大柴胡湯加減聯(lián)合利拉魯肽對(duì)肥胖2型糖尿病患者糖代謝指標(biāo)與炎性因子水平的影響

徐 敏

（豐都縣中醫(yī)院內(nèi)分泌科，重慶 408299）

肥胖2型糖尿病是一種由胰島素分泌受損、胰島素抵抗等原因?qū)е碌膬?nèi)分泌疾病，可明顯降低機(jī)體對(duì)于糖分的代謝利用率，臨床上可表現(xiàn)為口渴、口干、多尿等癥狀，如不及時(shí)加以治療并控制血糖水平，嚴(yán)重者可引發(fā)周圍神經(jīng)病變，危及患者生命健康。利拉魯肽是一種人胰高糖素樣肽-1（GLP-1）類似物，其能夠使胰島細(xì)胞再生，同時(shí)還能降低血壓，減輕體質(zhì)量，保護(hù)心血管，但可能會(huì)造成患者低血糖或出現(xiàn)急性胰腺炎，影響患者消化系統(tǒng)[1]。中醫(yī)認(rèn)為，肥胖2型糖尿病屬于“消渴”范疇，其重要病因在于“中滿內(nèi)熱”，因而肝臟郁結(jié)、氣血不順，治療應(yīng)遵循清熱解郁、補(bǔ)氣祛濕等原則[2]。大柴胡湯加減中含有柴胡、黃芩等多種中藥，有祛痰敗火、疏通經(jīng)脈等功效，能夠消除內(nèi)熱、疏郁補(bǔ)氣，同時(shí)減少并發(fā)癥的發(fā)生，且安全性較高，多用于治療高血壓、膽囊炎等疾病[3]。本研究旨在探討大柴胡湯加減聯(lián)合利拉魯肽對(duì)肥胖2型糖尿病患者糖代謝指標(biāo)及血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-2（IL-2）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 按照隨機(jī)數(shù)字表法將豐都縣中醫(yī)院2019年2月至2020年2月收治的40例肥胖2型糖尿病患者分為對(duì)照組（20例，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上采用利拉魯肽治療）和試驗(yàn)組（20例，在對(duì)照組的基礎(chǔ)上采用大柴胡湯治療）。對(duì)照組中男、女患者分別為12、8例；年齡34～69歲，平均（50.87±6.41）歲；病程1～12年，平均（7.48±2.13）年。試驗(yàn)組中男、女患者分別為11、9例；年齡35～69歲，平均（51.56±5.91）歲；病程1～11年，平均（8.11±1.97）年。對(duì)比兩組患者一般資料，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），可實(shí)施組間對(duì)比。診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》[4]與《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[5]中關(guān)于“消渴病”的診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)臨床醫(yī)師檢查確診者；年齡30～70歲者；對(duì)本研究所用藥物無過敏反應(yīng)者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：1型糖尿病者；并發(fā)惡性腫瘤、肝腎功能不全及嚴(yán)重貧血者；臨床治療依從性較差無法配合研究者等。本研究經(jīng)豐都縣中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法 兩組患者均進(jìn)行常規(guī)治療：控制飲食、口服常規(guī)降糖藥物等。同時(shí)給予對(duì)照組患者利拉魯肽注射液（Novo Nordisk A/S，注冊(cè)證號(hào)J20160037，規(guī)格：3 mL∶18 mg）皮下注射治療，起始劑量為0.5 mg/次，1次/d；當(dāng)空腹血糖（FPG）水平＞7.5 mmol/L，餐后2 h血糖（2 h PG）水平＞11.5 mmol/L時(shí)，將劑量調(diào)至1.2 mg/次，1次/d；劑量調(diào)整周期為1次/2周，但最大劑量不超過1.8 mg/d。試驗(yàn)組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合大柴胡湯加減進(jìn)行治療。大柴胡湯方劑：柴胡、黃芩各18 g，大黃、黃連、枳實(shí)、全瓜蔞各16 g，半夏、白芍各9 g，甘草7 g。將藥材水煎去渣滓至200 mL，1劑/d，早晚2次分別溫服。兩組患者均以4周為1個(gè)療程，共治療3個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo) ①對(duì)比兩組患者治療前后體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)（BMI），BMI=體質(zhì)量（kg）/身高2（m2）。②對(duì)比兩組患者治療前后的FPG、2 h PG及糖化血紅蛋白（HbA1c）水平。分別于治療前后抽取兩組患者空腹靜脈血5 mL與餐后2 h靜脈血5 mL，離心（3 000 r/min，10 min），取血清，采用葡萄糖氧化酶法測(cè)定FPG、2 h PG水平，采用高效液相離子交換層析法測(cè)定HbA1c水平。③使用放射免疫分析法檢測(cè)并對(duì)比兩組患者治療前后空腹血胰島素水平（FINS），并計(jì)算胰島素抵抗（HOMA-IR）與β-細(xì)胞功能指數(shù)（HOMA-β），HOMA-IR=FPG×FINS/22.5，HOMA-β=20×FINS/（FPG-3.5）。④對(duì)比兩組患者治療前后的血清炎性因子水平。血液采集與血清制備同方法②，使用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)法測(cè)定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 通過SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以(±s)表示，采用t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 體質(zhì)量、BMI水平 相較于治療前，治療后試驗(yàn)組患者體質(zhì)量、BMI水平均顯著降低，且試驗(yàn)組顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者體質(zhì)量、BMI水平比較(?±s)

表1 兩組患者體質(zhì)量、BMI水平比較(?±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。BMI：體質(zhì)量指數(shù)。

組別 例數(shù) 體質(zhì)量(kg) BMI(kg/m2)治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 20 81.05±8.54 79.52±8.44 31.05±4.08 30.68±3.26試驗(yàn)組 20 81.98±8.21 73.99±8.19* 31.52±4.01 28.35±3.84*t值 0.351 2.103 0.367 2.069 P值＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

2.2 FPG、2 h PG及HbA1c水平 相較于治療前，治療后兩組患者FPG、2 h PG及HbA1c水平均顯著降低，且試驗(yàn)組顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者FPG、2 h PG及HbA1c水平比較(?±s)

表2 兩組患者FPG、2 h PG及HbA1c水平比較(?±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。FPG：空腹血糖；2 h PG：餐后2 h血糖；HbA1c：糖化血紅蛋白。

組別 例數(shù) FPG(mmol/L) 2 h PG(mmol/L) HbA1c(%)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 20 10.35±1.16 8.06±0.65* 16.03±1.45 7.88±0.68* 9.04±0.53 8.49±0.31*試驗(yàn)組 20 10.03±1.27 7.01±0.56* 16.16±1.26 6.67±0.41* 9.02±0.51 6.51±0.45*t值 0.832 5.473 0.303 6.815 0.122 16.204 P值＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

2.3 HOMA-IR、HOMA-β水平 相較于治療前，治療后兩組患者HOMA-IR水平均顯著降低，且試驗(yàn)組顯著低于對(duì)照組；治療后兩組患者HOMA-β水平均顯著升高，且試驗(yàn)組顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表 3。

表3 兩組患者HOMA-IR和HOMA-β水平比較(?±s)

表3 兩組患者HOMA-IR和HOMA-β水平比較(?±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。HOMA-IR：胰島素抵抗；HOMA-β：β-細(xì)胞功能指數(shù)。

組別 例數(shù) HOMA-IR HOMA-β治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 20 11.13±0.63 4.97±0.35* 94.26±11.03 120.26±11.29*試驗(yàn)組 20 11.21±0.89 2.89±0.44* 95.19±10.98 151.04±12.57*t值 0.328 16.545 0.267 8.147 P值＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

2.4 炎性因子水平 相較于治療前，治療后兩組患者血清TNF-α、IL-6、IL-2及CRP水平均顯著降低，且試驗(yàn)組顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者血清TNF-α、IL-6、IL-2及CRP水平比較(?±s)

表4 兩組患者血清TNF-α、IL-6、IL-2及CRP水平比較(?±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。TNF-α：腫瘤壞死因子-α；IL-6：白細(xì)胞介素-6；IL-2：白細(xì)胞介素-2；CRP：C-反應(yīng)蛋白。

組別 例數(shù) TNF-α(ng/L) IL-6(ng/L) IL-2(ng/L) CRP(mg/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 20 52.01±6.11 36.59±4.79* 15.20±1.65 12.28±1.31* 8.16±1.64 5.84±0.73* 18.33±6.61 11.08±2.45*試驗(yàn)組 20 51.72±6.14 28.99±4.01* 15.29±1.63 9.25±0.87* 8.22±1.49 2.76±0.55* 18.42±6.52 7.14±2.13*t值 0.150 5.441 0.174 8.617 0.121 15.070 0.043 5.428 P值＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

3 討論

肥胖2型糖尿病的主要病理在于胰島β細(xì)胞功能衰竭，同時(shí)胰島素對(duì)葡萄糖的刺激效應(yīng)有所減弱，進(jìn)而引發(fā)患者血糖波動(dòng)。由于肥胖患者體內(nèi)脂肪細(xì)胞增大，脂肪細(xì)胞表面的胰島素受體密度變小，導(dǎo)致機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性明顯降低，進(jìn)而可產(chǎn)生胰島素抵抗，長(zhǎng)期可發(fā)展成為2型糖尿病，因此肥胖與2型糖尿病的發(fā)病相互影響且有密切聯(lián)系。利拉魯肽通過激活GLP-1受體，從而促進(jìn)胰島素的釋放，對(duì)胰高血糖素的分泌起到抑制作用，減輕饑餓感并減少能量攝入，從而降低體質(zhì)量，達(dá)到降低血糖、增強(qiáng)胰島素敏感性的效果，但是使用過程中患者易產(chǎn)生胃腸不適、腹痛等不良反應(yīng)[6]。

中醫(yī)認(rèn)為，肥胖2型糖尿病屬于“消渴”范疇，消渴亦包括甲狀腺功能亢進(jìn)、尿崩癥等有消渴證候的疾病，可由情志、飲食、勞傷、外感等方面因素誘發(fā)，陰虛與燥熱是消渴?。ㄌ悄虿。┑闹饕C(jī)，兩者互為因果，因此臨床上可表現(xiàn)出肺燥、胃熱、腎虛的病理變化。大柴胡湯加減方中柴胡解表退熱、疏氣緩陽；大黃驅(qū)熱解毒、舒絡(luò)消滯；甘草清熱順氣、敗火燥濕；瓜蔞潤燥卸熱、清熱滌痰；黃芩瀉火解毒、消炎抗菌；半夏止咳化痰、去肺熱；白芍養(yǎng)血調(diào)脾；枳實(shí)破氣散痞；黃連清熱燥濕、瀉火解毒，多種藥物相輔相成，共同發(fā)揮內(nèi)瀉熱結(jié)、行氣活血的功效[7]。糖尿病的重要病理環(huán)節(jié)就是胰島素抵抗，柴胡可抑制腸道對(duì)脂質(zhì)的吸收，促進(jìn)脂質(zhì)的排泄，從而緩解患者機(jī)體出現(xiàn)的胰島素抵抗；大黃可促進(jìn)葡萄糖耐量的改善，進(jìn)而有助于恢復(fù)胰島素的分泌功能，對(duì)胰島功能起到保護(hù)作用；枳實(shí)可促進(jìn)脂質(zhì)代謝，降低患者的血糖水平，同時(shí)具有減肥的功效[8]。本研究結(jié)果顯示，治療后，試驗(yàn)組患者的體質(zhì)量、BMI、FPG、2 h PG、HbA1c及HOMA-IR水平均顯著低于對(duì)照組；試驗(yàn)組患者HOMA-β水平顯著高于對(duì)照組，表明大柴胡湯加減聯(lián)合利拉魯肽能夠減輕肥胖2型糖尿病的體質(zhì)量，優(yōu)化糖代謝指標(biāo)，改善糖代謝紊亂，提高治療效果。

TNF-α主要通過阻礙脂肪細(xì)胞中葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（GLUT4）基因轉(zhuǎn)錄，使得mRNA降解的方式抑制胰島素，從而引發(fā)HOMA-IR，影響患者糖代謝指標(biāo)，加重患者的病情嚴(yán)重程度。GLUT4在細(xì)胞層的水平可對(duì)血清IL-6濃度造成一定影響，對(duì)由胰島素參與的脂肪和葡萄糖運(yùn)輸過程起到顯著的阻礙作用，最終引起糖尿病[9]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，柴胡中的皂苷可使炎性組胺的釋放與白細(xì)胞游走被抑制，減輕炎癥反應(yīng)對(duì)機(jī)體造成的損傷；黃芩中的黃芩素可促進(jìn)花生四烯酸的代謝，從而抑制炎性介質(zhì)的生成；大黃中的蒽類衍生物等成分可刺激腎上腺皮質(zhì)激素增加，促進(jìn)炎癥機(jī)體抗炎抗毒的應(yīng)激反應(yīng)；甘草的甘草甜素能使得肥大細(xì)胞的釋放能力得到控制，有明顯的抗炎作用[10]。本研究結(jié)果顯示，相較于對(duì)照組，治療后試驗(yàn)組患者炎性因子水平顯著下降，說明大柴胡湯加減聯(lián)合利拉魯肽可有效抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)，提高對(duì)肥胖2型糖尿病患者的治療效果，與李書文[11]研究結(jié)果基本一致。

綜上，大柴胡湯加減聯(lián)合利拉魯肽可明顯減輕肥胖2型糖尿病患者的體質(zhì)量，改善糖代謝紊亂和胰島β細(xì)胞功能，抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)，但目前本研究樣本量較少，臨床上可通過增加樣本量進(jìn)行深入研究。