左乙拉西坦添加治療青年難治性癲癇患者的臨床研究

梁玉婷

（中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院粵東醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東 梅州 514799）

癲癇是臨床發(fā)病率較高的一種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，是無(wú)確定原因大腦神經(jīng)元異?；顒?dòng)導(dǎo)致的反復(fù)癇性發(fā)作，現(xiàn)階段臨床主要通過(guò)藥物、物理及手術(shù)方法進(jìn)行治療，其中藥物療法應(yīng)用較為廣泛，如苯巴比妥、卡馬西平等。相關(guān)研究顯示，使用常規(guī)藥物治療可有效控制大部分癲癇患者的臨床癥狀，但仍有20%～30%的患者無(wú)法取得預(yù)期的治療效果，其原因主要在于常規(guī)抗癲癇藥物依賴于抗驚厥作用，僅對(duì)某種發(fā)作類(lèi)型的癲癇發(fā)揮作用[1]。近年來(lái)新型抗癲癇藥物的研發(fā)和應(yīng)用不斷增加，針對(duì)難治性癲癇患者癲癇發(fā)作的控制可通過(guò)新型抗癲癇藥物添加治療，如左乙拉西坦，其可有效抑制神經(jīng)元生物電活動(dòng)高度同步化，并可阻斷N型鈣通道，經(jīng)過(guò)口服給藥的方式，吸收和起效較快，具有較高生物利用率，對(duì)其他藥物代謝無(wú)不良影響，藥理作用更為獨(dú)特且有效，患者對(duì)于藥物有良好耐受性[2-3]?；诖?，本研究重點(diǎn)探討了左乙拉西坦添加治療青年難治性癲癇患者的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 按照隨機(jī)數(shù)字表法將中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院粵東醫(yī)院2019年1月至2020年12月收治的110例青年難治性癲癇患者分為對(duì)照組（55例）和觀察組（55例）。對(duì)照組中男、女性患者分別為36、19例；年齡16～44歲，平均（32.85±3.42）歲；病程3～12年，平均（7.65±1.48）年。觀察組中男、女性患者分別為32、23例；年齡15～44歲，平均（32.76±3.51）歲；病程2～11年，平均（7.61±1.45）年。對(duì)比兩組患者一般資料，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），可實(shí)施組間對(duì)比。診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《神經(jīng)病學(xué)》[4]中關(guān)于癲癇的診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，入院后開(kāi)展尿、血、大便常規(guī)檢驗(yàn)，腦脊髓檢查、神經(jīng)電生理及相關(guān)影像學(xué)檢查后確診為難治性癲癇者；年齡15～45歲者；近2個(gè)月內(nèi)癲癇發(fā)作8次以上者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：頭顱影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)合并進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)病變或顱內(nèi)占位性病變者；對(duì)本研究使用藥物過(guò)敏者；合并嚴(yán)重肝、腎功能障礙者；既往有哮喘或貧血等疾病病史者；合并藥物或酒精成癮癥者；妊娠或哺乳期女性；近2周內(nèi)有嚴(yán)重感染病變者等。研究經(jīng)中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院粵東醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者及家屬均自愿簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法 對(duì)照組患者采用常規(guī)療法治療，包括：苯巴比妥片（上海上藥信誼藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31022038，規(guī)格：30 mg/片）口服治療，單次劑量為30～60 mg/次，3次/d；卡馬西平片（上海復(fù)旦復(fù)華藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31021366，規(guī)格：0.1 g/片）口服治療，初始階段單次劑量為0.1～0.2 g/次，2次/d，如果患者癥狀有顯著改善，可持續(xù)按照該劑量給藥；如果患者癥狀無(wú)明顯緩解，可在2周后將單次給藥劑量增至0.4 g/次，2次/d。觀察組患者采用常規(guī)療法聯(lián)合左乙拉西坦添加療法，常規(guī)療法與對(duì)照組患者相同，基于此口服左乙拉西坦片（UCB Pharma S.A，注冊(cè)證號(hào)H20160253，規(guī)格：0.25 g/片），初始階段單次給藥劑量0.25 g/次，2次/d，如果患者癥狀有顯著改善，可持續(xù)按照該劑量給藥；如果患者治療1個(gè)月后其癥狀無(wú)明顯緩解，可將單次給藥劑量增至0.5 g/次，2次/d，兩組患者均進(jìn)行為期6個(gè)月的治療。

1.3 觀察指標(biāo) ①將兩組患者治療3、6個(gè)月后臨床治療總有效率進(jìn)行對(duì)比，其中治療后患者未見(jiàn)癇性發(fā)作為完全緩解；治療后患者癇性發(fā)作頻率下降≥50%為有效；治療后患者癇性發(fā)作頻率下降＜50%為無(wú)效；經(jīng)過(guò)治療患者癇性發(fā)作頻率相比治療前未下降或增加25%以上評(píng)為加重[4]。臨床治療總有效率=完全緩解率+有效率。②對(duì)比兩組患者治療3、6個(gè)月時(shí)蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MOCA）[5]、生存質(zhì)量量表（QOLIE-31）[6]評(píng)分，其中MOCA評(píng)分項(xiàng)主要包括視空間和執(zhí)行能力、注意力、語(yǔ)言能力、命名、定向及延遲回憶等，量表總分30分，分值越高即患者認(rèn)知功能越好；QOLIE-31評(píng)分項(xiàng)主要包括藥物影響、情緒影響、綜合生活質(zhì)量、對(duì)疾病發(fā)作擔(dān)憂、社會(huì)功能等，量表共100分，分值越高即患者生活質(zhì)量越高。③對(duì)比兩組患者治療3、6個(gè)月時(shí)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）以及髓鞘堿性蛋白（MBP）等神經(jīng)因子水平，分別采集兩組患者空腹靜脈血3 mL，離心（3 000 r/min，10 min）后分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)法檢測(cè)。④對(duì)比兩組患者睡眠障礙、行為異常、肝功能損傷、煩躁不安、倦怠無(wú)力等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件分析處理數(shù)據(jù)，臨床總有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率為計(jì)數(shù)資料，以[例(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)；治療前后MOCA評(píng)分、QOLIE-31評(píng)分與血清BDNF、NSE及MBP水平為計(jì)量資料，以(±s)表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，多時(shí)間點(diǎn)比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療3個(gè)月后臨床療效 與對(duì)照組比，治療3個(gè)月后觀察組患者臨床總有效率升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表 1。

表1 兩組患者治療3個(gè)月后臨床療效比較[例(%)]

2.2 治療6個(gè)月后臨床療效 與對(duì)照組比，治療6個(gè)月后觀察組患者臨床總有效率升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表 2。

表2 兩組患者治療6個(gè)月后臨床療效比較[例(%)]

2.3 MOCA、QOLIE-31評(píng)分 相較于治療前，治療3、6個(gè)月后兩組患者M(jìn)OCA、QOLIE-31評(píng)分均升高，且治療3、6個(gè)月后觀察組均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表 3。

表3 兩組患者M(jìn)OCA、QOLIE-31評(píng)分比較(?±s?,分)

表3 兩組患者M(jìn)OCA、QOLIE-31評(píng)分比較(?±s?,分)

注：與治療前比，*P＜0.05；與治療3個(gè)月后比，#P＜0.05。MOCA：蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表；QOLIE-31：生存質(zhì)量量表。

MOCA評(píng)分 QOLIE-31評(píng)分治療前 治療3個(gè)月后 治療6個(gè)月后 治療前 治療3個(gè)月后 治療6個(gè)月后對(duì)照組 55 18.46±0.25 20.16±1.28* 23.41±1.17*# 53.44±0.51 55.26±1.31* 60.42±1.36*#觀察組 55 18.42±0.23 22.53±1.34* 25.52±1.26*# 53.42±0.56 58.36±1.47* 63.54±1.28*#t值 0.873 9.485 9.101 0.196 11.676 12.389 P值＞0.05＜0.05＜0.05＞0.05＜0.05＜0.05組別 例數(shù)

2.4 神經(jīng)因子水平 相較于治療前，治療3、6個(gè)月后兩組患者血清NSE、MBP水平均降低，且治療3、6個(gè)月后觀察組下降幅度均大于對(duì)照組，血清BDNF水平升高，且觀察組治療3、6個(gè)月后升高幅度均大于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組患者血清神經(jīng)因子水平比較(?±s?,μg/L)

表4 兩組患者血清神經(jīng)因子水平比較(?±s?,μg/L)

注：與治療前比，*P＜0.05；與治療3個(gè)月后比，#P＜0.05。BDNF：腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子；NSE：神經(jīng)元特異性烯醇化酶；MBP：髓鞘堿性蛋白。

BDNF NSE MBP治療前 治療3個(gè)月 治療6個(gè)月 治療前 治療3個(gè)月 治療6個(gè)月 治療前 治療3個(gè)月 治療6個(gè)月對(duì)照組 55 6.14±0.33 6.58±0.34* 7.35±0.41*# 26.59±2.82 20.34±2.46* 15.56±2.37*# 13.52±2.42 11.25±1.42* 8.27±1.52*#觀察組 55 6.12±0.35 7.25±0.42* 7.96±0.68*# 26.55±2.75 16.41±2.63* 11.25±2.28*# 13.47±2.38 9.68±1.25* 6.22±1.23*#t值 0.308 9.195 5.697 0.075 8.093 9.719 0.109 6.155 7.775 P值＞0.05＜0.05＜0.05＞0.05＜0.05＜0.05＞0.05＜0.05＜0.05組別 例數(shù)

2.5 不良反應(yīng) 對(duì)照組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率為30.91%，相較于對(duì)照組，觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率（10.91%）明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例(%)]

3 討論

癲癇作為常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，常反復(fù)發(fā)作，對(duì)患者健康造成了嚴(yán)重的負(fù)面影響。而難治性癲癇相比普通癲癇的治療難度更高，可嚴(yán)重?fù)p傷患者的神經(jīng)功能，并對(duì)其生活、工作及學(xué)習(xí)造成不便，故需要開(kāi)展及時(shí)有效的治療以改善患者病情和生活質(zhì)量。近年來(lái)在醫(yī)學(xué)技術(shù)和新型抗癲癇藥物不斷發(fā)展與研發(fā)的背景下，癲癇患者的臨床治療不再局限于臨床癥狀的控制和改善，而是更加注重對(duì)患者整體健康狀態(tài)的調(diào)整?？R西平主要是通過(guò)抑制谷氨酸的釋放，降低神經(jīng)細(xì)胞膜對(duì)鈉離子（Na+）、鈣離子（Ca2+）的通透性，穩(wěn)定過(guò)度興奮的神經(jīng)細(xì)胞膜，進(jìn)而有效緩解癲癇患者的臨床癥狀；苯巴比妥主要通過(guò)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)單突觸和多突觸傳遞進(jìn)行有效抑制，從而提高發(fā)作的閥值，抑制放電沖動(dòng)的擴(kuò)散，進(jìn)而起到抗驚厥的效果。但采用上述兩種藥物治療抗驚厥作用的依賴性較強(qiáng)，因此僅針對(duì)某種特定發(fā)作類(lèi)型有良好的控制作用，但治療難治性癲癇患者效果欠佳[7]。

左乙拉西坦屬于吡咯烷酮衍生物的鏡像異構(gòu)體，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與吡拉西較為相似，具有多重抗癲癇發(fā)作的功效，對(duì)電壓依賴性Na+通道有良好的阻斷作用，進(jìn)而減少癇樣放電造成的電位數(shù)目，縮短持續(xù)放電時(shí)間；對(duì)海馬錐體細(xì)胞的N型高電壓也具有一定的選擇性阻滯作用，可有效減少海馬癲癇樣突發(fā)性放電，同時(shí)該藥可抑制神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸分泌量，下調(diào)其受體，抑制神經(jīng)回路[8]。研究報(bào)道，左乙拉西坦可通過(guò)影響患者注意力與語(yǔ)言中樞的代謝，提高認(rèn)知功能；此外，其可使患者的發(fā)作頻率降低，進(jìn)而促進(jìn)患者認(rèn)知功能的改善，提高患者生活質(zhì)量[9]。本次研究中，治療3、6個(gè)月后觀察組患者臨床總有效率、MOCA、QOLIE-31評(píng)分均高于對(duì)照組，表明左乙拉西坦添加治療青年難治性癲癇，可改善患者認(rèn)知功能，提高生活質(zhì)量。左乙拉西坦的藥代動(dòng)力學(xué)特征顯示，經(jīng)口服給藥可完全快速吸收，具有極高的生物利用率，血漿蛋白結(jié)合率不足10%，對(duì)血腦屏障穿透速度快且效果好；并且左乙拉西坦不經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450酶代謝，主要經(jīng)水解酶進(jìn)行水解后代謝，經(jīng)腎排泄，同時(shí)經(jīng)水代謝后的無(wú)藥理活性的對(duì)應(yīng)產(chǎn)物也可經(jīng)腎排泄，不會(huì)對(duì)肝藥酶產(chǎn)生誘導(dǎo)或抑制性作用[10]。與此同時(shí)，左乙拉西坦還具有較長(zhǎng)的血漿半衰期，其藥動(dòng)學(xué)呈線性曲線，不必對(duì)血藥濃度進(jìn)行監(jiān)測(cè)；與其他藥物無(wú)過(guò)多相互作用，對(duì)其他類(lèi)型抗癲癇藥物代謝幾乎無(wú)影響[11]。上述數(shù)據(jù)結(jié)果可知，相較于對(duì)照組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率，觀察組患者明顯下降，表明左乙拉西坦添加治療青年難治性癲癇安全性較好。

研究顯示，癲癇發(fā)作會(huì)對(duì)患者的神經(jīng)組織造成一定損傷，神經(jīng)元胞內(nèi)多種特異性因子會(huì)大量釋放并穿透血腦屏障進(jìn)入血循環(huán)，因此檢測(cè)血清神經(jīng)因子水平可直接反映癲癇造成的神經(jīng)損傷嚴(yán)重程度[12]。血清NSE是臨床上常見(jiàn)的一項(xiàng)神經(jīng)損傷指標(biāo)，在正常生理狀態(tài)下NSE僅在神經(jīng)元樹(shù)突、星形膠質(zhì)細(xì)胞等處存在，發(fā)生神經(jīng)元損傷后可進(jìn)行血循環(huán)，其水平和神經(jīng)元受損程度具有一致性；血清MBP是強(qiáng)堿性蛋白之一，有較高的神經(jīng)組織特異性，血循環(huán)中的MBP水平能夠判斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損程度；血清BDNF是一種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，可結(jié)合其受體絡(luò)氨酸受體激酶以激活多種酶類(lèi)，對(duì)特定基因啟動(dòng)子轉(zhuǎn)錄有啟動(dòng)作用，其可降低興奮性氨基酸釋放量，保證神經(jīng)元胞內(nèi)Ca2+水平，并對(duì)氧自由基的產(chǎn)生進(jìn)行有效抑制以保護(hù)患者神經(jīng)元[13]。左乙拉西坦可與突出囊泡蛋白2A進(jìn)行選擇性結(jié)合，并有效抑制神經(jīng)元突觸前神經(jīng)遞質(zhì)、氨基丁酸的釋放，同時(shí)阻止突觸前膜蛋白的結(jié)合，進(jìn)而促進(jìn)患者神經(jīng)元損傷的改善[14]。上述數(shù)據(jù)結(jié)果可知，相較于對(duì)照組，治療3、6個(gè)月后觀察組患者血清NSE、MBP水平均明顯下降，血清BDNF水平均明顯升高，表明左乙拉西坦添加治療青年難治性癲癇，可提高腦組織神經(jīng)保護(hù)因子含量，減輕患者神經(jīng)組織損傷。

綜上，將左乙拉西坦添加治療用于青年難治性癲癇患者的治療中，可有效緩解患者臨床癥狀，抑制癲癇發(fā)作，改善其認(rèn)知功能，使腦組織神經(jīng)保護(hù)因子含量提高，并減輕神經(jīng)組織損傷，提升其生活質(zhì)量與治療安全性，相比常規(guī)療法更具優(yōu)勢(shì)和臨床推廣價(jià)值。