血清Aβ42水平與腦白質(zhì)病變的相關(guān)性研究

李欣欣 ，欒麗芹 ，成宜舜 ，陳明亮 ，奚春紅

（1. 南京市浦口醫(yī)院a 老年醫(yī)學(xué)科 b 重癥醫(yī)學(xué)科 ，江蘇 南京 211800 ；2. 南通大學(xué)附屬南京江北醫(yī)院a 神經(jīng)內(nèi)科b 放射科 ，江蘇 南京 210048）

腦白質(zhì)病變（white matter lesion，WML）是腦小血管疾病患者影像學(xué)表現(xiàn)的一種亞型。WML 包括腦室周圍白質(zhì)高信號(hào)及深層白質(zhì)高信號(hào)兩種類型。該病的主要發(fā)病人群為老年人。罹患WML 是導(dǎo)致患者發(fā)生記憶和認(rèn)知功能障礙的潛在危險(xiǎn)因素[1]。絕大多數(shù)WML 患者在發(fā)病的早期不會(huì)出現(xiàn)任何臨床癥狀，其在病灶數(shù)目增多或體積增大時(shí)可出現(xiàn)認(rèn)知功能減退的癥狀[2]。導(dǎo)致WML 發(fā)生的危險(xiǎn)因素主要包括患者的年齡大、患有高血壓及遺傳因素等[3-4]。相關(guān)的研究結(jié)果顯示，腦脊液β 淀粉樣蛋白42（β amyloid 42，Aβ42）水平與WML 的發(fā)生及嚴(yán)重程度存在相關(guān)性，且Aβ42 與WML 之間的相互作用在WML 患者發(fā)病的早期即會(huì)發(fā)生[5-7]。目前臨床上對(duì)血清Aβ42 水平與WML 的相關(guān)性仍存在爭(zhēng)議。本文主要是探討血清Aβ42 水平與WML的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本文的研究對(duì)象為2019 年1 月至2020 年12 月期間在南通大學(xué)附屬南京江北醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的117 例WML 患者和同期在該醫(yī)院住院的63 例未發(fā)生WML 的患者。將患有WML 的患者作為WML 組，將未患有WML 的患者作為對(duì)照組。WML 組患者進(jìn)行頭顱MRI 檢查的結(jié)果證實(shí)其患有WML。研究對(duì)象的排除標(biāo)準(zhǔn)為：1）WML 組患者患有多發(fā)性硬化癥、免疫代謝性疾病及遺傳性疾病等非腦血管疾病所致的WML。2）患有急性腦卒中。3）患有嚴(yán)重的心、肝、腎功能不全。4）患有精神疾病。5）患有惡性腫瘤。WML組患者的年齡為48 ～93 歲；其中有男性69 例，女性48 例。對(duì)照組患者的年齡為43 ～89 歲；其中有男性37 例，女性26 例。所有患者均對(duì)本次研究知情，同意參與本次研究。本次研究經(jīng)南通大學(xué)附屬南京江北醫(yī)院及南京市浦口醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

搜集兩組患者的臨床資料。臨床資料主要包括患者的姓名、性別、年齡、高血壓病史、糖尿病病史、吸煙及飲酒情況等。抽取兩組患者5 mL 的空腹肘正中靜脈血。由南通大學(xué)附屬南京江北醫(yī)院檢驗(yàn)科檢測(cè)兩組患者血漿甘油三酯（triglycerides,TG）、總膽固醇（total cholesterol,TC）、 低 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇（low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C）、高 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇（high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C）、載脂蛋白A（apolipoprotein A，APOA）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)bg）及同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）的水平。使用酶聯(lián)免疫法及深圳市安群生物工程有限公司生產(chǎn)的試劑盒檢測(cè)兩組患者血清Aβ42 的水平。批內(nèi)變異系數(shù)及批間變異系數(shù)均≤15%。嚴(yán)格按照試劑盒的說明書進(jìn)行各項(xiàng)操作。為所有患者均使用德國西門子公司生產(chǎn)的1.5 T 磁共振掃描儀進(jìn)行頭顱MRI 檢查，檢查模式包括T1 加權(quán)像（T1 weighted image,T1WI）、T2 加 權(quán) 像（T2 weighted image,T2W1）、彌散加權(quán)成像（diffusion-weighted imaging，DWI）及液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（fluid-attenuated inversion recovery,FLAIR）。一般來說，WML 患者的影像學(xué)表現(xiàn)為：其腦室旁及深部白質(zhì)的T1W1 呈等信號(hào)或略低信號(hào)，其腦室旁及深部白質(zhì)的T2W1 和FLAIR 呈高信號(hào)，其兩側(cè)的病灶基本對(duì)稱，邊界不清，呈斑點(diǎn)狀、片狀或發(fā)生融合。由磁共振室的專業(yè)醫(yī)生使用Fazekas 量表對(duì)兩組患者WML 的程度進(jìn)行評(píng)分。該量表包括腦室旁高信號(hào)及深部白質(zhì)高信號(hào)兩個(gè)評(píng)分項(xiàng)目。腦室旁高信號(hào)項(xiàng)目的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)為：1）0 分。患者的腦室旁未發(fā)生病變。2）1 分?；颊叩哪X室旁發(fā)生帽狀或鉛筆樣薄層改變。3）2 分?；颊吣X室旁存在光滑的暈圈狀病變。4）3 分。患者腦室旁存在不規(guī)則的高信號(hào)，延伸到深部白質(zhì)。深部白質(zhì)高信號(hào)項(xiàng)目的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)為：1）0 分。患者的深部白質(zhì)未發(fā)生病變。2）1 分?；颊叩纳畈堪踪|(zhì)發(fā)生點(diǎn)狀病變。3）2 分?；颊叩纳畈堪踪|(zhì)病變開始發(fā)生融合。4）3 分?；颊叩纳畈堪踪|(zhì)病變發(fā)生大面積的融合。若患者Fazekas 量表的總評(píng)分≤2 分，則判定其患有輕度的WML。若患者Fazekas 量表的總評(píng)分＞2 分，則判定其患有重度的WML。

1.3 觀察指標(biāo)

根據(jù)WML 組患者進(jìn)行頭顱MRI 檢查的結(jié)果及Fazekas量表的評(píng)分將其分為重度WML 組和輕度WML 組。觀察各組患者的一般資料、血清Aβ42 水平與發(fā)生WML 的相關(guān)性、血清Aβ42 水平與WML 嚴(yán)重程度的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

對(duì)本次研究中的數(shù)據(jù)均采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理。先對(duì)計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)檢驗(yàn)和方差齊性分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布及方差不齊的計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)間距表示，采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用百分比（%）表示，采用χ2 檢驗(yàn)。對(duì)血清Aβ42 水平與WML 發(fā)生情況的關(guān)系、血清Aβ42 水平與WML 嚴(yán)重程度的關(guān)系進(jìn)行多因素logistic 回歸分析。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 對(duì)照組及WML 組患者的一般資料及各項(xiàng)生化指標(biāo)的水平

對(duì)照組患者及WML 組患者中男性患者的占比、糖尿病患者的占比、吸煙患者的占比、飲酒患者的占比、血漿TG 的水平、血漿TC 的水平、血漿LDL-C 的水平、血漿HDL-C 的水平、血漿APOA 的水平及血漿Fbg 的水平相比，P＞0.05。WML 組患者的年齡大于對(duì)照組患者，其中高血壓患者的占比、其血漿Hcy 及血清Aβ42 的水平均高于對(duì)照組患者，P＜0.05。詳見表1。

2.2 這些患者的部分臨床資料與其發(fā)生WML 情況的相關(guān)性

將這些患者的年齡、患有高血壓的情況、血漿Hcy 的水平及血清Aβ42 的水平作為自變量，將是否發(fā)生WML作為因變量，進(jìn)行多因素logistic 回歸分析。分析的結(jié)果顯示，年齡是導(dǎo)致這些患者發(fā)生WML 的獨(dú)立影響因素；這些患者血清Aβ42 的水平與其WML 的發(fā)生情況無相關(guān)性。詳見表2。

表2 這些患者的部分臨床資料與其發(fā)生WML 情況的相關(guān)性

2.3 輕度WML 組和重度WML 組患者的一般資料

輕度WML 組和重度WML 組患者的年齡、血漿Hcy的水平、其中男性患者的占比及高血壓患者的占比相比，P＞0.05。重度WML 組患者血清Aβ42 的水平高于輕度WML 組患者，P＜0.05。詳見表3。

表3 輕度WML 組和重度WML 組患者的一般資料

2.4 WML 組患者血清Aβ42 的水平與其WML 嚴(yán)重程度的相關(guān)性

將WML 組患者WML 嚴(yán)重的程度作為因變量，將其性別、年齡、患有高血壓的情況、血漿Hcy 的水平及血清Aβ42 的水平作為自變量，進(jìn)行l(wèi)ogistic 回歸分析。分析的結(jié)果顯示，WML 患者血清Aβ42 的水平與其WML 的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，P＜0.05。詳見表4。

表4 WML 組患者血清Aβ42 的水平與其WML 嚴(yán)重程度的相關(guān)性

3 討論

WML 是缺血性腦小血管疾病引起的一種病變，在老年人中的發(fā)生率約為20%[8]。年齡越大的WML 患者病灶的數(shù)量越多、病灶的體積越大。罹患WML 可導(dǎo)致患者發(fā)生中風(fēng)、認(rèn)知功能降低、罹患癡呆，甚至死亡[9]。相關(guān)的研究結(jié)果證實(shí)，年齡大及患有高血壓是導(dǎo)致WML 發(fā)生的危險(xiǎn)因素[10]。部分學(xué)者認(rèn)為，患者血脂異常、患有糖尿病及長(zhǎng)期吸煙等也可導(dǎo)致其發(fā)生WML。本次研究的結(jié)果顯示，對(duì)照組患者及WML 組患者中男性患者的占比、糖尿病患者的占比、吸煙患者的占比及飲酒患者的占比相比，P＞0.05。這可能是因?yàn)楸敬窝芯恐羞x取的研究對(duì)象數(shù)量少及與其他研究中選取的對(duì)象存在地域性差異有關(guān)。

β 淀粉樣蛋白（β amyloid，Aβ）前體是一種單程跨膜蛋白，在人體大腦組織中的水平較高。Aβ 前體可通過非淀粉樣蛋白生成途徑和淀粉樣蛋白生成途徑發(fā)生裂解。Aβ前體可通過淀粉樣蛋白生成途徑與β 分泌酶及γ 分泌酶發(fā)生反應(yīng)，進(jìn)而產(chǎn)生具有43 個(gè)、45 個(gè)、46 個(gè)、48 個(gè)、49個(gè)及51 個(gè)氨基酸的Aβ 片段，再進(jìn)一步裂解為具有40 個(gè)氨基酸的Aβ40 和具有42 個(gè)氨基酸的Aβ42[11]。Aβ 可通過常規(guī)蛋白水解過程被降解，在細(xì)胞的介導(dǎo)下被清除，沉積到不溶性聚集物中，并主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)出大腦，從而維持大腦中Aβ 的水平穩(wěn)定[12]。

腦小血管疾病患者存在慢性腦缺血的癥狀，其腦組織的血流灌注較少，存在微血管功能障礙，因此可發(fā)生WML[13-14]。與微血管功能障礙相關(guān)的血腦屏障瓦解是導(dǎo)致老年人大腦退變的主要原因。血腦屏障功能良好，可使Aβ進(jìn)入腦脊液和血液，從而避免大腦中堆積可溶性Aβ[15]?；颊甙l(fā)生腦血管損傷會(huì)導(dǎo)致其血腦屏障被破壞，進(jìn)而使其大腦中的Aβ 無法被及時(shí)清除[16]。血管的機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)功能主要依賴于內(nèi)皮細(xì)胞[15-16]。腦血管的內(nèi)皮細(xì)胞運(yùn)輸能力特別低，可防止部分物質(zhì)進(jìn)入大腦[17]。完好的血腦屏障對(duì)維持大腦微環(huán)境的穩(wěn)態(tài)及正常的腦功能至關(guān)重要?；颊哐獫{中的Aβ 可影響其內(nèi)皮細(xì)胞的功能和血管的張力，從而導(dǎo)致其腦灌注量不足，最終引發(fā)WML[18]。腦血流量減少可促使腦血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生過多的Aβ[19]。Yi 等[20]研究的結(jié)果顯示，輕度認(rèn)知功能障礙患者發(fā)生WML 的發(fā)生與其腦組織中Aβ 的負(fù)荷相關(guān)，其WML 的程度越重，腦組織中Aβ 的負(fù)荷越大。Janelidze 等[21]對(duì)174 例認(rèn)知功能降低患者、214例輕度認(rèn)知功能障礙患者、57 例阿爾茨海默癥患者及274例認(rèn)知功能正常老年患者血清Aβ42 及Aβ40 的水平進(jìn)行了分析。該研究的結(jié)果顯示，患者血清Aβ42 及Aβ40 的水平與腦脊液中Aβ42 及Aβ40 的水平呈弱正相關(guān)。

目前臨床上常用于評(píng)價(jià)WML 嚴(yán)重程度的量表有年齡相關(guān)性腦白質(zhì)改變（age-related white matter changes,ARWMC）量表、改良的Scheltens 量表、Ylikoski 量表和Fazekas 量表。其中，使用Fazekas 量表評(píng)價(jià)WML 患者病情嚴(yán)重程度的穩(wěn)定性、可靠性和可操作性均較高。該量表被廣泛用于多中心、大樣本的橫斷面WML 研究當(dāng)中[22]。因此本次研究中我們根據(jù)WML 組患者進(jìn)行頭顱MRI 檢查的結(jié)果及Fazekas量表的評(píng)分判定其病情嚴(yán)重的程度。本次研究的結(jié)果顯示，WML 患者血清Aβ42 的水平與其WML 的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。但本次研究中沒有評(píng)估患者血清Aβ42 的水平、WML及認(rèn)知功能障礙之間的相關(guān)性，且本次研究中選取的研究對(duì)象數(shù)量較少，且為橫斷面研究。后續(xù)筆者擬進(jìn)一步研究血清Aβ42 的水平、WML 及認(rèn)知功能障礙的動(dòng)態(tài)相關(guān)性。

本次研究的結(jié)果證實(shí)，與未發(fā)生WML 的患者相比，WML 患者血漿Hcy 的水平及血清Aβ42 的水平均較高，年齡較大，其中高血壓患者的占比較高，其血清Aβ42 的水平與WML 的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。