COVID-19與低鈉血癥

梁思宇，陳 適，潘 慧，賈覺(jué)睿智，朱惠娟

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 1.北京協(xié)和醫(yī)院 內(nèi)分泌科 衛(wèi)健委內(nèi)分泌重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室；2.八年制臨床醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)；3.北京協(xié)和醫(yī)院 醫(yī)務(wù)處，北京 100730)

新型冠狀病毒疾病(coronavirus disease 2019，COVID-19)，是由嚴(yán)重急性呼吸綜合征(severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS)冠狀病毒2(SARS-CoV-2)引起的，經(jīng)飛沫或密切接觸途徑傳播的一種急性傳染性疾病。大多數(shù)為輕癥患者，但也有一些患者病情進(jìn)展迅速，出現(xiàn)重癥肺炎、急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)，甚至多器官衰竭。然而，由于目前仍缺乏針對(duì)COVID-19的特效抗病毒藥物，因此，在COVID-19的診治中，需密切監(jiān)測(cè)患者各項(xiàng)臨床指標(biāo)，并及時(shí)適當(dāng)糾正不良結(jié)局相關(guān)危險(xiǎn)因素。COVID-19可合并低鈉血癥，且低鈉血癥與臨床不良結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[1-4]。不幸的是，低鈉血癥在COVID-19的診治中并未得到廣泛的關(guān)注。因此，本文對(duì)低鈉血癥與COVID-19進(jìn)行綜述，呼吁相關(guān)醫(yī)務(wù)人員在COVID-19診治中提高對(duì)電解質(zhì)紊亂，特別是低鈉血癥的重視。

1 流行病學(xué)

低鈉血癥指血清鈉濃度低于135 mmol/L的狀態(tài)，是臨床中最常見(jiàn)的電解質(zhì)紊亂[4]。住院患者入院時(shí)15%～25%患有低鈉血癥[1-2]，住院期間17%～20%可新發(fā)低鈉血癥[3,5]。低鈉血癥常與呼吸系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、HIV感染、心力衰竭、肝功能衰竭等疾病合并出現(xiàn)[1]。肺炎患者常伴有低鈉血癥，其中病毒性肺炎中低鈉血癥的發(fā)生率為17.6%，細(xì)菌性肺炎中為13.8%，混合性肺炎中為11.1%[6]。冠狀病毒感染與低鈉血癥的發(fā)生同樣密切相關(guān)。在2003年流行的SARS中，267例SARS患者的研究中發(fā)現(xiàn)60%出現(xiàn)低鈉血癥[7]。

COVID-19是能引起肺部嚴(yán)重感染的冠狀病毒，其合并低鈉血癥的發(fā)生率較高，而在需要長(zhǎng)期住院及重癥的COVID-19患者中，低鈉血癥的流行率可能更高。125例COVID-19住院患者中發(fā)現(xiàn)低鈉血癥的患病率達(dá)17.6%，且住院天數(shù)超過(guò)14 d的患者中低鈉血癥的患病率可達(dá)27.1%[8]。在348例COVID-19住院患者中，328例輕癥患者血清鈉水平為(139±6)mmol/L，20例重癥患者血清鈉平均水平為(135±6)mmol/L[9]。

2 臨床表現(xiàn)與危害

鈉離子是細(xì)胞外液的主要陽(yáng)離子，是維持人體血漿滲透壓的重要成份，鈉離子與水的代謝平衡對(duì)人體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)有重要意義。急性低鈉血癥為48 h內(nèi)的血鈉劇烈波動(dòng)，可引起患者腦水腫，甚至死亡?；颊咦钤缈杀憩F(xiàn)為惡心、不適，若血鈉進(jìn)一步降低，則可能出現(xiàn)頭痛、嗜睡、意識(shí)障礙，最終出現(xiàn)癇性發(fā)作、昏迷和呼吸停止。COVID-19常以呼吸道癥狀起病，主要臨床癥狀為發(fā)熱(88.5%)、咳嗽(68.6%)、乏力(35.8%)、咳痰(28.2%)和呼吸困難(21.9%)。在一項(xiàng)9例COVID-19患者低鈉血癥的病例報(bào)道中，5例均以典型的呼吸道癥狀起病(表1)，在診治過(guò)程中識(shí)別出明顯的低鈉血癥。更值得警惕的是，COVID-19也可能以低鈉相關(guān)癥狀而非呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)為首發(fā)表現(xiàn)。目前已有4例最終診為COVID-19的患者，以惡心、乏力、頭痛、嗜睡、意識(shí)障礙起病，血鈉可低至108～115 mmol/L，其中3例老年患者沒(méi)有任何發(fā)熱及呼吸道癥狀[10-12]。

表1 COVID-19低鈉血癥的臨床表現(xiàn)、病因及治療Table 1 The clinical manifestations,etiology and treatment of hyponatremia in COVID-19

慢性低鈉血癥也可引起患者神經(jīng)系統(tǒng)、運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)和消化系統(tǒng)表現(xiàn)，延長(zhǎng)患者住院時(shí)間，導(dǎo)致患者不良結(jié)局。住院時(shí)間延長(zhǎng)與低鈉血癥的發(fā)生顯著相關(guān)，其中住院長(zhǎng)于14 d患者低鈉血癥的發(fā)生率顯著高于早期出院患者[8]。血鈉濃度低于140 mmol/L的患者住院時(shí)間顯著延長(zhǎng)[13]。此外，臨床不良結(jié)局(包括重癥監(jiān)護(hù)室轉(zhuǎn)診、死亡)也與低鈉血癥明顯相關(guān)，血鈉正?；颊叩牟涣冀Y(jié)局發(fā)生率僅為7%，而低鈉血癥的不良結(jié)局發(fā)生率可達(dá)53%[14]。

低鈉血癥和COVID-19重癥肺炎的發(fā)生密切相關(guān)，并可成為預(yù)測(cè)疾病嚴(yán)重程度的可靠指標(biāo)。低鈉血癥與重癥肺炎的發(fā)生密切相關(guān)，而且即便是血鈉處于正常范圍中的較低值(135～138 mmol/L)也會(huì)增加重癥肺炎的風(fēng)險(xiǎn)[9]。一個(gè)截至2020年3月的薈萃分析識(shí)別出23項(xiàng)與發(fā)展為重癥及轉(zhuǎn)診至重癥監(jiān)護(hù)室相關(guān)的危險(xiǎn)因素，包括血鈉、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、血紅蛋白、血小板、白蛋白降低以及中性粒細(xì)胞、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素、血尿素氮、肌酐、紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白、降鈣素、乳酸脫氫酶、纖維蛋白原、凝血酶原時(shí)間、D-二聚體和葡萄糖水平升高，其中與非重癥患者相比，COVID-19重癥患者血清鈉濃度平均降低1.95 mmol/L[15]。由此可見(jiàn)，血清鈉濃度是早期識(shí)別重癥患者的重要臨床檢驗(yàn)指標(biāo)。使用血鈉可較為準(zhǔn)確預(yù)測(cè)重癥肺炎的發(fā)生，曲線(xiàn)下面積(area under curve，AUC)可≥0.8[9]。在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步開(kāi)發(fā)的一個(gè)包含了血鈉、年齡、血氧飽和度、血尿素氮、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和紅細(xì)胞分布寬度6種指標(biāo)的7 d生存率計(jì)算器，經(jīng)內(nèi)部驗(yàn)證、前瞻性驗(yàn)證和外部驗(yàn)證AUC分別可達(dá)0.86、0.82和0.82[16]。

3 發(fā)病機(jī)制

低鈉血癥可由多種原因?qū)е拢渲?0%～50%的低鈉血癥與抗利尿激素不適當(dāng)分泌綜合征(syndrome of inappropriate antidiuresis hormone，SIADH)相關(guān)，且在肺炎相關(guān)的病例中SIADH患病率更高[17-18]。表1顯示低鈉血癥病因明確的COVID-19病例報(bào)道，9例患者中有6例患者的低鈉血癥是由SIADH所導(dǎo)致的[12,19-21]。這些患者的低鈉血癥同時(shí)伴有低血滲透壓(<280 mmol/L)、高尿滲透壓(>100 mmol/L)以及高尿鈉(>40 mmol/L)。

SIADH在COVID-19中的發(fā)生發(fā)展可能是由于某些促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，尤其是IL-6。IL-6是抗利尿激素分泌的強(qiáng)刺激物[22-23]，在COVID-19中大量產(chǎn)生[24]。在COVID-19的研究中發(fā)現(xiàn)，高IL-6組(>10 pg/mL)血鈉水平顯著低于正常IL-6組，血清鈉離子的水平與IL-6的水平呈顯著負(fù)相關(guān)。值得注意的是，接受IL-6抑制劑托珠單抗(tocilizumab)治療的患者在48 h后血鈉顯著增加，而未接受托珠單抗治療的低鈉血癥患者血鈉無(wú)明顯變化[14]，說(shuō)明了COVID-19感染導(dǎo)致的細(xì)胞因子風(fēng)暴在低鈉血癥發(fā)生發(fā)展中的作用。這些細(xì)胞因子可能通過(guò)兩種機(jī)制：1)直接刺激抗利尿激素的非滲透性釋放，2)通過(guò)直接侵害肺泡基底膜，導(dǎo)致低氧性肺血管收縮途徑的激活，從而導(dǎo)致抗利尿激素產(chǎn)生的增加[20]。

此外，有效循環(huán)血容量減少也是低鈉血癥的重要原因。2例以意識(shí)障礙、腹瀉或嘔吐起病的患者，血鈉低至108～115 mmol/L，但尿鈉和尿滲透壓并不明顯升高，經(jīng)補(bǔ)液后血鈉得到糾正[10-11]。這提示COVID-19的低鈉血癥也應(yīng)考慮非SIADH相關(guān)的病因。

4 治療和干預(yù)

低鈉血癥的治療取決于低鈉血癥的潛在病因、持續(xù)時(shí)間以及嚴(yán)重程度。對(duì)于大多數(shù)SIADH導(dǎo)致低鈉血癥的患者，液體限制即能糾正低鈉；對(duì)于重度癥狀性低鈉血癥，給予高滲鹽水可迅速升高血清鈉濃度、改善神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及結(jié)局。密切監(jiān)測(cè)血鈉和尿滲透壓水平將決定液體復(fù)蘇的速度，也有助于避免加重呼吸窘迫，尤其是對(duì)于患有肺部感染及基礎(chǔ)肺部疾病的患者。對(duì)于SIADH患者，等滲鹽水的應(yīng)用應(yīng)非常地慎重，以避免血鈉的進(jìn)一步下降，而低血容量性低鈉血癥則應(yīng)采取與SIADH不同的治療策略，因此正確判斷容量狀態(tài)對(duì)于正確的治療方向同樣重要。此外，考慮到COVID-19中廣泛上調(diào)的炎性因子在低鈉血癥發(fā)生發(fā)展中的作用，也有研究提出IL-6抑制劑可能有助于重癥COVID-19低鈉血癥的糾正[14]，但這一療法仍需要更多的研究。

5 總結(jié)

低鈉血癥在COVID-19中廣泛存在，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)低鈉血癥的發(fā)生與住院時(shí)間延長(zhǎng)、重癥肺炎發(fā)生率增加、重癥監(jiān)護(hù)室轉(zhuǎn)診率增加以及病死率增加相關(guān)。低鈉血癥是預(yù)測(cè)COVID-19不良結(jié)局的重要指標(biāo)。COVID-19中的低鈉血癥可由SIADH導(dǎo)致，SIADH相關(guān)低鈉血癥可由液體限制及高滲鹽水輸注得到糾正，此外還應(yīng)格外警惕非SIADH原因?qū)е碌牡外c血癥。盡管低鈉血癥多在COVID-19確診后出現(xiàn)，但對(duì)于醫(yī)務(wù)人員應(yīng)格外注意以急性低鈉血癥相關(guān)癥狀起病的不典型COVID-19。低鈉血癥有標(biāo)準(zhǔn)的臨床處理流程，如能盡早發(fā)現(xiàn)并及時(shí)糾正，將能改善COVID-19低鈉血癥相關(guān)的不良結(jié)局，因此，應(yīng)在COVID-19的診治中更多關(guān)注低鈉血癥的識(shí)別和治療。