nèi)下丘神經(jīng)元的自發(fā)放電率顯著增加，表明水楊酸鈉誘導(dǎo)的耳鳴可能與下丘過度興奮有關(guān)。另外，抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)的受體水平變化也會影響下丘的興奮活動。研究發(fā)現(xiàn)[10]，水楊酸鈉可以通過調(diào)節(jié)5-羥色胺(5-HT)系統(tǒng)來抑制下丘GABA能神經(jīng)元自發(fā)活動，進而導(dǎo)致GABA受體水平下降，引起了下丘的異常興奮，提示下丘是耳鳴形成的重要環(huán)節(jié)。

作為聽覺通路的最后一環(huán)，聽覺皮層的可塑性變化也與耳鳴的形成有著密切關(guān)系。很多研究證實，多種物質(zhì)可能參與了耳鳴形成過程中的聽覺中樞神經(jīng)元可塑性改變。聽皮層中，活性調(diào)節(jié)細胞骨架蛋白(activity-regulated cytoskeleton-associated protein，Arc)與神經(jīng)可塑性關(guān)系密切[11]。研究發(fā)現(xiàn)[12]，大鼠注射水楊酸鈉后(即構(gòu)成耳鳴模型后)聽皮層Arc表達明顯下降，使用GABA能受體激動劑后，聽皮層Arc表達明顯增高，說明聽皮層存在神經(jīng)可塑性改變。早期生長反應(yīng)因子(early growth response gene-1，Egr-1)在神經(jīng)元可塑性方面也發(fā)揮著重要作用，研究發(fā)現(xiàn)[12]，用弱強度的短脈沖刺激正常小鼠聽皮層后，可引發(fā)其突觸反應(yīng)長時程增強；而在Egr-1敲除小鼠刺激聽覺皮層引起的長時程增強明顯下降，表明Egr-1可能促進聽皮層區(qū)域的可塑性形成。Hu等[12]發(fā)現(xiàn)在水楊酸誘導(dǎo)的耳鳴大鼠模型的聽皮層中，Egr-1表達隨注射時間的延長，出現(xiàn)一致性下調(diào)，表明聽覺皮層神經(jīng)元產(chǎn)生了可塑性變化，而這種改變可能與耳鳴的發(fā)生及發(fā)展相關(guān)。Liu等[13]研究發(fā)現(xiàn)大鼠注射水楊酸鈉2～3小時后，聽皮層、下丘的5-HT水平顯著升高，提示這種改變可能與耳鳴產(chǎn)生相關(guān)。

可見，耳鳴的發(fā)生發(fā)展包含了從外周到中樞聽覺系統(tǒng)的改變，包括從單純的耳蝸損傷，到下丘的參與，再到聽覺皮層的可塑性變化。目前很多機制還并未發(fā)現(xiàn)或完全闡明，隨著神經(jīng)電生理和影像學(xué)的發(fā)展，耳鳴的機制將被進一步揭示。

2 rTMS治療耳鳴的原理

rTMS是一種非侵入性的治療手段，通過一個緊貼在頭皮上的線圈發(fā)送強大、但范圍有限的電磁脈沖，該脈沖可透過顱骨調(diào)整所覆蓋區(qū)域大腦皮層的電生理活動，同時也能間接影響刺激區(qū)域以外的相關(guān)功能部位。主要的物理學(xué)作用機制包括：基于電-磁-電轉(zhuǎn)換原理，在磁場覆蓋區(qū)域形成了由淺及深、由強到弱的電場，神經(jīng)元置身于這樣的電壓梯度空間，在細胞膜表面出現(xiàn)電壓差而去極化，神經(jīng)元去極化頻率則可通過調(diào)控磁場頻率而實現(xiàn)。rTMS目前已被用來治療抑郁癥、癲癇、精神分裂癥和帕金森病等神經(jīng)、精神疾病，近年來又成為治療耳鳴的一種新型療法。以癲癇為例，大約20%的原發(fā)性全身性癲癇患者和高達60%的局灶性癲癇患者應(yīng)用癲癇藥物后癥狀沒有充分改善，甚至逐漸發(fā)展成為難治性癲癇[14]；由于rTMS能夠調(diào)節(jié)皮質(zhì)興奮性(在癲癇發(fā)作中起主要作用)，故其在癲癇治療領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用。一項研究[15]檢索了102篇論文，分析了rTMS對癲癇的治療作用，并給出了積極的結(jié)果；其研究還提到，rTMS對于由皮層發(fā)育不良所導(dǎo)致的難治性癲癇具有更強的治療效果，因為這種癲癇的發(fā)病灶在腦半球凸面(前中心灶)上的表面定位更為明顯，因此，rTMS可以輕易到達定位。

針對皮層興奮性的諸多神經(jīng)成像研究[16～18]顯示，聽覺皮層和非聽覺皮層的異常神經(jīng)元電活動均參與了耳鳴的形成。電磁脈沖一方面可以抑制耳鳴患者聽覺相關(guān)神經(jīng)元的異常電活動如動作電位的產(chǎn)生、傳導(dǎo)等，并降低聽皮層的過度興奮；另一方面，位于大腦半球內(nèi)側(cè)面、胼胝體之上的扣帶回，作為邊緣系統(tǒng)重要組成部分參與了包括聽覺在內(nèi)的各種主觀感覺傳遞的控制，其神經(jīng)元電活性也可被額葉高頻rTMS減弱，從而在耳鳴治療中形成自上而下的抑制作用。

3 rTMS治療耳鳴的療效及其影響因素

將rTMS首次應(yīng)用于耳鳴源于2003年P(guān)lewnia的研究[19]，他在患者頭皮不同位置應(yīng)用強度為120%運動閾值(motor threshold，MT)的高頻rTMS(10 Hz)進行實驗，并用耳鳴殘疾量表(tinnitus handicap inventory，THI)、視覺模擬標尺(visual analogue score，VAS)作為耳鳴緩解的評判標準；實驗發(fā)現(xiàn)在總計14例患者中，rTMS能夠在一定程度上緩解耳鳴，而且在左側(cè)顳部的刺激使耳鳴緩解最顯著；作者根據(jù)結(jié)果判斷皮層聽覺網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)功能是不對稱的，左側(cè)半球的次級聽覺區(qū)域在耳鳴感知中有重要作用。目前有關(guān)rTMS治療耳鳴的研究越來越多，美國耳鼻咽喉頭頸外科學(xué)會新近發(fā)布的耳鳴診療指南中也提出rTMS對耳鳴具有可能的治療功效(C級推薦)[15]。

雖然近年來有關(guān)TMS治療耳鳴的報道越來越多，但是很多研究采用的標準并不統(tǒng)一，使得文獻結(jié)果異質(zhì)性較高，加之很多研究采用的都是小樣本，因此對于現(xiàn)有的文獻進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計難度較大[20]。本文將依據(jù)文獻分析不同的TMS標準對于耳鳴治療結(jié)果的影響。

3.1刺激側(cè)別 在應(yīng)用rTMS治療耳鳴時，目前臨床面臨的問題之一是應(yīng)該選擇刺激耳鳴側(cè)(患側(cè))還是對側(cè)聽覺皮層，或是同時刺激雙側(cè)聽覺皮層。現(xiàn)有的大部分研究傾向于選擇刺激左側(cè)聽覺皮層[15]，因為基于在氟脫氧葡萄糖-正電子發(fā)射計算機斷層掃描(fluorodeoxyglu-cose position emission tomography,FDG-PET)中耳鳴患者左側(cè)聽覺皮層代謝活動明顯活躍，這可能與左側(cè)聽神經(jīng)受到刺激后更易于過度興奮，從而向聽覺皮層傳入大量興奮性電信號有關(guān)。此外，左側(cè)聽覺皮層行rTMS后，其代謝活性明顯受到抑制，例如，Plewnia等[19]進行了正電子發(fā)射計算機斷層掃描(positron emission tomography，PET)研究以確定應(yīng)用rTMS最有效的頭皮位置，通過對14例患者的研究結(jié)果顯示，當rTMS線圈放置在患者的左顳區(qū)上時，耳鳴抑制最明顯?；赑lewnia等的研究結(jié)果，盡管有些研究已經(jīng)雙側(cè)應(yīng)用rTMS，但大多數(shù)研究人員還是決定將rTMS應(yīng)用于左側(cè)顳區(qū)，而非隨患者耳鳴的位置改變。但是另一方面，De Ridder等[21]推測異常神經(jīng)活動局限于患者耳鳴的對側(cè)大腦半球，因此僅將rTMS應(yīng)用于對側(cè)聽覺皮層。而Frank等[22]發(fā)現(xiàn)右側(cè)耳鳴者進行左側(cè)rTMS刺激后總體效果并不佳，他們對114例患者的研究顯示，雙側(cè)、左側(cè)與右側(cè)的3組耳鳴患者均經(jīng)左側(cè)聽覺皮層低頻rTMS治療后，雙側(cè)和左側(cè)耳鳴患者表現(xiàn)出較好的治療效果，而右側(cè)耳鳴患者卻沒有得到有效緩解，提示與雙側(cè)和左側(cè)耳鳴相比，右側(cè)耳鳴者的左側(cè)聽覺皮層可能更少發(fā)生異常神經(jīng)元放電活動。為了探索同時刺激雙側(cè)聽覺皮層改善耳鳴的效果，Hoekstra等[23]研究了55例患者發(fā)現(xiàn)，對于雙側(cè)耳鳴患者，雙側(cè)低頻rTMS刺激聽覺皮層的療效與對照組(僅刺激一側(cè))相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義，他們推測這可能與個體之間的差異有關(guān)，如：耳鳴程度、音調(diào)及強度，甚至是個人心理因素造成的聽覺過敏等。Mennemeier等[24]認為單一刺激某一側(cè)聽覺皮層對rTMS療效的影響不大，因此，開展了同一個體先后刺激不同側(cè)別的療效對比研究，總計入組患者12例，先給予患者一側(cè)低頻rTMS并觀察療效，待耳鳴程度又回到最初狀態(tài)后，再給予患者對側(cè)相同腦區(qū)的治療，研究結(jié)果顯示兩次治療均能改善對磁刺激“有應(yīng)答者”的耳鳴，且改善效果無統(tǒng)計學(xué)差異，但第一次治療中的“無應(yīng)答者”均未能在第二次治療中轉(zhuǎn)為“有應(yīng)答者”，提示兩側(cè)聽覺皮層分次行rTMS可能成為改善耳鳴的一種方法。

3.2刺激頻率 大量有關(guān)顳葉皮層rTMS的研究表明，低頻(1 Hz)rTMS可有效降低聽皮層的興奮性并改善耳鳴癥狀，但高頻(3～20 Hz)rTMS的臨床意義尚不明確。一項研究[25]將32例慢性耳鳴患者隨機分為2組，實驗組先進行6 Hz高頻rTMS后再行1 Hz的低頻rTMS，對照組只進行1 Hz低頻rTMS，結(jié)果顯示2組耳鳴癥狀均有改善，且改善程度無明顯差異。但上述實驗結(jié)果并不能說明高頻刺激對耳鳴完全沒有療效，因為實驗組的結(jié)果可能是由高頻與低頻刺激作用共同疊加所致。而另一項隨機對照試驗[26]顯示，55例患者中，高頻(10 Hz)刺激對耳鳴同樣有抑制作用。也有學(xué)者研究不同頻率rTMS刺激額葉皮層對耳鳴的療效，Vannese等[27]針對78例患者采用13 Hz的rTMS刺激額葉時，耳鳴程度明顯減輕，5 Hz時無改善效果，20 Hz時反而會加重耳鳴。這可能是由于低頻磁刺激可抑制額葉皮層的神經(jīng)元電活動從而改善耳鳴，相反高頻磁刺激會增加該區(qū)域的代謝，使神經(jīng)元興奮?？梢?，低頻和高頻刺激對顳葉皮層均有效，但低頻刺激效果要優(yōu)于高頻刺激。而對于額葉刺激頻率的選擇則有較大的爭議，目前更傾向于選擇>1 Hz的刺激頻率。

3.3刺激部位 目前大部分學(xué)者應(yīng)用PET來定位磁刺激部位，因為PET能夠反映耳鳴時不同大腦皮層的代謝活躍情況及聽神經(jīng)元的電活動變化。但是由于缺乏安慰對照研究，此種刺激定位對實際臨床療效有無影響仍存在很大爭議。導(dǎo)航系統(tǒng)的精度可能不是必需的，因為如果距離刺激位點相差不超過1 cm，仍然會使正確的目標區(qū)域受到刺激。Langguth等[28]對這種現(xiàn)象提出了其他假設(shè)，認為rTMS的治療效果可能是通過調(diào)節(jié)神經(jīng)元回路而非直接刺激區(qū)域的變化來實現(xiàn)的；在這種情況下，成功刺激的必要空間精度可取決于皮質(zhì)目標區(qū)域的大小。隨著近幾年神經(jīng)生物學(xué)的發(fā)展，人們對耳鳴機制有了更深入的了解，認識到其病變不僅局限于聽覺系統(tǒng)，還涉及由大腦多個皮層所組成的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。Langguth等[29]分析比較了基于FDG-PET神經(jīng)導(dǎo)航定位的低頻(1 Hz)刺激(n=48例)、單獨顳葉低頻(1 Hz)刺激(n=48例)以及顳葉低頻(1 Hz)聯(lián)合額葉高頻(20 Hz)刺激(n=47例)3種方式的療效，結(jié)果顯示聯(lián)合多部位刺激組的療效最佳。除了PET，也有學(xué)者采用了其他的定位方式。Wang等[30]采用256導(dǎo)腦電溯源靶向定位rTMS治療耳鳴(n=7例)，比較了256導(dǎo)聯(lián)EEG溯源分析靶向定位rTMS治療、左側(cè)顳頂部 rTMS治療、左側(cè)顳頂部rTMS假刺激治療及無耳鳴正常對照組，發(fā)現(xiàn)256導(dǎo)腦電溯源靶向定位rTMS治療組71.4%的患者耳鳴響度減低，常規(guī)rTMS組42.8%的患者耳鳴響度減低，治療后即刻、2周THI/VAS評分三個治療組間有顯著統(tǒng)計學(xué)差異，證明相較于常規(guī)rTMS治療，高密度腦電溯源分析靶向定位rTMS治療耳鳴具有明顯的優(yōu)勢。

3.4療程 一般認為rTMS治療耳鳴多為短期有效且療效不穩(wěn)定。很多研究的隨訪時間最長在6個月，更長隨訪的研究比較少見。Meng等[31]在Cochrane評價中回顧分析了5個使用重復(fù)經(jīng)顱磁刺激的隨機對照試驗結(jié)果，并比較了重復(fù)經(jīng)顱磁刺激組和假刺激組，其中只有一項研究(n=66例)表明在4個月的隨訪期間內(nèi)實驗組THI得分有明顯改善。

目前大部分研究均采用持續(xù)1周或2周的療程。有研究顯示4周及以上的治療并沒有帶來更明顯的療效[32]。Mennemeier等[24]連續(xù)觀察了12例耳鳴患者9個月，期間患者每2～3個月進行一次低頻rTMS，發(fā)現(xiàn)療效隨著維持治療時間的延長而提高，其中維持3～6周的治療最為合理，因此建議，未來還應(yīng)設(shè)計每個月固定對耳鳴患者進行一次rTMS治療的研究，以此來判斷維持治療的效果是否會隨著時間延長而提高，這也是今后臨床研究中需要進一步探索的內(nèi)容之一。

3.5結(jié)果衡量標準差異 目前對于重復(fù)經(jīng)顱磁刺激療效的評估一般選用主觀問卷，包括VAS和THI，而這些問卷都是為診斷目的而設(shè)計的，并不主要用來評估治療引起的變化。因此，尚不清楚這些問卷對治療變化的敏感程度，甚至對于假刺激組的陽性治療率的誘導(dǎo)性如何。Wang等[30]研究發(fā)現(xiàn)噪聲中間隔測試(gaps-in-noise，GIN)聯(lián)合視覺模擬量表在評估重復(fù)經(jīng)顱磁刺激減低耳鳴響度和惱人程度方面具有顯著的優(yōu)勢(n=7例)，視覺模擬量表評估顯示42.8%的患者耳鳴的惱人程度減輕；GIN結(jié)果顯示71.4%的患者耳鳴響度降低；此外，GIN變化結(jié)果與耳鳴響度匹配的變化及視覺模擬量表評分顯著相關(guān)。

4 rTMS治療耳鳴的安全性

在安全性方面，rTMS有無痛、無損傷、操作簡單等優(yōu)點[33]。有報道顯示，高于110%MT強度的刺激可能更容易誘發(fā)暫時性的緊張性頭痛等不良反應(yīng)，但一般不需特殊處理，患者可在休息或服用止痛藥物后恢復(fù)[3]?？偟膩碚f，rTMS用于治療耳鳴時是安全的，前提是嚴格掌握好rTMS治療的禁忌癥。對于有誘發(fā)癲癇風(fēng)險的患者，應(yīng)當禁止行rTMS，如：有特發(fā)性癲癇史、腦部手術(shù)或外傷史、腦器質(zhì)性疾病史、使用神經(jīng)興奮類藥物史等病史的患者。另外，對于體內(nèi)存在金屬材料的患者，也應(yīng)禁行rTMS，如心臟內(nèi)存在金屬支架、有心臟起搏器、人工耳蝸植入等患者。

5 展望

對于主觀性耳鳴的治療，rTMS的療效優(yōu)于安慰劑，但臨床上效果通常是部分和短暫的。越來越多的臨床研究表明，rTMS的確可以緩解部分患者的耳鳴。相關(guān)基礎(chǔ)研究所使用的耳鳴動物模型均為急性耳鳴模型，無法完全模仿臨床棘手的慢性耳鳴對于慢性耳鳴難以給出合理的解釋。用急性、短期治療方法處理慢性耳鳴，只是對癥而非對因治療，使得rTMS這一單一療法效果較差，而且容易復(fù)發(fā)[30]。就現(xiàn)有的研究報告而言，不同研究之間的差異較大，一些證實有效的研究缺乏匹配良好的安慰對照和雙盲，存在患者隨訪率低、選擇偏倚(如有應(yīng)答者和無應(yīng)答者的選擇)等問題。未來的研究有必要綜合考慮患者聽力、耳鳴分型、病程等各種因素。Londero等[3]收集了2014年4月到2016年12月之間的25篇相關(guān)文獻，指出25項研究中多數(shù)(16項)樣本量不足50例，只有14項研究進行了隨機化，9項比較了假刺激，只有6項隨訪達6個月以上。因此，臨床迫切需要開展多中心研究，收集大樣本數(shù)據(jù)，并進行長期隨訪，為治療提供更多的實驗參數(shù)和臨床證據(jù)。同時也如指南[15]所述，臨床需要更多的深入研究，探索更具個體化的rTMS耳鳴治療策略。