重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療腦外傷患者認(rèn)知障礙的Meta分析

韓凱月，黨輝，張皓,4

1.首都醫(yī)科大學(xué)康復(fù)醫(yī)學(xué)院，北京市 100068；2.中國康復(fù)研究中心北京博愛醫(yī)院，北京市 100068；3.山東大學(xué)齊魯醫(yī)學(xué)院，山東濟(jì)南市 250100；4.康復(fù)大學(xué)，山東青島市 266000

近年來，腦外傷已成為全世界導(dǎo)致死亡和慢性殘疾的主要原因[1]。腦外傷可被定義為由外力作用引起大腦功能的暫時(shí)或永久性損傷，通常因跌倒、機(jī)動(dòng)車事故等引起[2]。全球每年新增約6900 萬腦外傷患者，其中絕大多數(shù)為輕度（81%）和中度（11%）腦外傷[3]。腦外傷患者急性和慢性后遺癥風(fēng)險(xiǎn)增加[4]。腦外傷后常見的功能障礙之一是認(rèn)知障礙[5]，主要表現(xiàn)為注意力不集中、記憶力喪失、執(zhí)行能力下降等方面，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[6]。對(duì)于認(rèn)知障礙的干預(yù)主要包括傳統(tǒng)康復(fù)治療、認(rèn)知功能訓(xùn)練、體育鍛煉、認(rèn)知增強(qiáng)藥物等[7]，但臨床效果欠佳。

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS）治療腦外傷患者認(rèn)知障礙引起極大關(guān)注[8]。rTMS 是指在一段時(shí)間內(nèi)，在大腦特定區(qū)域以相同強(qiáng)度傳遞一系列磁脈沖調(diào)節(jié)神經(jīng)電活動(dòng)，從而引起一系列生理生化反應(yīng)[9-10]，其刺激效果為高頻（＞1.0 Hz）興奮、低頻（≤1.0 Hz）抑制[8]。腦外傷有關(guān)的實(shí)時(shí)管理系統(tǒng)[11]和實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)中心報(bào)告[12-13]稱，目前國內(nèi)外關(guān)于腦外傷的研究主要集中在抑郁癥、頭暈、中樞性疼痛和視覺忽視方面[12,14]，很少探討rTMS 對(duì)腦外傷患者認(rèn)知障礙的影響。本研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)rTMS 對(duì)腦外傷患者認(rèn)知障礙的療效，為其臨床應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型

1.1.2 研究對(duì)象

對(duì)照組和試驗(yàn)組均：①為成年人（≥18 歲），不區(qū)分性別和種族；②經(jīng)臨床確診，均符合腦外傷診療指南的標(biāo)準(zhǔn)[15]；③至少存在記憶、注意、計(jì)算、定向、執(zhí)行等認(rèn)知障礙中的一項(xiàng)；④體內(nèi)未植入金屬或電子設(shè)備；⑤無癲癇發(fā)作史，且不存在其他rTMS禁忌證；⑥聽理解可，依從性好，能配合治療和隨訪；⑦兩組間一般資料和基線特征均無明顯異質(zhì)性。

1.1.3 干預(yù)措施

試驗(yàn)組采用rTMS或rTMS結(jié)合常規(guī)治療訓(xùn)練；對(duì)照組采用假刺激或常規(guī)治療訓(xùn)練或假刺激結(jié)合常規(guī)治療訓(xùn)練。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)

主要結(jié)局指標(biāo)：簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查（Mini-Mental State Examination,MMSE）；蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（Montreal Cognitive Assessment,MoCA）；Stroop 色 詞測(cè)驗(yàn)（Stroop Color Word Test,SCWT）；洛文斯頓作業(yè)療法認(rèn)知評(píng)定（Loewenstein Occupational Therapy Cognitive Assessment,LOTCA）；

(2)水稻各生育期Kc變化趨勢(shì)與日均ETc變化趨勢(shì)基本一致，與施肥量關(guān)系較大。不同灌溉模式和施肥次數(shù)對(duì)Kc的影響沒有一定的規(guī)律。乳熟期各處理水稻Kc差異最大。

次要結(jié)局指標(biāo)：Rivermead 行為記憶試驗(yàn)（Rivermead Behavioral Memory Test,RBMT）；神經(jīng)行為認(rèn)知狀態(tài)檢查（Neurobehavioral Cognitive Status Examination,NCSE）中文版；連線測(cè)驗(yàn)（Trail Making Test,TMT）；數(shù)字廣度測(cè)驗(yàn)（Digit Span Test,DST）；符號(hào)劃消測(cè)驗(yàn)。

至少包含以上結(jié)局指標(biāo)中的一項(xiàng)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①非中、英文文獻(xiàn)；②無法獲取全文；③無可用的認(rèn)知結(jié)局指標(biāo)；④動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；⑤非RCT。

1.3 檢索策略

采用主題詞、自由詞與截詞檢索相結(jié)合的方式，檢索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、中國知網(wǎng)、萬方、維普、中國生物醫(yī)學(xué)期刊引文數(shù)據(jù)庫自建庫至2021 年6 月全文發(fā)表的關(guān)于rTMS治療腦外傷患者認(rèn)知障礙的RCT，同時(shí)追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)及灰色文獻(xiàn)。語種只包括中、英文。

英文檢索詞：TMS、rTMS、repetitive transcranial magnetic stimulat*、TBS、iTBS、cTBS、theta burst stimulation、θ burst stimulation、cogniti*、neurocogniti*、memor*、attenti*、executi*、implementati*、calcula*、unilateral neglect*、TBI、traumatic brain、traumatic cerebral、traumatic encephalopath*、brain injur*、brain concussion*、cerebral concussion*、commotio cerebri、brain contusion*、cerebellar contusion*、contusio cerebri、cortical contusion*、extradural hematoma*、epidural hematoma*、traumatic intracranial hematoma*、traumatic intracerebral hemorrhage、traumatic subarachnoid hemorrhage。

中文檢索詞：TMS、rTMS、磁刺激、經(jīng)顱磁刺激、重復(fù)經(jīng)顱磁刺激、穿顱磁刺激、TBS、iTBS、cTBS、認(rèn)知、記憶、注意、執(zhí)行力、計(jì)算力、半側(cè)忽略、TBI、腦外傷、腦損傷、腦震蕩、腦挫裂傷、皮質(zhì)挫裂傷、硬膜外血腫、外傷性腦病、外傷性顱內(nèi)血腫、外傷性腦出血、外傷性蛛網(wǎng)膜下腔出血。

以Web of Science為例，其具體檢索策略見框1。

框1 Web of Science檢索策略

1.4 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取

由2 名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對(duì)。如遇分歧，則通過討論或由第3 位研究者進(jìn)行復(fù)核。首先閱讀文題進(jìn)行初篩，再閱讀摘要和全文進(jìn)行復(fù)篩。提取以下資料。①納入研究的基本信息：第一作者、發(fā)表年份、國家等。②研究對(duì)象的基線特征和干預(yù)措施。③rTMS 方案。④結(jié)局指標(biāo)和結(jié)果數(shù)據(jù)。若對(duì)研究數(shù)據(jù)存有疑問或數(shù)據(jù)不完整，通過郵件聯(lián)系原始作者澄清或補(bǔ)充；若同一研究對(duì)應(yīng)多篇文獻(xiàn)，則提取最新文獻(xiàn)信息；若數(shù)據(jù)來自多個(gè)時(shí)間點(diǎn)，則使用干預(yù)后立即評(píng)估所獲得的數(shù)據(jù)。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2 名研究者采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具（Cochrane 5.1.0 版本）[16]對(duì)納入的研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)內(nèi)容包括：①選擇性偏倚——隨機(jī)序列生成；②選擇性偏倚——分配隱藏；③實(shí)施偏倚——對(duì)受試者、試驗(yàn)人員施盲；④測(cè)量偏倚——對(duì)結(jié)局評(píng)估者施盲；⑤隨訪偏倚——結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)不完整；⑥報(bào)告偏倚——選擇性報(bào)告結(jié)果；⑦其他偏倚。每項(xiàng)偏倚風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估都分為高、低、不詳三項(xiàng)。同時(shí)采用修訂版Jadad 量表[17]對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)分，1～3 分為低質(zhì)量，4～7分為高質(zhì)量。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用RevMan 5.4 軟件進(jìn)行Meta 分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk,RR）為效應(yīng)指標(biāo)，計(jì)量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（standardized mean difference,SMD）作為效應(yīng)指標(biāo)。若P≥0.1，I2＜50%，認(rèn)為各研究間異質(zhì)性不顯著，選擇固定效應(yīng)模型；若P＜0.1，I2≥50%，認(rèn)為各研究間異質(zhì)性顯著，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。顯著性水平α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索與篩選

文獻(xiàn)篩選流程見圖1。共納入10 個(gè)RCT[18-27]，368例患者，其中試驗(yàn)組187 例，對(duì)照組181 例。共脫落12 例，其中試驗(yàn)組3 例，對(duì)照組9 例。納入研究基本特征見表1。

表1 納入研究基本特征

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的10 個(gè)RCT[18-27]均對(duì)患者的基線情況進(jìn)行報(bào)道，介紹隨機(jī)序列的產(chǎn)生；3 個(gè)RCT[24,26-27]介紹分配隱藏的方法。1 個(gè)RCT[24]設(shè)計(jì)采用單盲設(shè)計(jì)，4 個(gè)RCT[23,25-27]為雙盲。4 個(gè)RCT[23,25-27]中評(píng)估者使用盲法，1 個(gè)RCT[24]中評(píng)估者未使用盲法。7 個(gè)RCT[18-22,24,27]數(shù)據(jù)報(bào)告完整。10 個(gè)RCT[18-27]均無失實(shí)報(bào)道。3 個(gè)RCT[24,26-27]其他偏倚不確定。偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)見圖2。根據(jù)修訂版Jadad 量表評(píng)分，納入的10 個(gè)RCT[18-27]全為高質(zhì)量文獻(xiàn)。見表2。

圖2 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估圖

表2 納入研究質(zhì)量評(píng)估

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 單一認(rèn)知功能

共納入2個(gè)RCT[22,26]。本研究對(duì)記憶和注意兩個(gè)認(rèn)知子領(lǐng)域進(jìn)行亞組分析，探討rTMS 對(duì)腦外傷患者單一認(rèn)知功能的影響。I2＞88%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。治療后試驗(yàn)組單一認(rèn)知功能的改善優(yōu)于對(duì)照組（SMD=1.00,95% CI0.04～1.96,P=0.04）。見圖3。此外，Neville 等[26]的研究還采用符號(hào)數(shù)字等測(cè)驗(yàn)評(píng)價(jià)執(zhí)行功能，王單等[22]的研究采用NCSE 中文版評(píng)估定向力、計(jì)算力、判斷力、理解能力、復(fù)述能力、命名能力、空間結(jié)構(gòu)能力和類似性，研究表明[28]rTMS 能夠改善腦外傷患者的定向、執(zhí)行、計(jì)算等認(rèn)知表現(xiàn)。

圖3 rTMS改善單一認(rèn)知功能療效的亞組分析

2.3.2 總體認(rèn)知功能

共納入8個(gè)RCT[18-21,23-25,27]。采用MoCA、MMSE和SCWT 三個(gè)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行效應(yīng)量的合并，探討rTMS對(duì)腦外傷患者總體認(rèn)知功能的影響。治療后兩組在改善總體認(rèn)知功能方面無顯著性差異（SMD=1.27,95% CI-0.28～2.82,P=0.11）。3 項(xiàng)研究[20-21,24]的可信區(qū)間與其他研究沒有重疊。剔除這3 項(xiàng)研究后，各個(gè)研究間異質(zhì)性降低（P=0.06，I2=57%），合并效應(yīng)量無顯著性差異（SMD=0.47,95% CI-0.05～0.98,P=0.08）。見圖4。

圖4 rTMS改善總體認(rèn)知功能療效的亞組分析

2.3.3 安全性

4 個(gè)RCT[20,23,26-27]報(bào)道不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為頭暈、輕微頭痛、頸痛、牙痛等不適，無研究報(bào)告嚴(yán)重不良事件。兩組不良反應(yīng)無顯著性差異（RR=1.67,95% CI0.98～2.86,P=0.06）。見圖5。

圖5 rTMS 組與對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析

2.3.4 發(fā)表偏倚分析

以不良反應(yīng)發(fā)生率為例，漏斗圖顯示，納入文獻(xiàn)大致對(duì)稱分布于兩側(cè)。見圖6。

圖6 納入研究發(fā)表偏倚

3 討論

腦外傷影響著多個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域，包括記憶、注意、執(zhí)行等，降低患者的生活質(zhì)量[29]。rTMS 作為一種無創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控手段，可調(diào)節(jié)大腦活動(dòng)，常用于改善腦外傷患者的認(rèn)知能力。rTMS 的耐受性高，副作用少，被認(rèn)為是優(yōu)于常規(guī)治療的一個(gè)重要技術(shù)，擁有良好的臨床應(yīng)用價(jià)值和廣闊的發(fā)展前景。

本研究顯示，rTMS 能改善腦外傷患者的單一認(rèn)知功能，這與Vanderhasselt 等[30]的研究結(jié)果一致。本研究仍存在納入的同類研究數(shù)量偏少、rTMS 療效未達(dá)預(yù)期等問題。Neville 等[26]報(bào)道，腦外傷患者神經(jīng)心理殘疾率高，缺乏協(xié)同的認(rèn)知康復(fù)策略，可能影響rTMS 療效。Neville 等[26]未采用神經(jīng)導(dǎo)航的目標(biāo)定位方法，無法對(duì)靶點(diǎn)進(jìn)行精準(zhǔn)刺激，可能是rTMS 治療未達(dá)預(yù)期效果的又一影響因素。腦外傷彌漫性腦損傷廣泛影響皮質(zhì)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，導(dǎo)致原發(fā)性和繼發(fā)性軸索斷裂和微出血[31]。腦外傷患者在受傷后1 年，腦體積發(fā)生進(jìn)行性和顯著性萎縮[32]，如腦萎縮累及認(rèn)知相關(guān)腦區(qū)，rTMS無法達(dá)到預(yù)期的治療效果。

本研究顯示，rTMS 對(duì)腦外傷患者總體認(rèn)知功能的效果不顯著，與Lee 等[24]的研究結(jié)果不符。Lee 等[24]提出，腦外傷患者DLPFC 應(yīng)用rTMS 對(duì)認(rèn)知和抑郁有積極影響。綜合分析，一方面因?yàn)榇嬖诩{入研究樣本量偏小、評(píng)價(jià)指標(biāo)單一、無隨訪等原因[30]，導(dǎo)致較寬的置信區(qū)間，難以進(jìn)行精確效應(yīng)估計(jì)；另一方面，腦外傷后出現(xiàn)的情緒、睡眠等其他功能障礙對(duì)認(rèn)知能力的改善均存在影響。一項(xiàng)對(duì)抑郁癥患者進(jìn)行rTMS 干預(yù)的研究中[30]，左側(cè)DLPFC 的高頻rTMS 能有效治療抑郁癥，認(rèn)知改善可能受情緒改善的影響。事實(shí)上，抑郁癥患者認(rèn)知下降是可逆的，這與腦外傷后廣泛性腦損傷不同[33]。

本次有4 個(gè)RCT[20,23,26-27]報(bào)告輕微不良事件，但組間無顯著性差異。Li 等[34]建議采取以下措施提高rTMS 干預(yù)的安全性：①使用導(dǎo)航系統(tǒng)提高靶刺激的準(zhǔn)確性；②使用低頻實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)。Reti 等[35]提出，當(dāng)rTMS 應(yīng)用于腦外傷患者時(shí)，低頻優(yōu)于高頻。為了避免施加興奮性刺激出現(xiàn)嚴(yán)重副作用，特別是癲癇發(fā)作，不僅需要考慮采用導(dǎo)航系統(tǒng)，還需要考慮使用藥物降低刺激閾值，以及通過腦電圖密切監(jiān)測(cè)。認(rèn)知功能包括記憶、注意、執(zhí)行、計(jì)算、定向力、半側(cè)忽略等多個(gè)領(lǐng)域，涉及多個(gè)腦區(qū)，rTMS 治療不同的認(rèn)知功能，效應(yīng)不一致[36-37]。

本研究存在以下局限性：①納入研究的數(shù)量有限、樣本量偏小、無隨訪；②因腦外傷的疾病性質(zhì)，腦外傷患者多表現(xiàn)為認(rèn)知障礙和其他功能障礙并存，在探究rTMS 對(duì)腦外傷患者認(rèn)知障礙的影響時(shí)，無法避免情緒等因素[23-25]對(duì)認(rèn)知改善的影響；③本次納入的研究大部分利用神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)作為評(píng)估指標(biāo)，僅一項(xiàng)研究涉及神經(jīng)電生理測(cè)試。

綜上所述，現(xiàn)有的rTMS 方案對(duì)腦外傷患者認(rèn)知功能障礙的療效尚不明確，但耐受性良好。未來需要更多大樣本、多中心、高質(zhì)量的研究進(jìn)一步探索其效果及機(jī)制，為臨床康復(fù)提供更可靠的循證依據(jù)。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。