甲磺酸阿帕替尼治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的臨床觀察

陳 竹，劉 艷，高麗花，陳不尤，唐愛華，劉 軍*

(南通大學(xué)附屬醫(yī)院 1.腫瘤化療科；2.腫瘤放療科；3.兒內(nèi)科，江蘇 南通 226001)

中國(guó)的結(jié)直腸癌(colorectal cancer,CRC)發(fā)病人數(shù)逐年上升[1]。對(duì)于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(metastatic colorectal cancer，mCRC)患者化療和分子靶向治療是其主要的治療手段。持續(xù)性新生血管形成是腫瘤的一個(gè)重要特征[2]。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)及其受體(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)是最重要的促血管生成因素，也是重要的治療靶點(diǎn)。貝伐珠單抗(一種VEGF單抗)大幅度提高了mCRC治療的效果，已被各大指南廣泛推薦一線和跨線使用。近年來(lái)小分子抗血管生成藥物也陸續(xù)應(yīng)用于mCRC的后線治療并取得一定的療效[3-4]。

甲磺酸阿帕替尼是一種新型VEGFR-2酪氨酸激酶抑制劑。相比貝伐珠單抗，阿帕替尼具有更多樣化的抗腫瘤機(jī)制。除了可以高度選擇性地阻斷VEGF信號(hào)通路發(fā)揮強(qiáng)烈的抗血管生成作用外，還可以通過(guò)抑制PDGFR、c-Kit、c-Src等發(fā)揮直接的腫瘤抑制作用[5]。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)阿帕替尼還具有促使腫瘤血管正?；痆6]、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞和腫瘤干細(xì)胞凋亡[7-8]、抑制腫瘤細(xì)胞遷移和侵襲、逆轉(zhuǎn)多藥耐藥等作用[5]?；A(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)阿帕替尼對(duì)腸癌細(xì)胞系具有一定的抑制作用[7]，但對(duì)其在mCRC中的治療作用缺乏深入研究。本研究回顧性分析南通大學(xué)附屬醫(yī)院近年來(lái)使用阿帕替尼治療mCRC的情況。

1 材料與方法

1.1 一般資料

收集2017年7月至2019年7月南通大學(xué)附屬醫(yī)院收治的服用阿帕替尼大于3周的mCRC患者65例。所有患者都經(jīng)病理證實(shí)，ECOG評(píng)分≤2分，中位年齡65歲，預(yù)期生存期大于3個(gè)月，無(wú)不可控制的高血壓、心力衰竭及活動(dòng)性出血，尿蛋白≤(+)或24 h尿蛋白定量<1 g。有53例患者聯(lián)合全身化療(表1)。所有患者在治療前都簽署了知情同意書。

表1 患者基線臨床病理特征Table 1 Baseline clinical characteristics of patients

1.2 治療方法

口服甲磺酸阿帕替尼(江蘇恒瑞醫(yī)藥有限公司)500 mg，每日一次[9]。當(dāng)患者出現(xiàn)與阿帕替尼相關(guān)3/4級(jí)不良反應(yīng)(高血壓、蛋白尿、頭痛、手足綜合征等)時(shí)，允許兩次劑量調(diào)整，分別為375 mg/d和250 mg/d。本研究中有53例患者聯(lián)合化療，化療方案有FOLFOX、FOLFIRI、伊立替康、替吉奧或卡培他濱。在合并化療患者中，出現(xiàn)Ⅲ°～Ⅳ°，除高血壓、蛋白尿和頭痛之外的不良反應(yīng)時(shí)，化療藥物和阿帕替尼同時(shí)減量。患者治療3周后即可評(píng)估不良反應(yīng)，治療6～8周后可評(píng)估療效。

1.3 療效和不良反應(yīng)評(píng)價(jià)

療效評(píng)估采用RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解(complete remission，CR)、部分緩解(partial remission，PR)、穩(wěn)定(stable disease，SD)和進(jìn)展(progressive disease，PD)。以CR+PR計(jì)算客觀緩解率(overall response rate，ORR)，CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率(disease control rate,DCR)。無(wú)進(jìn)展時(shí)間(progression-free survival，PFS)定義為從阿帕替尼治療開始到疾病進(jìn)展或死亡時(shí)間。不良反應(yīng)的分級(jí)參照美國(guó)國(guó)立癌癥研究院常見毒性反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)4.0版(CTCAE 4.0)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 20.0軟件處理數(shù)據(jù)。治療前后血清膽堿酯酶和白蛋白濃度改變采用配對(duì)t檢驗(yàn)，近期療效比較采用K個(gè)獨(dú)立樣本非參數(shù)秩和檢驗(yàn)(Kruskal-Wallis檢驗(yàn))，生存分析采用Kaplan-Meier 法，log-rank檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 治療情況

隨訪至2019年7月31日，65例患者皆可評(píng)估不良反應(yīng)，其中有63例可評(píng)估療效。2例不能評(píng)估療效者為1例高齡患者因服藥不到6周失訪，1例因便血改用其他治療。

2.2 療效評(píng)價(jià)情況

63例可評(píng)估療效患者中ORR為14.3%，DCR為69.9%。一線、二線和三線及以上治療患者在近期有效率上有明顯差異(P<0.01)(表2)。

表2 患者近期療效評(píng)估Table 2 Best response to the treatment [n(%)]

患者中位PFS為5.2月。單因素生存分析顯示不同年齡、性別、腫瘤部位、肝臟轉(zhuǎn)移各亞組間PFS無(wú)差異，PS評(píng)分1分、合并化療和既往治療次數(shù)較少的患者PFS更長(zhǎng)(P<0.05)。在三線及以上治療患者中，阿帕替尼單藥和聯(lián)合治療組之間中位PFS無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(圖1，表3)。

表3 影響患者PFS的單因素生存分析Table 3 Univariate analysis of progression-free survival

圖1 患者無(wú)進(jìn)展生存率曲線Fig 1 Kaplan-Meier curves for progression-free survival

2.3 不良反應(yīng)

65例可評(píng)估不良反應(yīng)患者中，14例患者減量至375 mg/d，2例患者減量至250 mg/d，1例患者因便血停藥。不良反應(yīng)大多為1～2級(jí)，主要為高血壓、蛋白尿、手足綜合征、血液學(xué)毒性和肝功能損害。10例患者出現(xiàn)3～4級(jí)粒細(xì)胞和血小板減少，全部為合并化療患者，經(jīng)藥物減量和對(duì)癥治療后緩解。2例合并使用卡培他濱患者出現(xiàn)3級(jí)手足綜合征。1例直腸癌患者出現(xiàn)便血，停藥及對(duì)癥處理后出血停止，另2例為牙齦滲血。2例合并使用氟尿嘧啶患者出現(xiàn)心電圖改變，1例新出現(xiàn)房性早搏，1例為ST段改變。17例伴有肝臟轉(zhuǎn)移患者在治療前及給藥后6～8周的血清膽堿酯酶[(6.15±2.34)kU/Lvs.(5.63±2.19)kU/L]和白蛋白[(39.28±5.26)g/Lvs.(37.34±6.63)g/L]濃度無(wú)明顯降低。

3 討論

抗血管生成治療是mCRC最重要的靶向治療手段之一。臨床研究發(fā)現(xiàn)抗血管生成藥物和化療藥物具有協(xié)同作用。在本研究當(dāng)中，二線治療患者(全部為化療和阿帕替尼聯(lián)合治療)的ORR、DCR和PFS分別為20.6%、70.6%和5.8個(gè)月，高于既往研究中FOLFOX/FOLFIRI方案二線化療最高15%、63%和4.2個(gè)月的結(jié)果[10]，與VELOUR研究中阿帕西普聯(lián)合化療的結(jié)果[11]相似，提示阿帕替尼在mCRC二線治療中與化療可能存在協(xié)同作用，這和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果[12]一致，但還需要進(jìn)一步隨機(jī)對(duì)照研究加以證實(shí)。

全組患者中聯(lián)合化療組PFS要優(yōu)于單獨(dú)靶向治療組，但本研究中聯(lián)合治療組相比阿帕替尼單藥組患者體能狀況更好，且更多為一線和二線治療，故尚不能認(rèn)為聯(lián)合化療比阿帕替尼單藥有更多生存獲益。小分子VEGFR-TKI除了能夠抑制新生血管外，對(duì)于腫瘤細(xì)胞的增殖也有抑制作用，因此在三線及以上治療中可以單藥用于惡性腫瘤的治療。瑞格菲尼和呋喹替尼單藥在mCRC三線及以上治療中將患者的中位PFS分別延長(zhǎng)到3.2個(gè)月和3.71個(gè)月[3-4]。本研究中，阿帕替尼在三線及以上治療患者(其中44.4%為阿帕替尼單藥)的PFS為3.3個(gè)月，與瑞格菲尼和呋喹替尼的結(jié)果類似。進(jìn)一步分層分析發(fā)現(xiàn)在三線及以上治療患者中，阿帕替尼單藥組和聯(lián)合化療組之間PFS并無(wú)明顯差異。這和既往一項(xiàng)回顧性研究結(jié)果[13]一致，但具體機(jī)制尚不清楚。在mCRC的后線治療中，聯(lián)合化療能否帶來(lái)額外的生存獲益尚需要進(jìn)一步研究以明確。

阿帕替尼劑量相關(guān)不良反應(yīng)一直是臨床關(guān)注的熱點(diǎn)。本研究采用500 mg/d的起始劑量，其中81.5%的患者聯(lián)合化療。結(jié)果顯示除粒細(xì)胞減少外，其他3～4級(jí)的不良反應(yīng)發(fā)生率低于5%，患者總體耐受性良好。本研究中患者高血壓、蛋白尿的發(fā)生率低于既往單藥治療的相關(guān)研究[14-15]，考慮可能與本研究的設(shè)計(jì)有關(guān)，即當(dāng)出現(xiàn)化療藥物相關(guān)毒性反應(yīng)時(shí)，化療藥物和阿帕替尼同時(shí)減量。發(fā)生3級(jí)手足綜合征的患者都同時(shí)口服卡培他濱，提示兩者存在皮膚毒性疊加的風(fēng)險(xiǎn)。

血清膽堿酯酶和白蛋白濃度是反映肝臟合成功能的重要指標(biāo)，反映了肝臟的儲(chǔ)備功能。本研究分析了17例肝臟轉(zhuǎn)移患者治療前后血清膽堿酯酶和白蛋白濃度的變化，結(jié)果顯示治療前后兩組之間的差異并不顯著。提示對(duì)于有轉(zhuǎn)化治療需求的患者，短期使用阿帕替尼可能不會(huì)帶來(lái)額外的肝臟儲(chǔ)備功能損害風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，阿帕替尼是治療mCRC的有效方案，患者耐受性良好，對(duì)肝轉(zhuǎn)移患者肝臟儲(chǔ)備功能影響較小。聯(lián)合化療能否帶來(lái)更多的生存獲益，仍有待隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)。