達(dá)可替尼在非小細(xì)胞肺癌中的應(yīng)用進(jìn)展

喬哲 陳勇

肺癌是來(lái)源于支氣管黏膜上皮或肺泡上皮的惡性腫瘤，居全球惡性腫瘤死因的首位，全球每年約有160萬(wàn)人死于肺癌。肺癌分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌(non-small-cell lung cancer，NSCLC)，其中NSCLC占肺癌總數(shù)85%以上，是肺癌臨床最常見(jiàn)的病理類(lèi)型[1,2]。近年來(lái)，隨著分子靶向治療和免疫治療的出現(xiàn)，晚期NSCLC患者的治療發(fā)生了顯著變化，同時(shí)表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)基因激活突變的發(fā)現(xiàn)使肺癌分子靶向治療進(jìn)入了一個(gè)全新的階段。NSCLC中約有70%患者為肺腺癌，其中約50.2%的肺腺癌患者攜帶有EGFR基因突變。目前眾多研究已經(jīng)證實(shí)EGFR酪氨酸激酶抑制劑(EGFR tyrosine inhibitor，EGFR-TKI)已成為EGFR突變NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物，這些藥物顯著可改善NSCLC患者無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)和生活質(zhì)量(quality of life，QOL)，從而使他們免于接受化療[3]。EGFR-TKI包括一代EGFR-TKI(吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺?、二代EGFR-TKI(阿法替尼和達(dá)可替尼)和三代EGFR-TKI奧希替尼。一些隨機(jī)試驗(yàn)證明吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼一線治療EGFR突變的NSCLC患者可顯著改善PFS，并且不良反應(yīng)(adverse events，AEs)發(fā)生率較低。然而，這些試驗(yàn)中沒(méi)有顯示出一個(gè)藥物在總生存期(overall survival，OS)上獲得顯著差異。與此同時(shí)，由于獲得性耐藥，在治療9～13個(gè)月后，疾病始終會(huì)進(jìn)展[4-7]。達(dá)可替尼作為一種強(qiáng)效的第二代EGFR-TKI，有兩個(gè)關(guān)鍵特征：一是對(duì)EGFR的不可逆抑制，二是對(duì)多個(gè)HER(包括EGFR，HER2和HER4)家族蛋白酪氨酸激酶的抑制[8]。除此之外，達(dá)可替尼對(duì)吉非替尼耐藥的肺癌細(xì)胞也有一定抑制作用。達(dá)可替尼在一/二代EGFR-TKIs之間直接比較并顯示PFS獲益，同時(shí)達(dá)可替尼也是目前惟一在亞裔人群和EGFR Ex21L858R突變?nèi)巳旱囊痪€(初始)單藥治療總生存期獲益上擊敗第一代靶向藥吉非替尼的二代EGFR-TKI[9]。2018年9月27日，美國(guó)食品和藥物管理局(Food and drug administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)達(dá)可替尼作為EGFR Ex21L858R和Ex19del突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的一線治療藥物。2019年5月15日，達(dá)可替尼在中國(guó)獲批上市。本文將達(dá)可替尼的的臨床研究歷程以及藥物不良反應(yīng)進(jìn)行綜述，從而為臨床治療提供有益的參考。

1 達(dá)可替尼的分子作用機(jī)制

EGFR是HER家族成員之一，參與了多種細(xì)胞進(jìn)程，包括增殖、分化和遷移。配體與EGFR結(jié)合后，通過(guò)受體的二聚化作用形成EGFR同源二聚體，也可與其他HER家族成員形成異源二聚體。二聚化的受體發(fā)生交聯(lián)磷酸化，一個(gè)受體和另外一個(gè)受體上特定酪氨酸殘基磷酸化，激活胞內(nèi)區(qū)的TK亞區(qū)，從而激發(fā)下一級(jí)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[10-12]。參與調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、遷移以及存活。當(dāng)EGFR酪氨酸激酶區(qū)域發(fā)生突變時(shí)，EGFR受體蛋白便處于持續(xù)激活狀態(tài)，最終導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

為了抑制EGFR信號(hào)驅(qū)動(dòng)的致癌途徑的激活，目前已經(jīng)開(kāi)發(fā)出三代EGFR-TKIs。第一代EGFR-TKI包括吉非替尼、?？颂婺岷投蚵逄婺?，其只針對(duì)HER家族的單個(gè)成員——EGFR。達(dá)可替尼作為不可逆的二代EGFR-TKI，與EGFR和其他HER家族受體的酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域都可以形成共價(jià)鍵，進(jìn)而可以同時(shí)阻斷來(lái)自同源二聚體和異源二聚體的信號(hào)。在體內(nèi)外的研究中，達(dá)可替尼通過(guò)在三磷酸腺苷(ATP)結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合一個(gè)不成對(duì)的半胱氨酸，從而抑制三種不同ERBB家族分子成員，即EGFR、HER2和HER4[13]。

2 達(dá)可替尼的臨床研究歷程

2.1 Ⅰ期臨床研究 ARCHER 1001是達(dá)可替尼首次在臨床進(jìn)行的研究，研究人群為121例既往接受過(guò)治療的晚期實(shí)體惡性腫瘤者中(其中57例為NSCLC，大部分既往用吉非替尼或厄洛替尼治療)，研究結(jié)果顯示達(dá)可替尼的最大耐受劑量(Maximum tolerated dose，MTD)為45 mg，52例接受達(dá)可替尼45 mg治療的患者中僅有2例出現(xiàn)劑量限制性毒性(Dose-limiting toxicity，DLT)(皮疹和痤瘡)。在4例經(jīng)吉非替尼或厄洛替尼治療后進(jìn)展的患者(2例EGFR Ex19del突變，1例EGFR Ex20插入突變，1例突變狀態(tài)未知)中觀察到了達(dá)可替尼的抗腫瘤活性，這為進(jìn)一步開(kāi)展達(dá)可替尼治療NSCLC患者的Ⅱ期臨床研究提供了研究基礎(chǔ)。繼ARCHER 1001之后， ARCHER 1005研究顯示達(dá)可替尼在日本患者中耐受性良好，在任何劑量下均未觀察到DLT，推薦Ⅱ期臨床使用劑量為45 mg，且AEs均為1～2級(jí)。在13例晚期癌癥患者(其中9例為NSCLC：大部分既往接受過(guò)鉑類(lèi)+紫杉醇及吉非替尼治療)中，1例肺腺癌患者獲得部分緩解(Partial response，PR)，9例患者為病情穩(wěn)定(Stable disease，SD)。在韓國(guó)， Ⅰ/Ⅱ期、多中心ARCHER 1003研究進(jìn)一步探究達(dá)可替尼治療55例KRAS野生型且經(jīng)化療和厄洛替尼或吉非替尼治療后6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展的晚期肺腺癌患者的療效，結(jié)果顯示達(dá)可替尼耐受性良好，且臨床推薦Ⅱ期劑量同樣為45 mg，客觀緩解率(Objective response rate，ORR)為17.1%，4個(gè)月PFS率為47.2%，中位無(wú)進(jìn)展生存期(Median PFS，mPFS)為15.4周，中位OS(Median OS，mOS)為46.3周。與治療相關(guān)的常見(jiàn)3級(jí)AEs(均發(fā)生在Ⅱ期隊(duì)列，劑量為45 mg)包括腹瀉(14%)、甲溝炎(9.3%)、皮炎(4.7%)、血紅蛋白下降(2.4%)[14]。研究結(jié)果表明，達(dá)可替尼在既往化療和EGFR-TKI治療的NSCLC患者中具有抗腫瘤活性[16]。綜上所述，經(jīng)過(guò)Ⅰ期臨床研究發(fā)現(xiàn)達(dá)可替尼的推薦劑量為45 mg/d，且初步顯示出達(dá)可替尼在晚期經(jīng)治的NSCLC中的抗腫瘤活性。

2.2 Ⅱ期臨床研究 基于Ⅰ期的研究探索，在多中心、單臂Ⅱ期ARCHER 1002研究繼續(xù)探究達(dá)可替尼在晚期經(jīng)治的NSCLC患者中的療效。研究納入66例療既往接受過(guò)化療或厄洛替尼1/2線治療后進(jìn)展的、ECOG為0～2分的KRAS野生型或EGFR突變的晚期NSCLC患者(腺癌50例，非腺癌16例)，結(jié)果顯示，總體人群的ORR僅為5.2%，mPFS為12周，但在EGFR突變患者中，8%的患者達(dá)到PR，68%的患者為SD[15]。隨后的ARCHER 1028研究首次直接對(duì)比了達(dá)可替尼和厄洛替尼在晚期經(jīng)治的NSCLC患者中的療效。188例ECOG評(píng)分0～2分、既往接受過(guò)1/2線化療后進(jìn)展的晚期NSCLC患者隨機(jī)1∶1分配到口服達(dá)可替尼或厄洛替尼。結(jié)果顯示達(dá)可替尼組患者的PFS(2.86月vs 1.91月，HR=0.66，95%CI：0.47～0.91，P=0.01)和ORR(17% vs 5.3%，P=0.01)均顯著高于厄洛替尼，但OS2組未見(jiàn)明顯差異(HR 0.80， 95% CI：0.56～1.10，P= 0.20)。在KRAS野生型/EGFR野生型患者中，達(dá)可替尼治療的mPFS為2.21個(gè)月，厄洛替尼為1.84個(gè)月(HR=0.61，95%CI：0.37～0.99)。因此，與第一代EGFR-TKI厄洛替尼相比，達(dá)可替尼明顯改善化療后進(jìn)展的NSCLC患者的PFS，但未能改善OS[16]。

在一線治療方面，ARCHER 1017研究觀察達(dá)可替尼一線治療89例初治且從不吸煙或少量吸煙Ⅲ/Ⅳ期NSCLC患者(EGFR突變的患者也可入組)的療效，結(jié)果顯示總?cè)巳褐羞_(dá)可替尼的ORR為53.9%，mPFS和mOS分別為11.5個(gè)月和29.5個(gè)月，4個(gè)月PFS率為76.8%(95%CI：66.4～84.4)。在45例攜帶EGFR突變的患者中，34例患者達(dá)到PR，ORR達(dá)到75.6%(95%CI：60.5～87.1)，mPFS為18.2個(gè)月，mOS為40.2個(gè)月，4個(gè)月PFS率高達(dá)95.5%[17]。由于一/二代EGFR-TKI一線治療EGFR突變的NSCLC患者的mPFS僅為9～13個(gè)月，達(dá)可替尼在EGFR突變晚期NSCLC患者中的療效可能優(yōu)于現(xiàn)有一/二代EGFR-TKI的療效。

2.3 Ⅲ期臨床研究 基于ARCHER 1028研究結(jié)果，達(dá)可替尼治療化療后進(jìn)展的NSCLC患者的療效顯著優(yōu)于第一代EGFR-TKI厄洛替尼，隨后的Ⅲ期ARCHER 1009進(jìn)一步研究對(duì)比達(dá)克替尼和厄洛替尼治療878例ECOG評(píng)分為0～2分、既往接受過(guò)一/二線化療失敗后的晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的療效，結(jié)果顯示，達(dá)可替尼組和厄洛替尼組的mPFS均為2.6個(gè)月(HR=0.941，95%CI：0.802～1.104，P=0.229)，mOS分別為7.9個(gè)月和8.4個(gè)月(HR=1.079，95%CI：0.914～1.274，P=0.817)。在KRAS野生型患者中，達(dá)可替尼和厄洛替尼的mPFS也均為2.6個(gè)月(HR=1.022，95%CI：0.834～1.25)，mOS分別為8.1個(gè)月和8.5個(gè)月(HR=1.095，95%CI：0.882～1.360，P=0.796)。研究結(jié)果顯示達(dá)可替尼在未被選擇的晚期NSCLC患者中或KRAS野生型患者中的療效可能與厄洛替尼相當(dāng)。在BR.26研究中，與安慰劑相比，達(dá)可替尼治療既往已經(jīng)接受過(guò)多達(dá)三線化療或接受過(guò)吉非替尼或厄洛替尼治療后失敗的晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的PFS明顯延長(zhǎng)(2.66月 vs 1.38月，HR=0.66，95%CI：0.55-0.79，P<0.001)，但OS并沒(méi)有延長(zhǎng)(達(dá)可替尼組：6.83月；安慰劑組：6.31月，P=0.506)[18]。這些研究結(jié)果表明在經(jīng)化療和EGFR-TKI治療后進(jìn)展的晚期NSCLC患者中，達(dá)可替尼的療效似乎并不顯著。

為進(jìn)一步尋找達(dá)可替尼治療的優(yōu)勢(shì)人群，ARCHER 1009和ARCHER 1028的合并分析顯示：在EGFR Ex21 L858R和Ex19del突變的晚期NSCLC患者中，達(dá)可替尼與厄洛替尼的療效相當(dāng)，(mPFS：14.6月 vs 9.6月；mOS：26.6月vs 23.2月)，在外顯子19突變患者中，達(dá)可替尼組的mPFS似乎更高(14.6月 vs 10.0月，HR=0.585，95%CI：0.335-1.024，P=0.058)，達(dá)可替尼可能在EGFR敏感突變患者中具有較好的療效[19]。

現(xiàn)在EGFR-TKI已經(jīng)一線廣泛應(yīng)用于EGFR敏感突變的晚期NSCLC，但是一/二代EGFR-TKI藥物之間的治療療效卻相似。為進(jìn)一步研究達(dá)可替尼與一代EGFR-TKI藥物之間的療效差異，ARCHER 1050研究進(jìn)一步對(duì)比達(dá)可替尼和吉非替尼一線治療EGFR敏感突變的晚期NSCLC患者的療效。452例既往未接受全身治療也未接受過(guò)EGFR-TKI治療、無(wú)中樞神經(jīng)系統(tǒng)(Central nervous system，CNS)轉(zhuǎn)移、ECOG評(píng)分0～1分、攜帶EGFR敏感突變的ⅢB/Ⅳ期或復(fù)發(fā)性NSCLC(59%為外顯子19缺失，41%為外顯子21 L858R突變)按照1∶1比例隨機(jī)分配到達(dá)可替尼組和吉非替尼組，結(jié)果顯示達(dá)可替尼組mPFS及mOS均高于吉非替尼組(mPFS：14.7月vs 9.2月，HR=0.59，95% CI 0.47～0.74，P<0.0001；mOS：34.1月vs 26.8月，HR=0.76，95%CI：0.58～0.99，P=0.044)；達(dá)可替尼組30個(gè)月總生存率為56.2%(95%CI：49.0%～62.8%)，吉非替尼組為46.3%(95%CI：39.3%～53.1%)[20]。亞洲患者亞組分析也顯示出類(lèi)似結(jié)果，達(dá)可替尼組患者的mPFS和mOS均顯著優(yōu)于吉非替尼組(mPFS:16.5月vs 9.3月，HR=0.509，95% CI：0.391～0.662，P<0.0001；mOS：37.7月vs 29.1月，HR=0.759，95% CI：0.578～0.996，P=0.0457)[21]。在日本患者中達(dá)可替尼組患者的mPFS也明顯優(yōu)于吉非替尼組(18.2月vs 9.3月，HR=0.544，95%CI：0.307～0.961，P=0.0327)，達(dá)可替尼組患者中位緩解持續(xù)時(shí)間(Median duration of response，mDOR)更長(zhǎng)(17.5月vs 8.3月，HR=0.435，95%CI：0.224～0.843，P=0.0112)[22]。此外，研究還發(fā)現(xiàn)EGFR Ex21L858R突變的日本患者中，達(dá)可替尼組的mPFS顯著優(yōu)于吉非替尼組患者(18.5月vs 11.2月，HR,0.302，95% CI：0.104～0.875，P=0.019)[22]。由此可見(jiàn)，由于ARCHER 1050研究采用Gate-keeping procedure的統(tǒng)計(jì)策略，檢驗(yàn)次序?yàn)镻FS→ORR→OS。盡管該研究取得了PFS的顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，由于客觀有效率未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(75% vs 72%，P=0.4234)，不應(yīng)再對(duì)OS進(jìn)行統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)；但生存曲線顯示OS存在獲益趨勢(shì)。因此，達(dá)可替尼在不同EGFR-TKI藥物之間直接比較中獲得PFS顯著改善的藥物，同時(shí)在亞裔人群、EGFR Ex21L858R突變患者中的療效較吉非替尼更佳。

3 達(dá)可替尼在T790M陽(yáng)性NSCLC患者的療效

EGFR-TKI一線治療敏感突變NSCLC可以提高腫瘤的客觀緩解率。然而，大多數(shù)患者在治療9～13個(gè)月后發(fā)生疾病進(jìn)展，主要是由于額外突變(如EGFR T790M突變)的發(fā)生[23,24]。早期的ARCHER 1002研究顯示6例經(jīng)厄洛替尼治療后出現(xiàn)EGFR T790M耐藥突變的NSCLC患者，經(jīng)達(dá)可替尼治療后3例患者發(fā)生進(jìn)展，3例為SD，只有1例患者腫瘤出現(xiàn)縮小，其余5例腫瘤體積均增大[15]。達(dá)可替尼間歇脈沖治療的Ⅱ期研究顯示16例EGFR T790M肺癌患者中只有1例患者達(dá)到PR，DOR僅為2.8個(gè)月，7例患者為SD， ORR僅為6.3%，疾病控制率(Disease control rate，DCR)為50.0%，mPFS為2.3個(gè)月[25]。這些研究結(jié)果提示EGFR T790M突變可能是達(dá)可替尼療效的一個(gè)負(fù)向預(yù)測(cè)因子。進(jìn)一步的基礎(chǔ)研究顯示：達(dá)可替尼在EGFR Ex19del、Ex21L858R和G719A三種不同突變的Ba/F3細(xì)胞中可誘導(dǎo)EGFR T790M和C797S次生突變，其中T790M突變占90%(154/171)，C797S突變占10%(出現(xiàn)Ex21L858R和G719A突變Ba/F3細(xì)胞)，攜帶Ex19del 和T790M突變的Ba/F3細(xì)胞對(duì)達(dá)可替尼高度耐藥(IC50=483 nM)，攜帶EGFR L858R和 C797S突變的Ba/F3細(xì)胞對(duì)達(dá)可替尼呈現(xiàn)中度耐藥(IC50=23.8 nM)[26]。在ARCHER 1017研究中，通過(guò)血清樣本分析顯示大約一半的患者在達(dá)可替尼治療進(jìn)展期后出現(xiàn)T790M突變陽(yáng)性[17]。因此，達(dá)可替尼并不推薦用于T790M突變陽(yáng)性的NSCLC患者，達(dá)可替尼耐藥機(jī)制主要與EGFR T790M突變有關(guān)。

4 達(dá)可替尼在Her-2陽(yáng)性的NSCLC中的療效

在肺腺癌中，HER-2突變發(fā)生率為1%～4%[27,28]，HER-2擴(kuò)增發(fā)生率為2%～5%[29,30]。早在2008年，一位經(jīng)卡鉑+紫杉醇+貝伐珠單抗化療及厄洛替尼治療后進(jìn)展的HER-2表達(dá)陽(yáng)性且Her-2野生型NSCLC患者經(jīng)達(dá)可替尼治療后療效達(dá)PR，治療后血清HER-2水平顯著降低但該患者最終接受5個(gè)周期的達(dá)可替尼治療后疾病發(fā)生進(jìn)展[31]。隨后的ARCHER1002研究顯示1例EGFR野生型但HER-2擴(kuò)增的NSCLC患者經(jīng)達(dá)可替尼治療后達(dá)到PR[15]。一項(xiàng)研究達(dá)可替尼治療HER2突變或擴(kuò)增的NSCLC療效的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示26名HER-2突變患者中有3名患者達(dá)到PR(2例為HER2 20外顯子c.2339_2340ins突變，1例為HER220外顯子c.2320A>TGGCTGG突變)， 而HER2 20外顯子最常見(jiàn)的c.2324_2325ins12突變卻對(duì)達(dá)可替尼不敏感，mOS為9個(gè)月(95% CI：7～21個(gè)月)，1年生存率為44%(95% CI：25%～62%)；4例HER-2擴(kuò)增患者均未達(dá)到PR，生存期分為別5、7、15、22個(gè)月[32]，該研究初步顯示出達(dá)可替尼在HER-2突變NSCLC患者中的療效，但是如何真正確定達(dá)可替尼獲益的HER-2突變基因型還是個(gè)亟待解決的問(wèn)題。

5 達(dá)可替尼的不良反應(yīng)及治療策略

由于EGFR在正常組織和腫瘤均表達(dá)，EGFR-TKI在作用于腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也會(huì)不可避免地作用于正常細(xì)胞，從而引起相應(yīng)的不良反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)達(dá)可替尼治療相關(guān)的AEs與其他EGFR-TKIs導(dǎo)致的AEs相似。臨床常見(jiàn)的AEs(包括所有級(jí)別)為腹瀉、痤瘡樣皮疹、甲溝炎、食欲下降、皮膚干燥、體重下降、脫發(fā)和瘙癢，但大多數(shù)AEs均為1～2級(jí)[15-18,20,33,34]。

在ARCHER 1050研究中，與吉非替尼相比，達(dá)可替尼治療相關(guān)的3～4級(jí)AEs發(fā)生率更高(53% vs 32%)，包括痤瘡樣皮疹(14% vs 0%)、腹瀉(8% vs 1%)、甲溝炎(7% vs 1%)和口腔炎(4% vs 1%)，但吉非替尼組肝酶水平升高更為頻繁(39.9%)。達(dá)可替尼組有10%的患者因發(fā)生嚴(yán)重AEs而永久性停藥[20]。有研究對(duì)ARCHER1050和ARCHER1017研究進(jìn)行了安全性匯總分析，結(jié)果顯示達(dá)可替尼最常見(jiàn)的藥物不良反應(yīng)包括腹瀉(89%)、皮疹(82%)、口腔炎(72%)、甲溝炎(66%)和皮膚干燥(33%)。3級(jí)AEs包括皮疹(26%)、腹瀉(9%)、甲溝炎(9%)、口腔炎(4%)和皮膚干燥(2%)。1例患者發(fā)生4級(jí)口腔炎，另有1例患者因?yàn)闆](méi)有及時(shí)治療而發(fā)生5級(jí)腹瀉[20]。

基于達(dá)可替尼相對(duì)較高的治療相關(guān)不良反應(yīng)，臨床有必要對(duì)達(dá)可替尼的治療相關(guān)AEs進(jìn)行全程管理，目前臨床可通過(guò)中斷治療、降低藥物劑量和輔助藥物治療來(lái)進(jìn)行管理與控制[34]。達(dá)可替尼的Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，有33%～66%的患者因不良反應(yīng)需要減量，有6%～10%的患者因治療相關(guān)的AEs導(dǎo)致中斷治療[16-20,22]。具體減量方式根據(jù)ARCHER1050研究：達(dá)可替尼的起始劑量為45 mg/d，治療期間根據(jù)治療相關(guān)不良反應(yīng)可進(jìn)行兩次減量，第1次至30 mg/d，第2次至15 mg/d，227例初始接受45 mg達(dá)可替尼治療的患者中，有87例(38.3%)最終減量至30 mg，患者從45 mg減量至30 mg的中位時(shí)間為12.9周。有63例患者(27.8%)最終減量至15 mg，患者從45 mg減量至30 mg的中位時(shí)間為8周，從30 mg繼續(xù)減量至15 mg的中位時(shí)間為12.4周，隨著達(dá)可替尼治療劑量的逐漸減低，患者的治療時(shí)間逐漸延長(zhǎng)(45 mg組：36.1周；30 mg組63.7周；15 mg組：83.7周)。全組共有22例患者因治療相關(guān)不良反應(yīng)而中止治療，通過(guò)降低達(dá)可替尼的治療劑量后，藥物相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯降低，4級(jí)AE發(fā)生，3級(jí)腹瀉的發(fā)生率由11.3%降至4%， 3級(jí)皮疹的發(fā)生率由15.3%降至6.7%，2/3級(jí)口腔炎的發(fā)生率明顯降低，安全性明顯改善。此外，降低達(dá)可替尼劑量并未降低治療的療效，減量組的mPFS及mOS均與全組人群相似(mPFS：16.6月vs 14.7月；mOS：36.7月vs 34.1月)。亞組分析顯示：45 mg、30 mg和15 mg組的mPFS分別為9.1月(95% CI：5.6～12.8)、12.9月(95% CI：10.8～16.7)和31.2月(95% CI：16.5～35.1)，45 mg、30 mg和15 mg組的mOS分別為22.0月(95% CI：15.6～26.4)、32.6月(95% CI：28.8～37.7)和未達(dá)到 (95% CI：34.7～NR)。這可能是由于達(dá)可替尼治療療效差的患者在藥物的減量前就出現(xiàn)病情進(jìn)展，而更多療效好的患者隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)因出現(xiàn)治療相關(guān)不良反應(yīng)而導(dǎo)致藥物減量過(guò)程[36]。因此，達(dá)可替尼治療相關(guān)的AEs可通過(guò)劑量調(diào)整等干預(yù)措施來(lái)進(jìn)行有效管理，降低治療劑量同樣能夠使患者從達(dá)可替尼治療中獲益，然而低劑量達(dá)可替尼(30 mg/d或15 mg/d)治療EGFR敏感突變的晚期NSCLC的療效目前還不能從ARCHER1050等研究中得出結(jié)論，未來(lái)還有待于進(jìn)一步的臨床探討。

皮膚AEs是導(dǎo)致達(dá)可替尼永久停藥的最常見(jiàn)原因，有研究顯示多西環(huán)素/四環(huán)素可以減少達(dá)可替尼和阿法替尼治療相關(guān)性皮膚AE的發(fā)病率[37,38]。ARCHER 1042研究顯示：與安慰劑相比，預(yù)防性使用多西環(huán)素(100 mg，2次/d，持續(xù)4周)可顯著降低2級(jí)皮膚AE的發(fā)生率(多西環(huán)素組：23.2% vs安慰劑組：46.6%，P=0.016)，同時(shí)也能夠降低因嚴(yán)重AEs導(dǎo)致達(dá)可替尼永久性停藥的發(fā)生率(7.1% vs 13.8%)[38]。因此，達(dá)可替尼治療過(guò)程中四環(huán)類(lèi)抗生素的預(yù)防應(yīng)用價(jià)值還有待進(jìn)一步的探索。

6 展望

目前研究顯示達(dá)可替尼在一/二代EGFR-TKI之間直接比較并顯示PFS獲益，同時(shí)OS也有獲益的趨勢(shì)。此外，達(dá)可替尼也是目前惟一在亞裔人群和EGFR Ex21L858R突變?nèi)巳旱囊痪€(初始)單藥治療總生存期獲益上擊敗第一代靶向藥吉非替尼的二代EGFR-TKI。與三代奧希替尼的FLAURA研究相比，達(dá)可替尼組全組患者mPFS為14.7月，亞洲組患者mPFS為18.2月，中國(guó)組患者mPFS為18.4個(gè)月；奧希替尼組全組患者mPFS為18.9月，無(wú)腦轉(zhuǎn)移患者mPFS為19.1月，亞洲組患者mPFS為16.5個(gè)月，中國(guó)組患者mPFS為17.8個(gè)月[34]，這可能由于FLAURA研究納入腦轉(zhuǎn)移患者而ARCHER 1050研究未納入腦轉(zhuǎn)移患者。但是從后續(xù)治療來(lái)看，奧希替尼一線治療進(jìn)展后患者除接受化療/免疫治療外沒(méi)有其他明確的治療方案可供選擇，而達(dá)可替尼治療進(jìn)展后仍有約60%的患者可以序貫奧希替尼治療。因而臨床實(shí)踐中，特別是亞裔及EGFR Ex21L858R突變的患者二代達(dá)可替尼與三代奧希替尼如何進(jìn)行選擇還需要進(jìn)一步的探索。

此外，達(dá)可替尼作為第二代EGFR-TKI在晚期EGFR突變NSCLC患者治療中還有許多問(wèn)題亟待解決。(1)達(dá)可替尼對(duì)存在CNS轉(zhuǎn)移的患者的療效未知。ARCHER1050研究中達(dá)可替尼組只有1例(<1%)出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，而吉非替尼組有11例(5%)出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，提示達(dá)可替尼與吉非替尼相比似乎能降低腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率[34]。另有研究報(bào)告了1例經(jīng)阿法替尼及化療進(jìn)展并出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移伴有EGFR敏感突變的老年NSCLC患者在服用達(dá)可替尼2個(gè)月后，腦部病灶達(dá)到CR[39]。但畢竟樣本數(shù)量較小，還需要更大規(guī)模的前瞻性研究來(lái)驗(yàn)證。(2)達(dá)可替尼對(duì)非經(jīng)典EGFR突變的活性未知。在ARCHER 1001研究中，5例EGFR 20外顯子插入突變的患者中，達(dá)可替尼的疾病控制率(Disease control rate，DCR)為60%。達(dá)可替尼對(duì)ARCHER 1002研究中，1例G719C(外顯子18)和S7681(外顯子20)突變的患者也有效[15]，但是這些結(jié)果還不能支持達(dá)可替尼是非經(jīng)典突變的優(yōu)先選擇。相信隨著對(duì)達(dá)可替尼臨床應(yīng)用的不斷探索和認(rèn)識(shí)更新，以達(dá)可替尼為基礎(chǔ)的各種治療模式將為EGFR敏感突變NSCLC的治療提供一個(gè)選擇。