艾拉莫德聯(lián)合甲氨蝶呤治療難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的效果觀察

楊 霞

（會(huì)寧縣人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，甘肅 白銀 730799）

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是以侵襲性關(guān)節(jié)炎為主要癥狀的自身免疫性疾病，好發(fā)于人體的手、腿等小關(guān)節(jié)部位，可呈對(duì)稱性出現(xiàn)，臨床常見表現(xiàn)有長時(shí)間的晨僵、腫脹、疼痛等，并隨病情進(jìn)展出現(xiàn)患側(cè)關(guān)節(jié)畸形，嚴(yán)重者可導(dǎo)致關(guān)節(jié)功能喪失，發(fā)展為難治性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，影響患者的日常生活。目前臨床對(duì)于難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者常使用抗風(fēng)濕或非甾體類抗炎藥物進(jìn)行治療，甲氨蝶呤作為抗風(fēng)濕藥物中的一種，可通過抑制患者機(jī)體內(nèi)的炎性因子來緩解癥狀，但藥物起效較慢，且長期使用可使患者產(chǎn)生胃腸道不良反應(yīng)[1]。艾拉莫德作為一類新型的抗風(fēng)濕藥物，可在保護(hù)患者骨質(zhì)的基礎(chǔ)上控制病情發(fā)展，且對(duì)患者機(jī)體傷害較小[2]。為增強(qiáng)難治性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床治療效果，故本研究旨在探討艾拉莫德聯(lián)合甲氨蝶呤對(duì)難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者炎性因子及紅細(xì)胞沉降率（ESR）、類風(fēng)濕因子（RF）水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取會(huì)寧縣人民醫(yī)院2019年6月至2020年6月收治的難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者60例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（30例）與觀察組（30例）。對(duì)照組患者中女性17例，男性13例；年齡17～67歲，平均（41.58±4.01）歲；病程1～11年，平均（6.00±1.21）年。觀察組患者中女性20例，男性10例；年齡18～64歲，平均（41.01±4.23）歲；病程1～16年，平均（5.76±2.00）年。兩組患者的性別、年齡、病程等一般資料經(jīng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間可進(jìn)行對(duì)比分析。診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《臨床診療指南：風(fēng)濕病分冊》[3]中難治性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；經(jīng)非甾體類抗炎藥和2種抗風(fēng)濕藥治療6個(gè)月以上或1種抗風(fēng)濕藥治療1年以上無效者；無原發(fā)性心血管疾病者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)該研究藥物過敏者；合并嚴(yán)重肝、腎功能異常者；造血系統(tǒng)疾病、急性或慢性感染性疾病、惡性腫瘤者等。本研究已經(jīng)院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，且患者對(duì)本研究知情并簽署同意書。

1.2 治療方法 兩組患者均給予止痛、補(bǔ)鈣、胃黏膜保護(hù)劑等常規(guī)藥物對(duì)癥治療。對(duì)照組患者在此基礎(chǔ)上采用甲氨蝶呤片（湖南正清制藥集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H19983205，規(guī)格：2.5 mg/片）口服治療，10 mg/次，1次/周，治療2周后調(diào)整劑量，12.5 mg/次，2次/周，每次間隔3 d，治療1個(gè)月后再次調(diào)整劑量，15 mg/次，1次/周。觀察組患者采用艾拉莫德聯(lián)合甲氨蝶呤治療，予以艾拉莫德片（海南先聲藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20110084，規(guī)格：25 mg/片）口服治療，25 mg/次，2次/d，甲氨蝶呤服用方法同對(duì)照組。兩組患者均連續(xù)治療4個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) ①觀察并比較兩組患者治療后1、2、4、6周的病情活動(dòng)度變化，參照類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病情活動(dòng)度評(píng)價(jià)表（DAS28）[4]評(píng)定，評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：評(píng)定分值＜2.6分為病情緩解；評(píng)定分值為2.6～3.3分為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病情低活動(dòng)；評(píng)定分值為3.4～5.5分為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病情中活動(dòng)；評(píng)定分值＞5.5分為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病情高活動(dòng)。②觀察并比較兩組患者治療前、治療4個(gè)月后的血清炎性因子，分別于治療前、治療4個(gè)月后在患者空腹?fàn)顟B(tài)下采集靜脈血液5 mL，離心（離心轉(zhuǎn)速：3 000 r/min，離心時(shí)間：10 min）取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)法測定兩組患者血清白細(xì)胞介素-1（IL-1）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）水平。③觀察并比較兩組患者治療前、治療4個(gè)月后ESR、RF水平，血液采集方法同②，將2 mL靜脈血經(jīng)抗凝處理后，采用血沉測試儀測定ESR水平；另3 mL進(jìn)行血清制備，方法同②，采用全自動(dòng)化分析儀測定血清RF水平。④統(tǒng)計(jì)兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括嘔吐、惡心、白細(xì)胞減少、肝損傷及皮疹等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，不良反應(yīng)為計(jì)數(shù)資料，以[例(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)；病情活動(dòng)度、炎性因子、VEGF、ESR、RF水平等為計(jì)量資料，以(±s)表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，多時(shí)間點(diǎn)間比較采用單因素方差分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病情活動(dòng)度 治療1、2、4、6周后兩組患者的DAS28評(píng)分均逐漸降低，且觀察組顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者DAS28評(píng)分比較(?±s?,分)

表1 兩組患者DAS28評(píng)分比較(?±s?,分)

注：與治療后1周比，*P＜0.05；與治療后2周比，#P＜0.05。DAS28：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病情活動(dòng)度評(píng)價(jià)表。

組別 例數(shù) 治療1周后 治療2周后 治療4周后 治療6周后對(duì)照組 30 6.75±1.69 6.02±1.75 5.03±1.67*#4.93±1.70*#觀察組 30 4.23±1.57 3.79±1.61 2.45±1.12*#2.01±0.91*#t值 5.984 5.136 7.028 8.294 P值＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05

2.2 血清IL-1、TNF-α、VEGF水平 治療4個(gè)月后，兩組患者血清IL-1、TNF-α、VEGF水平均顯著低于治療前，且觀察組顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表 2。

表2 兩組患者血清 IL-1、TNF-α、VEGF 水平比較 (?±s?,pg/mL)

表2 兩組患者血清 IL-1、TNF-α、VEGF 水平比較 (?±s?,pg/mL)

注：與治療前比，△P＜0.05。IL-1：白細(xì)胞介素-1；TNF-α：腫瘤壞死因子-α；VEGF：血管內(nèi)皮生長因子。

IL-1 TNF-α VEGF治療前 治療4個(gè)月后 治療前 治療4個(gè)月后 治療前 治療4個(gè)月后對(duì)照組 30 24.91±7.73 12.21±3.03△ 385.61±60.25 261.30±55.35△ 1 038.67±200.31 923.59±143.92△觀察組 30 24.74±7.71 7.51±3.35△ 373.99±73.16 198.28±50.21△ 1 040.01±195.91 811.49±132.80△t值 0.085 5.699 0.672 4.619 0.026 3.135 P值＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05組別 例數(shù)

2.3 ESR、血清RF水平 治療4個(gè)月后，兩組患者ESR、血清RF水平均顯著低于治療前，且觀察組顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者ESR、RF水平比較(?±s)

表3 兩組患者ESR、RF水平比較(?±s)

注：與治療前比，△P＜0.05。ESR：紅細(xì)胞沉降率；RF：類風(fēng)濕因子。

ESR(mm/h) RF(IU/mL)治療前 治療4個(gè)月后 治療前 治療4個(gè)月后對(duì)照組 30 65.42±6.28 42.26±4.16△ 150.46±30.01 98.13±22.69△觀察組 30 67.21±5.38 33.58±4.95△ 148.42±33.18 74.42±15.06△t值 1.186 7.353 0.250 4.769 P值＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05組別 例數(shù)

2.4 不良反應(yīng) 觀察組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率（3.33%）與對(duì)照組（13.33%）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較[例(%)]

3 討論

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種病因尚不明確的慢性疾病，可發(fā)生于任何年齡段，且女性多發(fā)，與自身免疫、遺傳、感染、性激素等因素密切相關(guān)，其主要特征有滑膜襯里細(xì)胞增生、間質(zhì)大量炎性細(xì)胞浸潤及骨組織的破壞等，可導(dǎo)致患者體內(nèi)炎性因子水平不斷升高，從而促使病情進(jìn)一步惡化，最終形成難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，嚴(yán)重影響患者的日常生活和身心健康。甲氨蝶呤是一種免疫抑制劑，可通過抑制難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者體內(nèi)二氫葉酸還原酶，減少中性粒細(xì)胞的趨化，從而減輕患者機(jī)體的炎癥反應(yīng)，但單獨(dú)使用療效欠佳，不利于患者預(yù)后[5]。

艾拉莫德是一種有機(jī)化合物，具有抗炎、抑制骨吸收和促骨形成的作用，可以抑制機(jī)體內(nèi)免疫球蛋白和細(xì)胞因子的生成，促進(jìn)骨質(zhì)重塑，從而減輕關(guān)節(jié)疼痛、腫脹等癥狀[6-7]。IL-1、TNF-α可促進(jìn)淋巴細(xì)胞的增殖和分化，從而加重難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的炎癥反應(yīng)；VEGF具有高特異性，其水平升高可增加血管通透性，進(jìn)而促進(jìn)患者病情進(jìn)展[8]。為進(jìn)一步提高難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療效果，本研究將艾拉莫德應(yīng)用于臨床治療中，本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療1、2、4、6周后的DAS28評(píng)分及治療4個(gè)月后血清IL-1、TNF-α、VEGF水平均顯著低于對(duì)照組，提示艾拉莫德聯(lián)合甲氨蝶呤可明顯降低難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者體內(nèi)的炎性因子，從而減輕患者的炎癥反應(yīng)，利于病情好轉(zhuǎn)，與莫守崎等[9]研究結(jié)果相符。

ESR可反映難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)作時(shí)患者機(jī)體內(nèi)炎癥反應(yīng)程度；RF可用于診斷類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，與患者病情呈正相關(guān)。有研究指出，艾拉莫德可通過抑制難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者緩激肽的增多，與機(jī)體B細(xì)胞直接發(fā)生作用，降低核因子-κB的活性，從而減少ESR、RF的生成，減輕患者的病痛，且不會(huì)增加患者的不良反應(yīng)[10]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療4個(gè)月后ESR、血清RF水平均顯著低于對(duì)照組，而兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示艾拉莫德聯(lián)合甲氨蝶呤可有效降低難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者體內(nèi)ESR、RF水平，促進(jìn)患者病情恢復(fù)，且安全性良好。

綜上，艾拉莫德聯(lián)合甲氨蝶呤治療可以明顯降低難治性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者體內(nèi)炎性因子及外周血ESR、血清RF水平，提升臨床治療效果，促進(jìn)患者恢復(fù)，值得臨床上的推廣應(yīng)用。