丁苯酞聯(lián)合阿替普酶靜脈溶栓治療急性腦梗死的臨床效果研究

劉 鋒，萬 周

（銅仁市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，貴州 銅仁 554300）

腦梗死是腦血管疾病中最常見的類型，具有發(fā)病率、復發(fā)率、致殘率及病死率較高等特點，且患者大多急性發(fā)作，并出現(xiàn)言語不利、下肢靜脈血栓等多種并發(fā)癥，預后較差。目前臨床治療該疾病多在患者發(fā)病2～6 h內(nèi)進行溶栓，使顱內(nèi)供血血管再通，保護顱內(nèi)神經(jīng)，改善患者預后。阿替普酶中的糖蛋白被激活后可促進纖溶酶原向纖溶酶轉(zhuǎn)化，降解纖維蛋白以致顱內(nèi)血栓溶解，但該藥物擴血管能力較弱，單獨用藥后血管擴張不足，因此需聯(lián)合其他藥物治療[1]。丁苯酞具有較為多樣化的藥理作用，能夠從多機制、多途徑對腦梗死后腦組織進行保護，其不僅能夠促進血管擴張，有利于缺血區(qū)血流循環(huán)的改善，使急性腦梗死患者血流動力學恢復正常，提高患者機體腦血管儲備能力，且能夠抑制神經(jīng)元凋亡，使線粒體結(jié)構(gòu)保持穩(wěn)定，最終達到改善腦梗死患者神經(jīng)功能的作用[2]。本研究旨在探討丁苯酞聯(lián)合阿替普酶靜脈溶栓治療治療急性腦梗死患者的臨床效果，現(xiàn)將研究結(jié)果作如下報道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 按照隨機數(shù)字表法將銅仁市人民醫(yī)院2019年5月至2021年5月收治的120例急性腦梗死患者分為對照組（60例，采用阿替普酶靜脈溶栓治療）和觀察組（60例，采用丁苯酞注射液聯(lián)合阿替普酶靜脈溶栓治療）。對照組中男、女患者分別為38、22例；年齡41～74歲，平均（58.53±10.13）歲；發(fā)病至入院接受治療時間1～4.3 h，平均（2.41±0.19） h。中男、女患者分別為35、25例；年齡39～75歲，平均（58.39±10.98）歲；發(fā)病至入院接受治療時間1～4 h，平均（2.39±0.21） h。對比兩組患者一般資料，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），可實施組間對比。納入標準：符合《中國急性缺血性腦卒中急診診治專家共識》[3]中的相關(guān)診斷標準，并經(jīng)影像學檢查確診者；發(fā)病至入院時間在4.5 h之內(nèi)者；美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）[4]評分在4～25分之間者等。排除標準：對本研究所用藥物存在過敏反應者；7 d內(nèi)曾對不可壓迫區(qū)域行大血管穿刺術(shù)者；入院時有嚴重且未控制的高血壓者，即舒張壓≥100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），收縮壓≥180 mmHg；接受抗凝藥物治療者等?；颊呒覍僮栽负炇鹬橥鈺冶狙芯拷?jīng)銅仁市人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 治療方法 給予對照組患者注射用阿替普酶注射液（Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG，注冊證號SJ20160054，規(guī)格：20 mg/支），靜脈溶栓，將5 mg阿替普酶與10 mL 0.9%氯化鈉溶液混勻后，在10 s內(nèi)完成靜推，再使用45 mg阿替普酶與100 mL 0.9%氯化鈉溶液混勻后，靜脈滴注，滴注時間＞60 min，1次/d。對頭顱CT進行復查，若未見頭顱出血的情況，可口服硫酸氫氯吡格雷片（Sanofi Winthrop Industrie，注冊證號J20180029，規(guī)格：75 mg/片），75 mg/次，1次/d，或阿司匹林腸溶片（Bayer HealthCare Manufacturing S.r.l.，注冊證號J20171021，規(guī)格：100 mg/片），100 mg/次，1次/d。并口服瑞舒伐他汀鈣片（IPR Pharmaceuticals,INCORPORATED，注冊證號J20170008，規(guī)格：10 mg/片），10 mg/次，1次/d，靜脈滴注依達拉奉注射液（先聲藥業(yè)有限公司，國藥準字H20050280，規(guī)格：20 mL∶30 mg），30 mg/次，2次/d。觀察組患者采用阿替普酶靜脈溶栓聯(lián)合丁苯酞氯化鈉注射液（石藥集團恩必普藥業(yè)有限公司，國藥準字H20100041，規(guī)格：100 mL∶丁苯酞25 mg與氯化鈉0.9 g），靜脈滴注，100 mL/次，于50～70 min內(nèi)完成靜脈滴注，2次/d，兩次用藥間隔時間＞6 h。兩組患者均進行為期2周的治療。

1.3 觀察指標 ①臨床療效。治療后參照NIHSS評分評估兩組患者臨床療效：基本痊愈為生活可完全自理，病癥指征基本消失，NIHSS評分減少≥91%；顯效為生活需依賴他人，病癥指征明顯改善，NIHSS評分減少46%～90%；有效為生活無法完全自理，病癥指征有所改善，NIHSS評分減少18%～45%；無效為生活完全依賴他人，病癥指征無變化甚至加重，NIHSS評分減少＜18%。臨床總有效率=（基本痊愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②神經(jīng)功能。治療前后采集兩組患者靜脈血5 mL，離心（3 500 r/min，10 min）后分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附實驗法測定血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、S100β水平。③炎性因子。血樣采集與血清制備方法同②，采用酶聯(lián)免疫吸附實驗法測定白細胞介素-8（IL-8）、白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平，采用散射比濁法測定C-反應蛋白（CRP）水平。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)臨床療效與神經(jīng)功能指標、炎性因子水平分別以[例(%)]、(±s)表示，并分別行χ2、t檢驗。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 治療后觀察組患者臨床總有效率為96.67%，高于對照組的78.33%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表 1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 神經(jīng)功能指標 治療后兩組患者血清NSE、S100β水平均較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表 2。

表2 兩組患者神經(jīng)功能指標比較 (?±s?,μg/L)

表2 兩組患者神經(jīng)功能指標比較 (?±s?,μg/L)

注：與治療前比，*P＜0.05。NSE：神經(jīng)元特異性烯醇化酶。

組別 例數(shù) NSE S100β治療前 治療后 治療前 治療后對照組 60 18.20±1.92 10.10±1.22* 5.70±0.74 2.93±0.51*觀察組 60 18.35±1.17 7.24±0.42* 5.74±0.79 2.09±0.32*t值 0.517 17.170 0.286 10.807 P值＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

2.3 炎性因子水平 治療后兩組患者血清IL-6、IL-8、TNF-α、CRP水平均較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者炎性因子水平比較(?±s)

表3 兩組患者炎性因子水平比較(?±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。IL-8：白細胞介素-8；IL-6：白細胞介素-6；TNF-α：腫瘤壞死因子-α；CRP：C-反應蛋白。

組別 例數(shù) IL-6(pg/mL) TNF-α(pg/mL) IL-8(μg/L) CRP(mg/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 60 78.19±9.52 52.39±9.41* 65.23±8.19 26.23±3.49* 42.23±7.09 29.07±1.21* 28.79±2.31 5.99±1.23*觀察組 60 79.13±9.34 35.35±8.29* 64.24±8.45 18.34±2.37* 42.39±7.02 21.24±1.34* 28.80±2.34 3.83±0.31*t值 0.546 10.525 0.652 14.487 0.124 33.593 0.024 13.190 P值＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

3 討論

急性腦梗死的發(fā)生與患者腦部血管阻塞導致缺血半暗帶大部分細胞發(fā)生缺血壞死有關(guān)，其中腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）的合成減少可使腦細胞凋亡，當患者中心區(qū)域腦血流量＜20%時，腦細胞將出現(xiàn)不可逆性損傷，因此，應遵循最大限度修復腦組織生理功能，維持ATP為線粒體提供正常的能量代謝，保護腦神經(jīng)的治療原則。《中國急性缺血性腦卒中急診診治專家共識》[3]指出，在對急性腦梗死展開治療時，推薦以阿替普酶為首選方案，阿替普酶為新型第3代溶栓藥物，半衰期長、特異性高，對阻塞部位纖溶酶親和性高，與纖溶酶形成復合體的效果顯著，可使阻塞部分再通的速度加快，溶栓作用突出。雖然使用阿替普酶靜脈溶栓可降低致死、致殘率，但受血管擴張不足、適應證、時間窗的限制，多數(shù)患者需聯(lián)用其他治療方案，常用的治療方法包括神經(jīng)保護、管理血壓血糖、穩(wěn)定斑塊等，其中，展開神經(jīng)保護治療，可使腦細胞或腦組織耐受缺血、缺氧的能力增強[5]。

丁苯酞中的主要有效成分為消旋-3-正丁基苯酞，其是從芹菜籽中獲取的左旋芹菜甲素消旋體，具備人工合成條件，為具揮發(fā)性特征的油性成分，也是Ⅰ類治療急性腦梗死的新藥[6]。丁苯酞可以抑制細胞內(nèi)自由基的生成，并使抗氧化酶活性增強，進而起到對線粒體功能、結(jié)構(gòu)保護的作用，使缺氧、缺血下神經(jīng)組織細胞所具有的能量代謝得以改善。腦神經(jīng)受缺血的影響將引起損傷，在其受損的情況下，大量自由基可攻擊呈受損狀態(tài)的神經(jīng)元細胞，進而誘導脂質(zhì)過氧化反應，造成丙二醛出現(xiàn)大量堆積的情況，最終損傷神經(jīng)功能[7]。NSE和S100β是評估神經(jīng)損傷與修復的重要指標，其中NSE是一種存在于神經(jīng)及其分泌組織中參與糖酵解途徑的烯醇化酶，神經(jīng)組織損傷時，其可被大量釋放；S100β則是一種酸性鈣結(jié)合蛋白，由活化星形膠質(zhì)細胞產(chǎn)生，具有營養(yǎng)神經(jīng)元的作用，但其異常表達時可產(chǎn)生神經(jīng)毒性[8]。本研究中，治療后，觀察組患者臨床總有效率高于對照組，血清NSE、S100β水平均低于對照組，提示丁苯酞聯(lián)合阿替普酶靜脈溶栓治療急性腦梗死，能夠減少神經(jīng)元損傷引發(fā)的NSE、S100β的分泌，減輕神經(jīng)損傷，提高治療效果。

此外，炎性因子在急性腦梗死病情的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮著重要的作用，其中IL-6可對T細胞與B細胞活化誘導，并將呈分化、增殖狀態(tài)的應答反應激活，在腦缺血損傷事件發(fā)生后，腦內(nèi)IL-6則呈現(xiàn)為高表達狀態(tài)；IL-8是由血管內(nèi)皮細胞、單核細胞等產(chǎn)生的早期炎性因子，具有較強的趨化作用，其與神經(jīng)功能缺損程度呈正相關(guān)；TNF-α由呈活化改變的巨噬細胞和單核細胞分泌，其可促進基質(zhì)金屬蛋白酶-9合成，進而促使更多炎癥細胞和炎性因子從血管內(nèi)向神經(jīng)阻滯遷移滲出，損傷血管內(nèi)皮，促使神經(jīng)細胞壞死；CRP為一種急性時相蛋白，水平越高，表明急性腦梗死病情越嚴重[9]。丁苯酞可保護血管結(jié)構(gòu)完整，進而對血小板聚集形成抑制，對皮質(zhì)醇類抗炎物質(zhì)的分泌予以促進，最終達到降低機體炎癥反應的目的[10]。本研究中，治療后觀察組患者血清炎性因子水平水平均低于對照組，表明將丁苯酞聯(lián)合阿替普酶靜脈溶栓應用于急性腦梗死患者的治療中可有效降低患者體內(nèi)炎性因子水平，減輕炎癥反應，促進病情好轉(zhuǎn)。

綜上，將丁苯酞聯(lián)合阿替普酶靜脈溶栓應用于急性腦梗死患者的治療中，能夠改善患者神經(jīng)功能，降低患者體內(nèi)炎性因子水平，減輕機體炎癥反應，提高臨床治療效果，值得臨床進一步推廣應用。