小劑量質(zhì)子泵抑制劑預(yù)防內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)后出血的多中心隨機(jī)對(duì)照研究

鐘日華

摘要：?目的：盡管質(zhì)子泵抑制劑（PPI）被廣泛用于預(yù)防內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（ESD）引起的胃出血，但對(duì)于這些患者的最佳治療方案尚未達(dá)成共識(shí)。因此，本文研究間歇性使用低劑量 PPI 是否足以預(yù)防 ESD 后出血。方法：在幾家醫(yī)院進(jìn)行多中心、非劣效性、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。在ESD治療后診斷為胃粘膜病變的連續(xù)合格患者被隨機(jī)分配（1：1）接受間歇低劑量或持續(xù)高劑量PPIs治療。三天后，所有患者口服埃索美拉唑40mg，每天一次，共8周。結(jié)果：間斷低劑量組209例中有13例（6.2%，95%可信區(qū)間3.3-9.6）在7天內(nèi)發(fā)生ESD后出血，連續(xù)高劑量組205例中有12例（5.9%，95%可信區(qū)間2.9-9.3）。絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低（ARR）為0.4%（-4.2，4.9）. ESD后1個(gè)月，低劑量組瘢痕期44例（21.1%，95%CI 15.8，26.8），高劑量組瘢痕期39例（19.0%95%CI 13.7，24.4）（P=0.875），低劑量PPI組住院費(fèi)用低于高劑量組（P=0.005）。結(jié)論：間歇使用低劑量 PPI 足以預(yù)防 ESD 后出血。它可用于臨床實(shí)踐以預(yù)防 ESD 后出血并降低與 PPI 相關(guān)的成本。

關(guān)鍵詞：?ESD，PPI，ESD后出血，ESD相關(guān)性潰瘍

【中圖分類號(hào)】R97?【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A?【文章編號(hào)】1673-9026（2021）13-01

前言

內(nèi)窺鏡黏膜下剝離術(shù) （ESD） 通常用于胃黏膜病變，例如早期胃癌 （EGC） 和腺瘤。 ESD 后出血是重要的并發(fā)癥之一。通常情況下 ESD 后出血率為 0.6% 至 26.9%，大多數(shù)出血發(fā)生在手術(shù)后 24 小時(shí)內(nèi)。[1]

許多研究都推薦質(zhì)子泵抑制劑 （PPI） 來減少 ESD 后出血。[2]然而，對(duì)于接受 ESD 的患者，沒有最佳的 PPI 方案。目前，治療ESD后出血的臨床實(shí)踐主要基于消化性潰瘍的方法。高劑量連續(xù) PPI（80 mg 靜脈推注 PPI，然后以 8 mg/h 連續(xù)輸注 72 小時(shí)）已成為治療消化性潰瘍出血的標(biāo)準(zhǔn)做法。由于先前試驗(yàn)的研究設(shè)計(jì)，需要進(jìn)一步闡明低劑量 PPI 在 后ESD 中的作用。同時(shí)，最近的研究描述了 PPI 增加了負(fù)面臨床結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)，包括骨質(zhì)疏松癥、骨折、肺炎、腸道感染、慢性腎病、癡呆 、心肌梗塞和肝癌。因此，定義 PPI 的最低有效劑量可以降低醫(yī)療費(fèi)用和不良事件風(fēng)險(xiǎn)。[3-4]本研究中，在預(yù)防早期胃癌和癌前黏膜病變 ESD 后出血方面，使用低劑量埃索美拉唑的方案優(yōu)于高劑量方案。數(shù)據(jù)由中國幾家醫(yī)院提供，患者為胃ESD術(shù)后患者，試驗(yàn)采用多中心隨機(jī)對(duì)照研究，觀察ESD術(shù)后7天的出血率，評(píng)價(jià)小劑量PPI預(yù)防出血的有效性和安全性。

資料與方法

一、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：診斷為早期胃癌或癌前病變并計(jì)劃接受ESD治療的18歲以上患者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）III級(jí)或IV級(jí)或嚴(yán)重合并癥（如心血管疾病、出血性疾病、嚴(yán)重肝功能異常、腎功能異常和精神疾?。┑幕颊?（2）服用一種或多種抗血小板藥物或抗凝劑的患者;（3）有ESD后病變復(fù)發(fā)病史的患者;（4）患者不愿提供知情同意。

二、研究方法

本項(xiàng)多中心、非劣效性、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)于2017年9月30日至2019年7月30日在幾家醫(yī)院進(jìn)行（如表1）。通過幾家醫(yī)院連續(xù)接受 ESD 手術(shù)的患者進(jìn)行篩選，并評(píng)估其納入試驗(yàn)。

ESD手術(shù)：ESD 程序分五個(gè)步驟進(jìn)行。這些包括： 1.確定病變的范圍和深度; 2.在病灶周圍5mm處做圓周標(biāo)記; 3. 生理鹽水與腎上腺素和靛藍(lán)胭脂紅的混合液黏膜下注射; 4. 黏膜切開和黏膜下剝離采用雙刀（KD-650L;Olympus Medical Systems，Tokyo，Japan）或鉤刀（KD-620LR，Olympus Medical Systems，Tokyo，Japan）; 5. 對(duì)所有暴露的可見血管進(jìn)行預(yù)防性電凝。[5]

本研究共納入414例患者，根據(jù)低劑量組和高劑量組7天內(nèi)ESD后出血率（6.2 % vs. 5.9 %），功效為93.2 %。統(tǒng)計(jì)者將結(jié)果（如表2和3）報(bào)告進(jìn)行研究，以討論并決定是否繼續(xù)試驗(yàn)。在適當(dāng)?shù)那闆r下，連續(xù)變量表示為平均值 或中位數(shù)（第 25-75 個(gè)百分位數(shù)）。使用非劣效性檢驗(yàn)（P < 0.025，非劣效性界限為 0.05）分析 ESD 后出血率，包括所有隨機(jī)患者。計(jì)算絕對(duì) ESD 后出血率差異 （95 % CI）、絕對(duì)差異、需要傷害的數(shù)量 （NNH） 和 95 CI%。[6]

結(jié)果

一、參與者和基線特征

低劑量和高劑量PPI組參與者的基線特征見表1。兩組在性別、年齡、合并癥、病變部位、術(shù)前病理診斷、胃萎縮程度等方面無顯著差異。粘膜和幽門螺桿菌感染。低劑量組的中位 ESD 操作時(shí)間為 75.0 分鐘（50.0-120.0），與高劑量組相似（P = 0.264）。兩組ESD術(shù)后人工大?。òㄗ铋L人工潰瘍直徑、最短人工潰瘍直徑和人工潰瘍面積）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

二、ESD后出血

ESD 后 7 天總出血發(fā)生在低劑量組的 209 例中的 13 例 （6.2 %，95 % CI 3.4–9.6） 和 205 例中的 12 例 （5.9 %，95 % CI 2.9 %– 9.3 %）高劑量組。兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。檢驗(yàn)優(yōu)效性的 P 值為 0.876，檢驗(yàn)非劣效性的 P 值為 0.022（Z = 2.293）（非劣效性界限為 0.05）。絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低 （ARR） 和 95% CI 為 0.4% （- 4.2，4.9）。需要傷害的數(shù)量 （NNH） 為 273（表 2）。結(jié)果表明，273 名接受低劑量 PPI 治療的患者僅比接受高劑量 PPI 治療的患者多 1 次 ESD 后 7 天出血。

ARR：絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低（ARR=| CER-EER |），EER：實(shí)驗(yàn)事件率（高劑量PPI組）;CER：控制事件率（低劑量PPI組），NNH：發(fā)生一例不良反應(yīng)所需治療的病例數(shù)

在低劑量組中，13 名患者中有 8 名（61.5%）接受了內(nèi)窺鏡止血。 5 名患者在 ESD 后 24 小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)嘔血，2 名患者出現(xiàn)黑便，1 名患者在 ESD 后第 7 天通過第二次內(nèi)窺鏡檢查確認(rèn)出血。一名患者在內(nèi)鏡治療失敗后接受了手術(shù)止血。只有一名患者因 ESD 后出血而住進(jìn)重癥監(jiān)護(hù)室兩天，并接受了兩個(gè)單位的輸血（表 3）。

在高劑量組中，12 名患者中有 6 名（50.0%）接受了內(nèi)鏡止血。 2 名患者在 ESD 后 24 小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)嘔血，1 名患者出現(xiàn)黑便，3 名患者在 ESD 后第 7 天通過第二次內(nèi)鏡檢查確認(rèn)出血。一名患者因 ESD 后出血而住進(jìn)重癥監(jiān)護(hù)室兩天，并接受了 4 個(gè)單位的輸血（表 3）。

討論

這項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)表明，在預(yù)防 ESD 后出血方面，小劑量埃索美拉唑不比使用大劑量埃索美拉唑輸注的效果差，并且不影響 ESD 后一個(gè)月的潰瘍愈合。低劑量 PPI可以有效預(yù)防 ESD 后出血。研究中，ESD 后總出血率為 6.0 % （25/414）。在 ESD 后出血的患者中，14 名（56.0 %，14/25）患者在 ESD 后 24 小時(shí)內(nèi)發(fā)生。 24 名 （96.0 %，24/25） 患者通過非手術(shù)成功治療了出血。 ESD后出血率低劑量組與高劑量組無顯著差異。 研究結(jié)果表明，低劑量間歇性 PPI 足以預(yù)防 ESD 后出血，且具有成本效益。本研究結(jié)果為PPI預(yù)防ESD后出血提供了醫(yī)學(xué)依據(jù)，對(duì)臨床實(shí)踐中降低PPI用量及相關(guān)不良反應(yīng)具有一定的價(jià)值。

參考文獻(xiàn)：

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[3]H. Sachar，K. Vaidya，L. Laine，Intermittent vs continuous proton pump inhibitor therapy for high-risk bleeding ulcers： a systematic review and meta-analysis，JAMA Intern. Med. 174 （2014） 1755–1762.

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[5]柴寧莉，馮佳，令狐恩強(qiáng)，等.聚羥基乙酸膜在內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)后創(chuàng)面應(yīng)用的初探[J].中華胃腸內(nèi)鏡電子雜志，2016，3（2）：54-60.

[6]B.E. Lee，G.H. Kim，G.A. Song，et al.，Continuous infusion versus intermittent dosing with pantoprazole for gastric endoscopic submucosal dissection，Gut Liver 13 （2019） 40–47.