他汀在冠心病患者中的臨床應(yīng)用進(jìn)展

黃磊 王敏

隨著我國經(jīng)濟(jì)水平的提升和社會壓力的增大伴隨人口老齡化問題的加劇。心血管系統(tǒng)疾病的發(fā)生率日趨嚴(yán)重。根據(jù)最新流行病學(xué)調(diào)查推算我國心血管疾患者數(shù)達(dá)到 2.9 億，占農(nóng)村人群死亡原因的 45.50%，城市人群的 43.16%[1]。冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(CHD)在心血管系統(tǒng)疾病譜中占據(jù)了很大一部分。據(jù) 《中國心血管病報告2018》 顯示，近15年我國冠心病的發(fā)病率和死亡率呈逐年上升趨勢[1]。冠狀動脈的粥樣硬化主要累及冠狀動脈血管內(nèi)膜，隨著粥樣硬化斑塊體積的增加、脂質(zhì)核心的增大，病變進(jìn)展導(dǎo)致了冠狀動脈管腔的狹窄程度加重、心肌供血減少，引起一系列的缺血性改變。導(dǎo)致動粥樣硬化的各種學(xué)說中更趨向于血脂代謝異常，因此針對動脈粥樣硬化的調(diào)脂治療是冠心病治療的基石。規(guī)范化的使用他汀是冠心病患者得到有效治療的重要手段。他汀作為膽固醇合成過程中的限速酶羥甲基戊二酸單酰輔酶 A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，其部分結(jié)構(gòu)與 HMG-CoA 結(jié)構(gòu)類似，可以和HMG-CoA競爭與酶的活性部位結(jié)合，阻礙HMG-CoA還原酶的作用，抑制膽固醇的合成，從而降低膽固醇水平，從源頭減慢動脈粥樣硬化進(jìn)程、甚至逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化[2]。但他汀存在的藥物不良反應(yīng)同樣不能忽視。本文就他汀在冠心病患者中的應(yīng)用及不良反應(yīng)做一綜述。

1 他汀藥物的發(fā)展史

洛伐他汀第一種可以抑制體內(nèi)膽固醇合成的活性物質(zhì)，由 1979 年卡爾霍夫曼從土曲霉中分離出的。經(jīng)過臨床實(shí)驗后 1987 年的在美國上市，這是心血管藥物史上重要的里程碑。而他汀家族也日漸壯大，先后出現(xiàn)了包括普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀以及匹伐他汀。目前，辛伐他汀、阿托伐他汀及瑞舒伐他汀在臨床上較為常用。

5個大規(guī)模臨床研究包括 4S、WOS、CARE、LIPID以及AFCAPS/TexCAPS 證實(shí)，冠心病患者應(yīng)用他汀治療可有效降低主要心血管不良事件(MACEs)的發(fā)生；降低了急性冠脈綜合癥(ACS)的發(fā)病率和病死率且不增加非冠心病死亡的危險性，從而奠定了他汀作為冠心病藥物治療的基石這一歷史地位。最近幾年關(guān)于他汀在冠心病患者中應(yīng)用的相關(guān)研究取得了良好的進(jìn)展。特別是在極其致命的 ACS 治療中，他汀展現(xiàn)了其藥理作用的多效性和實(shí)用性：穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊、抑制炎性介質(zhì)的釋放、血小板聚集和改善血管內(nèi)皮功能，有效的降低了 ACS 患者的病死率、改善了遠(yuǎn)期預(yù)后。

2 他汀使用方法

他汀在冠心病患者中使用包括標(biāo)準(zhǔn)劑量及強(qiáng)化劑量。強(qiáng)化他汀定義為：大劑量或者大幅度降低血清低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平的他汀治療，包括 ACS 急性期的短期強(qiáng)化及長期強(qiáng)化2個方面，急性期強(qiáng)化目的是保護(hù)心肌，降低圍手術(shù)期心肌梗死(Periprocedural myocardial infarction,PMI)發(fā)生和MACEs[3]，長期強(qiáng)化是為了 LDL-C 達(dá)標(biāo)。經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)圍手術(shù)期強(qiáng)化他汀的使用已經(jīng)得到臨床試驗證實(shí)。NAPLES Ⅱ研究于 PCI 術(shù)前 24 h 給予單次負(fù)荷量阿托伐他汀80 mg，該研究的入選對象為穩(wěn)定型心絞痛或不穩(wěn)定心絞痛患者，使得 PMI 發(fā)生率顯著降低[4]。AMYDA-ACS 和 AMYDA-RECAPTURE 研究均分別約術(shù)前 12 h、2 h給予阿托伐他汀 80 mg、40mg。AMYDA-ACS 入選對象為未服用過他汀的 ACS 患者，結(jié)果顯示術(shù)后 30 d MACEs 風(fēng)險降低 88%[5]，而 AMYDA-RECAPTURE 研究入選對象為術(shù)前長期接受他汀治療的穩(wěn)定型心絞痛或非 ST 段抬高型心肌梗死患者，結(jié)果顯示術(shù)后 30 d MACEs 風(fēng)險降低82%[6]。新近的一項 Meta 分析納入 20 項隨機(jī)對照試驗，共8 750例患者，結(jié)果顯示，PCI 術(shù)前應(yīng)用高劑量強(qiáng)化他汀可以顯著降低 30 d 心肌梗死發(fā)生率、減少主要腦血管不良事件及 MACEs[7]。同時該分析也證實(shí)了他汀長期強(qiáng)化的安全性。該研究提示，無論術(shù)前是否服用他汀，無論穩(wěn)定型冠心病或 ACS，術(shù)前越早使用強(qiáng)化他汀，獲益越大[7]。

3 他汀在有合并癥的冠心病患者中應(yīng)用

冠心病多不會孤立性存在，并且冠心病的發(fā)病率與年齡呈正相關(guān)，大多數(shù)冠心病患者合并有高血壓、高脂血癥、糖尿病、心力衰竭、心房顫動等多種合并癥。

3.1 冠心病合并高血壓 他汀能夠改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，改善血管舒張性，在與降壓藥物的聯(lián)用中能發(fā)揮協(xié)同作用。在冠心病合并高血壓病患者中應(yīng)用阿托伐他汀聯(lián)合貝那普利可以更好發(fā)揮降脂效應(yīng)、促進(jìn)心功能的改善，降低同型半胱氨酸水平(Hcy)、更理想的控制血壓，減少心絞痛發(fā)作，有很好的聯(lián)用價值[8]。以阿托伐他汀與氨氯地平聯(lián)用為觀察組的試驗發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組血壓下降程度明顯優(yōu)于對照組，總膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、三酰甘油改善方面也明顯優(yōu)于對照組。結(jié)論顯示對患者的血壓能更有效的控制，較好的控制血脂水平，在臨床中具有推廣應(yīng)用的價值[9]。

3.2 冠心病合并高脂血癥 高脂血癥是動脈粥樣硬化的首要原因，多數(shù)冠心病患者合并高脂血癥。在這一部分患者中他汀治療的有效性已被證實(shí)，他汀可起到降低血脂水平、減少心絞痛發(fā)作、改善血液流變學(xué)等作用[10]。在該類患者的治療中，不同他汀間也有差異，一項納入了116例受試者的隨機(jī)對照試驗，58 例使用阿托伐他汀，另外 58 例接受辛伐他汀治療。結(jié)果顯示，阿托伐他汀可更好地改善患者的血液黏度和炎性反應(yīng)[11]。瑞舒伐他汀在控制血脂水平、對血脂炎性介質(zhì)及內(nèi)皮指標(biāo)的影響同樣表現(xiàn)優(yōu)異[12]。

3.3 冠心病合并心力衰竭 心肌細(xì)胞隨著缺血時間的延長會導(dǎo)致心肌細(xì)胞的纖維化。纖維化后心肌收縮力下降可誘發(fā)心力衰竭，在這一部分人群中應(yīng)用他汀也取得了良好的臨床獲益。有研究表明，增加阿托伐他汀的治療組：N末端B型利鈉肽前體(NT-proBNP)、血清超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、6 min 步行試驗、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、心功能等級均優(yōu)于對照組；說明阿托伐他汀治療冠心病心力衰竭的有效性[13]。在他汀使用劑量方面，雙倍劑量的他汀治療冠心病慢性心力衰竭效果可能優(yōu)于單倍劑量[14]。近期有學(xué)者嘗試將參麥注射液與阿托伐他汀聯(lián)用治療冠心病合并心力衰竭。經(jīng)過 1 個月聯(lián)合治療，也取得較好的臨床療效，聯(lián)合治療組左心室收縮末內(nèi)徑(LVESD)、LVEDD、6 min 步行試驗均較對照組有改善，并顯著改善患者的心功能[15]。

3.4 冠心病合并心房顫動 我國人群的心房顫動發(fā)病率較高，并且隨著年齡的增長，心房顫動的發(fā)病率有增高的趨勢，這與冠心病發(fā)病率與年齡的關(guān)系相吻合。早期的大型流行病學(xué)調(diào)查顯示我國一般人群的房顫患病率為0.61%，冠心病同時合并心房顫動總的發(fā)病率為2.6%，較普通人群明顯增加，而非冠心病患者房顫僅占0.7%[16]，近期上海地區(qū)的調(diào)查顯示老年人群中心房顫動合并冠心病的發(fā)病率達(dá)到35.9%[17]，因此，他汀在冠心病合并房顫患者中的應(yīng)用也被臨床學(xué)者所重視。研究表明，與單用依那普利相比較，聯(lián)合阿托伐他汀能降低陣發(fā)性房顫發(fā)生次數(shù)及發(fā)作時間,明顯改善患者血脂水平[18]。另一項為期 2 個月關(guān)于阿托伐他汀聯(lián)合纈沙坦治療心房顫動的研究發(fā)現(xiàn)，觀察組在基礎(chǔ)治療上增加阿托伐他汀，觀察組在治療后心率變異性高于對照組，生活質(zhì)量評分也顯著提高[19]。此外，他汀還可以降低老年冠心病合并心房顫動患者心房利尿鈉肽(ANP)、左心房前后徑(LAD)、hs-CRP、白介素-6(IL-6)、TNF-α 及 APN 水平，改善患者長期預(yù)后[20]。但在用藥過程中需要重視是否與華法林合用，合用華法林的患者應(yīng)動態(tài)監(jiān)測國際凝血酶原標(biāo)注化時間(INR)，避免增加出血風(fēng)險。

3.5 冠心病合并糖尿病 糖尿病是冠心病發(fā)病的獨(dú)立危險因素，被認(rèn)為是冠心病的等危癥。臨床工作中需要診治大量冠心病合并糖尿病的患者，要重視他汀對于糖尿病的影響。有研究表明，冠心病合并糖尿病患者在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上加用阿托伐他汀，患者血糖、血脂指標(biāo)達(dá)標(biāo)程度均優(yōu)于對照組,可有效提升血糖、血脂控制效果，進(jìn)而改善患者的預(yù)后[21]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，冠心病合并糖尿病患者在接受他汀治療前的血清高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、載脂蛋白(Apo A1)基線水平均低于單純冠心病組和單純糖尿病組，而LDL-C、載脂蛋白(Apo B)水平較冠心病組和糖尿病組高。經(jīng)過 12 個月的他汀治療后，冠心病合并糖尿病組的 HDL-C、Apo A1 水平較基線水平明顯升高，LDL-C、Apo B 水平則降低，說明他汀可有效的改善冠心病合并糖尿病患者的血脂代謝[22]。在冠心病合并 2 型糖尿病患者中分別給予瑞舒伐他汀和阿托伐他汀治療后血管內(nèi)皮功能的變化的相關(guān)研究顯示瑞舒伐他汀和阿托伐他汀均可降低 hs-CRP 水平，減輕血管內(nèi)的炎性反應(yīng)，從而改善冠心病合并 2 型糖尿病患者的血管舒張功能[23]。

3.6 冠心病合并腎功能不全 臨床中冠心病合并腎功能不全的患者也較常見，對于此類患者的治療需要關(guān)注其腎功能的變化及他汀對腎功能的影響。早期一項冠心病合并腎功能不全的研究表明阿托伐他汀對腎功能有保護(hù)作用，觀察組長期接受阿托伐他汀 40 mg/d 治療；對照組未曾接受他汀治療，總隨訪時間 26～50(38±8)個月，阿托伐他汀組血清尿素氮由(11.2±3.0)mmol/L 降到(7.6±2.0)mmol/L；血清肌酐由(162±26)μmol/L 降到(121±30)μmol/L。其中觀察組1/2的患者血清肌酐恢復(fù)正常，但對照組并無明顯改善[24]。近期的研究也證實(shí)了阿托伐他汀對于腎功能有保護(hù)作用，增加阿托伐他汀的觀察組我們發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用他汀治療可有效改善冠心病合并腎功能不全患者的腎功能，并使患者長期受益[25]。張大喜[26]也在研究中證實(shí)了阿托伐他汀可改善胱抑素、β2 微球蛋白以及腎小球濾過率，對腎功能具有保護(hù)作用。

3.7 冠心病治療中與其他心血管藥物聯(lián)合應(yīng)用 從 1949 年著名 Framingham 心臟研究開始到 1962 年 Framingham 的研究者們提出冠心病危險因素的概念，針對冠心病的治療即邁入了整體、系統(tǒng)性階段。經(jīng)過循證醫(yī)學(xué)檢驗，針對不同危險因素治療的藥物組合構(gòu)成了現(xiàn)代冠心病治療的綜合方案。應(yīng)此，他汀在冠心病的治療中均需要和不同種類的藥物進(jìn)性聯(lián)合應(yīng)用。

與抗血小板類藥物的聯(lián)用，在絕經(jīng)期女性冠心病患者聯(lián)用阿托伐他汀及阿司匹林還有額外獲益，不僅能有效的降低血脂水平，還可以提升絕經(jīng)期冠心病婦女患者骨密度，改善骨生化和代謝狀態(tài)[27]。阿托伐他汀聯(lián)合氯吡格雷有助于緩解冠心病患者炎癥癥狀、調(diào)控血脂水平，從而改善心功能，提高整體治療效果[28]。在阿托伐他汀聯(lián)合替格瑞洛治療不穩(wěn)定心絞痛患者的研究發(fā)現(xiàn)，二者可顯著降低患者心絞痛發(fā)作頻率，縮短發(fā)作持續(xù)時間，且安全性好[29]。安貞醫(yī)院在相似的研究中，發(fā)現(xiàn)在相同劑量的阿托伐他汀治療下，替格瑞洛聯(lián)合阿托伐他汀在 LDL-C 達(dá)標(biāo)率上更有優(yōu)勢[30]。

曲美他嗪通過改善細(xì)胞能量代謝，保證了 Na+/K+ATP 酶正常工作，在冠心病治療中有著重要的地位。阿托伐他汀聯(lián)合曲美他嗪能夠降低心絞痛每周發(fā)作次數(shù)和減少每次心絞痛持續(xù)時間，明顯改善了患者的心絞痛癥狀[31,32]，同時能顯著改善患者體征，降低血脂和心血管事件發(fā)生率[33]，可適當(dāng)減少硝酸甘油的用量，更好的降低 hs-CRP、IL-6、血漿纖維蛋白水平[34]，從而更好的提供心臟保護(hù)作用。

在與硝酸酯類藥物的聯(lián)用中發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥可以更好的減輕患者心絞痛癥狀，改善臨床癥狀。對于膽固醇水平難以達(dá)標(biāo)的部分患者，常常需要聯(lián)合應(yīng)用依折麥布和他汀，作為膽固醇吸收抑制劑二者合用，可同時降低膽固醇代謝標(biāo)記物油菜甾醇、豆固醇和谷甾醇、24-脫氫膽甾烷醇、7 烯膽甾醇，能夠更有效地降低 LDL-C 水平[35]。

3.8 在冠心病治療中與傳統(tǒng)藥物聯(lián)用 隨著臨床研究的開展，傳統(tǒng)藥物在冠心病的治療取得了越來越多的證據(jù)，采用阿托伐他汀聯(lián)合通心絡(luò)膠囊治療冠心病[36]、阿托伐他汀鈣聯(lián)合芪參益氣滴丸治療老年冠心病合并腎功能不全[37]以及他汀聯(lián)用麝香保心丸[38]，結(jié)果均表明聯(lián)合療效要優(yōu)于單獨(dú)用藥，可更好地降低血脂水平、炎性因子水平，減少發(fā)病危險和心肌缺血事件得發(fā)生率，提高治療質(zhì)量。

4 他汀的不良反應(yīng)與安全性

他汀使用歷史悠久，臨床應(yīng)該廣泛；通常情況下藥物的耐受性及安全性良好。但仍有少部分患者因為不良反應(yīng)而最終停止用藥，其不良反應(yīng)主要表現(xiàn)在肝毒性及肌肉相關(guān)不良反應(yīng)，需要加以重視。

4.1 他汀的肝毒性 由于我國人群中不同個體肝酶和藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的基因多態(tài)性，他汀相關(guān)不良反應(yīng)在我國人群的發(fā)生率較高[39]。他汀可能通過改變脂質(zhì)代謝而影響肝臟功能，目前臨床上在排除其他因素后應(yīng)停止使用他汀[40]。

4.2 他汀相關(guān)肌肉不良反應(yīng)(statin-associated muscle symptoms，SAMS) SAMS 是其常見不良反應(yīng)之一，通常伴隨著劑量相關(guān)性的肌酸激酶升高，是導(dǎo)致停用他汀的重要原因之一。其中橫紋肌溶解是最嚴(yán)重的肌肉不良反應(yīng)，亞裔、低體重、女性、高齡等更容易出現(xiàn)此不良反應(yīng)[41]。

4.3 他汀應(yīng)用的安全性 由于他汀在冠心病患者中的廣泛應(yīng)用及其存在肌肉及肝損害相關(guān)不良反應(yīng)，因此，在臨床工作中關(guān)注其有效性的同時更不能忽視其安全性。基于他汀的隨機(jī)對照研究和系統(tǒng)回顧發(fā)現(xiàn)存在糖尿病風(fēng)險的患者中他汀加速了診斷糖尿病的時間，可輕度增加糖尿病、嚴(yán)重肌病的發(fā)病。此外還有引起認(rèn)知功能異常的可能[40]。但我國有大量的臨床研究結(jié)果顯示他汀的安全性高，發(fā)生橫紋肌溶解等相關(guān)的風(fēng)險低。一項關(guān)于中國患者應(yīng)用大劑量阿托伐他汀(80 mg/d)的安全性 meta 分析表明，80 mg/d阿托伐他汀并未增加胃腸道不良反應(yīng)、輕度肝不良反應(yīng)、輕度肌肉不良反應(yīng)、嚴(yán)重肝不良反應(yīng)和嚴(yán)重肌肉不良反應(yīng)發(fā)生率[42]。中南大學(xué)湘雅醫(yī)院的一項回顧性分析，門診或住院服用他汀年齡 ≥80 歲冠心病患者174例，均接受中等劑量的他汀治療，種類包括瑞舒伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀。治療后 1 年后，主要心腦血管事件發(fā)生率分別為 16.39%、23.64%、18.97%，死亡事件的發(fā)生率分別為 4.92%、5.45%、5.17%。結(jié)論表明高齡冠心病患者應(yīng)用中等劑量他汀調(diào)脂治療，其安全性較好、臨床獲益肯定[43]。近期也有研究表明冠心病患者 PCI 術(shù)后長期接受高劑量阿托伐他汀治療效果顯著，高劑量組 MACEs 發(fā)生率明顯低于常規(guī)劑量組，而不良反應(yīng)卻未增加，說明具有良好的安全性[44]。

綜上所述，他汀作為冠心病治療的一線藥物，強(qiáng)大的調(diào)脂、抗動脈粥硬化作用顯著降低了冠心病患者全因死亡率及主要心血管不良事件的發(fā)生率，顯著改善冠心病患者的預(yù)后。隨著循證醫(yī)學(xué)的進(jìn)步、冠心病規(guī)范化用藥指南的推廣，他汀在我國冠心病患者中的應(yīng)用日益廣泛。盡管已經(jīng)有大量的臨床試驗證實(shí)了他汀的有效性及安全性，但臨床藥師仍然要關(guān)注他汀與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用的安全性。臨床工作中應(yīng)避免選用同樣需要經(jīng)過細(xì)胞色素 P 450 的同工酶 P3A4 代謝的藥物，監(jiān)測他汀使用過程中肝功能、肌酶水平。盡早的發(fā)現(xiàn)他汀可能帶來的肌肉及肝不良反應(yīng)的發(fā)生，將不良反應(yīng)程度降至最低水平，提高他汀應(yīng)用的安全性。