耐藥性淋病奈瑟菌治療研究進展*

陳 輝，寧志豐

(1.湖北省疾病預防控制中心傳染病所，湖北 武漢 430070；2.湖北科技學院基礎(chǔ)醫(yī)學院)

淋病奈瑟菌是一種革蘭氏陰性雙球菌，可引起性傳播感染(STI)淋病。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)估計，在每年新發(fā)的3.76億例可治療的性傳播疾病(衣原體、淋病、梅毒和滴蟲病)中，淋病病例占其中8700萬[1]。淋病奈瑟菌最常在生殖器粘膜上定植，但也可在眼、鼻咽和肛門黏膜上定植。

因人體不存在能夠?qū)沽懿∧紊腥镜奶烊幻庖吡?，個體在一生中可以多次感染，而迄今為止還沒有開發(fā)出針對該疾病的成功的治療策略[2]。而耐藥菌群的產(chǎn)生對于傳統(tǒng)抗生素治療為主的治療策略提出嚴峻的挑戰(zhàn)，因此，新型抗生素和新治療策略的研究被迫切需要。

1 淋病奈瑟菌致病機制

從感染的宿主傳染給未感染的宿主后，淋病奈瑟菌粘附在上皮細胞的頂端。最開始的附著是由IV型纖毛(tfp)啟動的，它與宿主細胞表面受體CD46或補體受體3(CR3)結(jié)合[3]。體外研究表明，tfp的抗原變異影響了菌毛介導的對人體組織的粘附和DNA轉(zhuǎn)化效率，并改變了菌落形態(tài)[4]。為了促進進一步附著，Opa蛋白可以產(chǎn)生構(gòu)象轉(zhuǎn)變，粘附在癌胚抗原相關(guān)細胞粘附分子(CEACAM)受體上，但有些變構(gòu)體可以與宿主細胞上的硫酸乙酰肝素蛋白多糖(HSPG)結(jié)合。附著也是由淋病奈瑟菌脂多糖(LOS)介導的，淋病奈瑟菌LOS在HepG2細胞[5]、人精子細胞[6]和上皮細胞[7]上特異性地與宿主去唾液酸糖蛋白受體結(jié)合。粘附后，淋病奈瑟菌復制形成微菌落和生物膜，有些細菌可以通過胞吞作用侵入上皮細胞[8]。在感染過程中，淋病奈瑟菌在細胞生長過程中釋放出細菌LOS、肽聚糖(PG)和外膜囊泡，激活上皮細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞上的兩種模式識別受體——Toll樣受體(TLR)和NOD樣受體[9]。淋病奈瑟菌也會釋放出1,7-二磷酸庚糖，這是庚糖結(jié)合成LOS的前體，它能激活TNF受體因子相關(guān)作用，并以TIF蛋白A(TIFA)依賴性免疫發(fā)揮作用。而TIFA、NOD和TLR信號通路的激活會激活炎癥轉(zhuǎn)錄因子，進一步促進炎癥細胞因子和趨化因子(如IL-6、IL-8、CXCL3、CXCL10和TNF-α)的釋放[10]。在這些信號的作用下，大量的多形核白細胞(PMNs)遷移到感染部位，并識別和吞噬淋病奈瑟菌。同時由于淋病奈瑟菌可以在PMNs內(nèi)存活和復制，大量PMNs的涌入形成了可觀察到的膿性滲出物，促進了傳播并引發(fā)各自感染癥狀。

2 淋病奈瑟菌傳統(tǒng)抗生素治療與耐藥性產(chǎn)生

所有的淋病奈瑟菌感染都要用抗生素治療，根據(jù)感染的部位不同會采取不同的治療方案。雖然，頭孢曲松或頭孢克肟與阿奇霉素聯(lián)用已被證明是治療淋病的有效方法[11]，但最近的研究[12]結(jié)果表明，淋病菌對二連療法的敏感性下降，從而引起人們對淋病治療方案受限的擔憂。英國公共衛(wèi)生署下實驗室最早報告了對頭孢曲松和阿奇霉素聯(lián)合治療產(chǎn)生耐藥的淋病奈瑟菌菌株，其中頭孢曲松分離株的最低抑菌濃度(MIC)為0.5mg/L，阿奇霉素MIC為>256mg/L，這說明此菌株高水平阿奇霉素耐藥(HL-AziR)[13]。

而且令人擔憂的是，淋病奈瑟菌的耐藥性已經(jīng)上升到現(xiàn)在還沒有發(fā)現(xiàn)任何已知的抗生素類別的有效性。而因為患者往往需要延長住院時間，耐藥性淋病奈瑟菌感染的醫(yī)療保健治療費用高于普通感染。

3 新型抗生素的研發(fā)

由于淋病奈瑟菌已經(jīng)出現(xiàn)了對現(xiàn)有抗生素的耐藥性，因此，新治療方案的開發(fā)是非常重要的。目前，臨床上有不少接近開發(fā)完成的抗生素用于治療淋病，其中包括索利霉素、Zolifodacin和Gepotidacin[14]。

索利霉素是一種新型廣譜大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，在治療淋病方面仍在進行科學的試驗和開發(fā)。這種抗生素對大多數(shù)淋病奈瑟菌分離株有極強的活性，如耐藥性較強的H041和F89菌株。2012—2013年期間，美國開展了索利霉素治療泌尿生殖道淋病的非比較性Ⅱ期臨床試驗并成功治愈感染病例[15]。然而，報告中提到部分參與者產(chǎn)生并發(fā)癥，但并未阻止參與者接受繼續(xù)治療。此外，索利霉素與頭孢曲松為基礎(chǔ)的標準治療方案相比，未能表現(xiàn)出非劣勢幅度[16]。因此，索利霉素治療淋病奈瑟菌的臨床試驗已經(jīng)暫停。

Zolifodacin是一種拓撲異構(gòu)酶抑制劑，通過積累雙鏈裂解導致裂解的共價DNA回旋酶復合物與斷裂的DNA雙鏈停滯，從而抑制細菌DNA生物合成。Zolifodacin用于治療各種細菌，如非復雜性淋病奈瑟菌感染。由于其作用機制與氟喹諾酮類藥物不同，可以認為Zolifodacin能夠治療對氟喹諾酮類藥物有抗藥性的感染。Ⅰ期臨床試驗結(jié)果顯示，正常成年男性對單次量的Zolifodacin耐受性良好，所有不良反應(yīng)均不嚴重，因此，該研究進入Ⅱ期臨床試驗[16]。在Ⅱ期研究中，Zolifodacin在180名淋病受試者中進行了安全性和微生物治愈的測試，結(jié)果顯示Zolifodacin總體耐受性良好。

Gepotidacin是一種新型的三氮乙酰萘拓撲異構(gòu)酶抑制劑抗生素。由于其針對gyrA和parC基因，因此，具有抑制DNA拓撲異構(gòu)酶Ⅱ活性的獨特潛力[17]。Gepotidacin對25株淋病奈瑟菌的MIC50和MIC90分別為0.12和0.25mg/L，其中包括5株耐環(huán)丙沙星菌株。協(xié)同研究還發(fā)現(xiàn)，當Gepotidacin與阿奇霉素、左氧氟沙星、四環(huán)素、頭孢曲松聯(lián)合使用時，沒有出現(xiàn)拮抗作用，而Gepotidacin與莫西沙星聯(lián)合使用則有協(xié)同作用。Gepotidacin也進行了Ⅱ期研究，結(jié)果顯示，口服Gepotidacin治療非復雜性泌尿生殖道淋病奈瑟菌感染的成功率為95%[18]。

除上述藥物以外，SMT-571等藥物也已經(jīng)進入臨床試驗階段[19]。盡管抗生素類藥物有著良好的應(yīng)用前景，其仍有部分難以克服的缺陷。首先，由于部分藥物在泌尿生殖系統(tǒng)中的藥物濃度和穩(wěn)定性難以保持，使得候選治療藥物減少。另有研究[20]表明，口咽部抗生素治療因無法在相應(yīng)位置達到足夠的藥物濃度，而有著相較其他感染部位更高的失敗率。Chow等[21]幾項研究探討了抗菌漱口水治療口咽部淋病的效果，但由于治療失敗率高而終止，說明要想口服治療口咽部的淋病奈瑟菌，必須克服感染部位低藥物濃度的障礙。而這種抗生素的使用限制使得研究者開始尋求新的治療策略。

4 抗毒力策略靶向藥物的研發(fā)

除新型抗生素的研發(fā)以外，另一種新興的針對淋病奈瑟菌的治療方案研究同樣正在進行。這就是抗毒力療法(AVTs)，這種治療方案中的藥物主要針對病毒的毒力作用途徑，而非病毒生長途徑進行選擇性阻斷。針對病原菌特性定制的AVT，可以減少對周圍共生菌群的選擇壓力，使共生菌群保持完整，從而減少二次感染的發(fā)生。在淋病奈瑟菌感染的情況下，有研究表明保留陰道微生物菌群也可以減低淋病奈瑟菌的二次感染的風險[22]。按針對靶點來分類，AVT藥物可以分為以下五類：抗細菌細胞壁類、抗厭氧生存類、抗外排泵類、抗蛋白折疊類與抗黏附與入侵類。根據(jù)AVT的作用方式，部分AVT的特性與抗生素非常相似，而有些AVT則作為抗生素治療的輔助藥物[23]。與抗生素相比，AVT的其中一項優(yōu)勢是可以作為預防用藥。一些將AVT作為預防用藥的研究表明，AVT能夠有效抑制無癥狀感染者的疾病傳播。而給藥方式上，AVT主要通過口服，或衛(wèi)生產(chǎn)品(如商用陰道殺菌劑)直接局部使用，因此，女性可以得到更好保護效果。并且除了可以消除淋病奈瑟菌，一些AVT還有抗病毒和抗衣原體特性[24]。目前多數(shù)藥物均處于臨床前研究階段，對于全新藥物而言，從研發(fā)到上市可能會同抗生素藥物一樣，需要長達10～15年的時間[25]。

5 結(jié) 語

由于抗生素抗藥性菌株不斷增加，淋病奈瑟菌已被證明對所有類別的單一用藥方案產(chǎn)生抗藥性，而二聯(lián)療法有效性也正在降低，這使得淋病成為一個全球性的公共衛(wèi)生問題。目前有許多針對淋病奈瑟菌的診療結(jié)合的研究的方案正在進行，包括新型抗生素、疫苗、新型研究工具、診斷工具、抗生素的再利用(光譜霉素、慶大霉素、磷霉素和厄他培南)[26]，以及遏制感染蔓延的預防措施。此外，一些非常規(guī)方法的應(yīng)用也可能有助于最大限度地減少和消除耐藥菌株的傳播。這些研究也將能夠加強全球范圍內(nèi)與淋病奈瑟菌感染有關(guān)的公共衛(wèi)生監(jiān)測管理并改善患者的健康水平。因此，基于當前淋病奈瑟菌的治療方案與研究進展，我們當前應(yīng)當重點推進新型抗生素的臨床試驗研究與應(yīng)用，并加強抗毒力策略靶向藥物的研發(fā)。