抗高血壓不合理用藥處方分析

梁 瑤，周 婧，吳新榮，王景浩，邱凱鋒，楊 敏

(1.中國(guó)科學(xué)院大學(xué)深圳醫(yī)院藥學(xué)部，廣東 深圳 518106；2.廣東省人民醫(yī)院/廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院臨床藥學(xué)科，廣東 廣州 510080；3.中國(guó)人民解放軍南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院藥學(xué)部，廣東 廣州 510010；4.暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部，廣東 廣州 510630；5.中山大學(xué)孫逸仙醫(yī)院紀(jì)念醫(yī)院藥學(xué)部，廣東 廣州 510120；6.廣東省人民醫(yī)院/廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)研究中心，廣東 廣州 510080)

近年來(lái)，國(guó)家出臺(tái)了一系列政策促進(jìn)慢病管理，提升我國(guó)居民的健康水平。高血壓是慢病管理中的重點(diǎn)病種之一，其治療的根本目標(biāo)是降低靶器官損害和發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，降壓治療的獲益基于良好的血壓控制。血壓控制率是反映高血壓防治狀況的重要評(píng)價(jià)指標(biāo)。對(duì)已確診的高血壓患者除進(jìn)行積極的生活方式干預(yù)外，血壓仍不能達(dá)標(biāo)者需啟動(dòng)藥物治療。合理使用抗高血壓藥物是血壓控制達(dá)標(biāo)的關(guān)鍵，對(duì)門診高血壓患者的不合理處方進(jìn)行深入分析可促進(jìn)藥物合理使用。為提升藥師的處方審核能力，廣東省藥學(xué)會(huì)組織了藥師處方審核能力培訓(xùn)，抗高血壓處方審核要點(diǎn)為核心課程之一。本研究對(duì)完成培訓(xùn)的學(xué)員提交的抗高血壓不合理處方進(jìn)行了回顧性分析，總結(jié)了抗高血壓用藥存在的普遍性問(wèn)題，旨在為藥師對(duì)抗高血壓的處方審核提供參考，從而促進(jìn)合理用藥。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1研究對(duì)象 符合廣東省藥學(xué)會(huì)處方審核培訓(xùn)資格并在2018年8-10月完成抗高血壓處方審核要點(diǎn)課程及理論考核的來(lái)自153家醫(yī)療機(jī)構(gòu)的300名學(xué)員培訓(xùn)后1周內(nèi)收集、篩選、點(diǎn)評(píng)各自醫(yī)院新近的抗高血壓處方，由學(xué)員初步點(diǎn)評(píng)為不合理處方1 500張，經(jīng)處方審核專家組進(jìn)行二次評(píng)價(jià)最終納入抗高血壓用藥不合理處方1 304張。

1.1.2納入標(biāo)準(zhǔn) (1)真實(shí)且規(guī)范的門診處方；(2)存在明確用藥問(wèn)題。

1.1.3排除標(biāo)準(zhǔn) (1)年齡小于18歲；(2)診斷為高血壓急癥；(3)用藥問(wèn)題與高血壓診斷無(wú)關(guān)；(4)不能從診斷或處方信息判定處方是否合理或存在用藥爭(zhēng)議。

1.2方法

1.2.1資料收集 提取1 304張?zhí)幏街谢颊吣挲g、性別、診斷和藥物使用信息。

1.2.2處方審核評(píng)價(jià)流程 由培訓(xùn)學(xué)員初步篩選，處方審核專家組二次評(píng)價(jià)。

1.2.3高血壓疾病類別和藥物類別 高血壓分級(jí)參照2018版《中國(guó)高血壓防治指南》[1]分為1、2、3級(jí)，處方診斷中未注明高血壓分級(jí)者記為未分級(jí)。高血壓合并疾病分為特殊合并疾病[包括糖尿病、外周血管病、冠心病、心房顫動(dòng)(房顫)、心力衰竭(心衰)、腦卒中、腎臟疾病、高脂血癥、高尿酸血癥或痛風(fēng)]和其他合并疾病(包括慢性胃炎、氣管炎、哮喘、失眠等)。不同特殊合并疾病患者抗高血壓藥物的治療推薦不同。抗高血壓藥物按藥理作用分為鈣通道阻滯劑(CCB)、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素受體拮抗劑(ARB)、利尿劑、β受體阻滯劑、α受體阻滯劑、新型復(fù)方制劑及其他共8類。根據(jù)一張?zhí)幏街虚_(kāi)具的降壓藥數(shù)量將聯(lián)合用藥情況分為單藥治療、二聯(lián)用藥、三聯(lián)用藥、四聯(lián)用藥、其他共5種。

1.2.4不合理用藥評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 參照《醫(yī)院處方點(diǎn)評(píng)管理規(guī)范》《中國(guó)高血壓防治指南》[1]和《高血壓合理用藥指南》[2]不合理用藥情況分為以下幾種：(1)未遵照個(gè)體化給藥原則，沒(méi)有根據(jù)患者合并疾病使用《中國(guó)高血壓防治指南》優(yōu)先推薦的降壓藥；(2)遴選藥品不適宜，包括人群不適宜和藥物劑型不適宜；(3)用法及用量不適宜，包括處方劑量、用法、給藥頻次或單次處方總量不適宜；(4)聯(lián)合用藥不適宜主要指使用不推薦的聯(lián)用方案，重復(fù)給藥指處方中2種及以上藥物成分或作用機(jī)制相同，存在用藥禁忌證或應(yīng)慎用指選用的降壓藥可能會(huì)對(duì)患者原患疾病產(chǎn)生不良后果或其他存在用藥安全風(fēng)險(xiǎn)的情況。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用Excel2007軟件錄入分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，采用描述性統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié) 果

2.1基本情況 1 304張?zhí)幏街心?97例，女707例；患者平均年齡(63.30±14.63)歲，≥65歲患者占55.14%(719/1 304)。大部分處方診斷未對(duì)高血壓進(jìn)行分級(jí)[67.79%(884/1 304)]。有高血壓分級(jí)的處方為420張，高血壓3級(jí)[53.10%(223/420)]和高血壓2級(jí)[40.48%(170/420)]患者明顯多于高血壓1級(jí)患者[6.43%(27/420)]。1 304張?zhí)幏街性\斷為高血壓無(wú)合并疾病患者占22.01%(287/1 304)，有特殊合并疾病患者占66.41%(866/1 304)，有其他合并疾病患者占11.58%(151/1 304)。有特殊合并疾病高血壓患者中糖尿病、冠心病患病率最高，分別占29.91%(259/866)、29.45%(255/866)，其次為心衰、腦卒中、高脂血癥、高尿酸血癥或痛風(fēng)、腎臟疾病、房顫和外周血管病。

2.2藥物類別 1 304張?zhí)幏街虚_(kāi)具降壓藥2 657種，中位每張?zhí)幏介_(kāi)具降壓藥2.04種。頻率最高的降壓藥為CCB[31.37%(409/1 304)]、β受體阻滯劑[18.56%(242/1 304)]和ARB[17.33%(226/1 304)]，其次為利尿劑、新型復(fù)方制劑和ACEI。聯(lián)合用藥處方中二聯(lián)用藥最多[38.73%(505/1 304)]，其次為三聯(lián)用藥[29.91(390/1 304)]和單藥治療[21.40%(279/1 304)]，四聯(lián)及以上用藥較少，占9.97%(130/1 304)。

2.3不合理用藥類別 前3位依次為用法及用量不適宜[28.45%(371/1 304)]、未遵照個(gè)體化給藥原則[24.54%(320/1 304)]、聯(lián)合用藥不適宜[18.40%(240/1 304)]，其次為重復(fù)給藥、遴選藥品不適宜、存在用藥禁忌或應(yīng)慎用。

2.4不同患者不合理用藥類別比較 老年中、重度高血壓和有特殊合并疾病患者各類別不合理用藥更常見(jiàn)，見(jiàn)圖1～3。

圖1 不同年齡患者不合理用藥類別比較

圖2 不同高血壓分級(jí)患者不合理用藥類別比較

圖3 不同合并疾病患者不合理用藥類別比較

3 討 論

3.1藥品使用種類與聯(lián)合用藥分析 抗高血壓藥物種類繁多，高血壓患者又需長(zhǎng)期用藥，規(guī)范合理使用高血壓藥物對(duì)患者的血壓控制至關(guān)重要。據(jù)2015年廣東省某市轄區(qū)內(nèi)4 000余例高血壓患者的調(diào)查分析結(jié)果顯示，CCB(氨氯地平、硝苯地平)、ARB(纈沙坦、厄貝沙坦)及β受體阻滯劑是使用頻率排名前3位的降壓藥[3]。天津一項(xiàng)針對(duì)三甲醫(yī)院和社區(qū)醫(yī)院高血壓用藥調(diào)查分析結(jié)果顯示，三甲醫(yī)院門診最常使用的降壓藥為CCB(52.3%)，其后依次為ARB(34.0%)、β受體阻滯劑(25.9%)和ACEI(12.1%)；社區(qū)醫(yī)院最常用的降壓藥也為CCB，其后依次為ARB、ACEI和β受體阻滯劑；三甲醫(yī)院和社區(qū)醫(yī)院均以單藥治療為主，分別占56.1%、67.6%；聯(lián)合用藥方案均以二聯(lián)為主，分別占28.2%、28.3%；三藥聯(lián)用分別占12.0%、3.9%[4]。來(lái)自全國(guó)各地區(qū)1 000家社區(qū)醫(yī)院的調(diào)查分析結(jié)果顯示，社區(qū)醫(yī)院最常使用的降壓藥為利尿劑，其次為中樞性降壓藥，CCB類藥物僅排第3位，77%的患者使用單藥降壓治療[5]。本研究納入的1 304張降壓藥處方中頻率排名前3位的藥物分別為CCB、β受體阻滯劑和ARB，與廣東省某市轄區(qū)內(nèi)醫(yī)院及天津三甲醫(yī)院降壓藥使用調(diào)查分析結(jié)果相符，但與社區(qū)醫(yī)院降壓藥使用情況不符，考慮為本研究納入的醫(yī)院均為等級(jí)醫(yī)院有關(guān)。選擇單藥還是聯(lián)合治療主要基于患者血壓水平和發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)單藥治療不達(dá)標(biāo)或血壓大于或等于160/100 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)的高危患者需進(jìn)行聯(lián)合降壓治療[1]。既往研究表明，50% 的高血壓患者需聯(lián)合應(yīng)用2種或2種以上降壓藥才能獲得理想血壓[6]。聯(lián)合用藥較單一用藥更易將血壓降至目標(biāo)水平[2]。本研究結(jié)果顯示，二聯(lián)用藥者居多，符合《中國(guó)高血壓防治指南》關(guān)于初始小劑量聯(lián)合用藥的推薦。也與本研究納入的患者超過(guò)50.00%合并其他疾病及1級(jí)高血壓患者比例較少有關(guān)。另外，本研究納入的是不合理處方，聯(lián)合用藥較單藥處方更易出現(xiàn)不合理使用情況，故與全國(guó)針對(duì)高血壓用藥普通處方的調(diào)查以單藥為主不符。

3.2處方不合理原因分析

3.2.1用法及用量不適宜 本研究結(jié)果顯示，CCB最易出現(xiàn)用法及用量不適宜，其次為ARB和β受體阻滯劑。CCB如硝苯地平控釋片24 h內(nèi)能接近恒速釋藥，因此，推薦每天1次給藥，一般為每次30 mg，日劑量可使用至60 mg。氨氯地平本身為長(zhǎng)效制劑，每天1次給藥即可，日劑量為10 mg。而本研究收集的不合理處方中硝苯地平控釋片與氨氯地平片，每天2次或3次給藥的現(xiàn)象較多，不符合藥物動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，日劑量也超出了說(shuō)明書(shū)推薦劑量。厄貝沙坦的終末清除半衰期為11～15 h，每天給藥1次，不合理使用主要為每天給藥2次。美托洛爾緩釋片采用緩釋技術(shù)，血藥濃度平穩(wěn)，作用可超過(guò)24 h，比索洛爾血漿半衰期為10～12 h，二者均為每天1次給藥方案。不合理處方中常見(jiàn)美托洛爾緩釋片和比索洛爾每天給藥2次。其他只需每天1次給藥的藥物有左旋氨氯地平、非洛地平、拉西地平、樂(lè)卡地平、纈沙坦、替米沙坦、氯沙坦鉀等，藥師在點(diǎn)評(píng)處方時(shí)應(yīng)注意給藥頻次。

3.2.2未遵照個(gè)體化給藥原則 本研究結(jié)果顯示，未遵照個(gè)體化給藥主要為沒(méi)有根據(jù)患者合并疾病類型優(yōu)先選用強(qiáng)適應(yīng)證的降壓藥，該不合理用藥現(xiàn)象最常見(jiàn)于CCB、β受體阻滯劑和利尿劑?！吨袊?guó)高血壓防治指南》推薦，CCB類藥物的強(qiáng)適應(yīng)證為左心室肥厚、穩(wěn)定性冠心病、腦血管疾病、頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚等；ACEI與ARB類藥物的強(qiáng)適應(yīng)證為左心室肥厚、穩(wěn)定性冠心病、心肌梗死后、心衰、腦血管疾病、蛋白尿、腎功能不全、糖尿病、血脂異常等；利尿劑的強(qiáng)適應(yīng)證為心肌梗死后、心衰、腦血管疾病等；β受體阻滯劑的強(qiáng)適應(yīng)證為穩(wěn)定性冠心病、心肌梗死后等。利尿劑雖然《中國(guó)高血壓防治指南》推薦可以單用，但由于單藥治療往往僅能使小部分高血壓患者血壓達(dá)標(biāo)，因此較少單獨(dú)使用，常作為聯(lián)合用藥的基本藥物使用。β受體阻滯劑的單藥治療地位也不斷受到挑戰(zhàn)[2]。本研究結(jié)果顯示，有部分合并心衰、慢性腎臟病及糖尿病的高血壓患者，存在單用CCB，沒(méi)有聯(lián)合ACEI或ARB。另外，合并冠心病、房顫、高血脂患者，以及部分高血壓2、3級(jí)患者無(wú)利尿劑強(qiáng)適應(yīng)證者單用了利尿劑降血壓。還有合并糖尿病、腎功能不全患者或無(wú)β受體阻滯劑強(qiáng)適應(yīng)證但單用了β受體阻滯劑。

3.2.3聯(lián)合用藥不適宜 對(duì)血壓大于或等于160/100 mm Hg、高于目標(biāo)血壓 20/10 mm Hg的高?；颊呋騿嗡幹委熚催_(dá)標(biāo)的高血壓患者應(yīng)進(jìn)行聯(lián)合降壓治療[7]。王文等[8]研究表明，具有心血管高危因素的中老年高血壓患者初始即采取聯(lián)合治療有利于提高血壓控制率?！吨袊?guó)高血壓防治指南》推薦的優(yōu)化聯(lián)合用藥方案有ACEI或ARB聯(lián)合噻嗪類利尿劑，二氫吡啶類CCB聯(lián)合ACEI或 ARB，二氫吡啶類CCB聯(lián)合噻嗪類利尿劑，二氫吡啶類CCB聯(lián)合β受體阻滯劑。本研究發(fā)現(xiàn)的常見(jiàn)聯(lián)合用藥不適宜現(xiàn)象：(1)ARB與ACEI聯(lián)合；(2)ACEI或ARB聯(lián)合β受體阻滯劑；(3)ACEI或ARB聯(lián)合保鉀類利尿劑；(4)氫氯噻嗪與吲達(dá)帕胺聯(lián)用。聯(lián)合用藥不適宜中ARB、新型復(fù)方制劑和ACEI類藥物出現(xiàn)頻率較高。ACEI與ARB均作用于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，從藥理學(xué)角度看，二者不應(yīng)聯(lián)用。大型臨床試驗(yàn)ONTRAGET研究探討了替米沙坦聯(lián)合雷米普利對(duì)血壓控制的影響，結(jié)果顯示，兩藥聯(lián)用并未給患者帶來(lái)明顯的心血管終點(diǎn)事件獲益，反而增加了發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，因此，不應(yīng)常規(guī)推薦ARB與ACEI聯(lián)用[9]。β受體阻滯劑也可抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)，如與ACEI或ARB類藥物聯(lián)用可能導(dǎo)致交感過(guò)度抑制。除非高血壓合并心衰，二者均為心衰治療《中國(guó)高血壓防治指南》中的主要推薦藥物，此時(shí)合用主要是為了防止心肌重構(gòu)，降低病死率。ACEI和ARB具有阻斷血管緊張素Ⅱ刺激醛固酮分泌的作用，減少尿鉀排出致血鉀升高。有研究表明，使用ACEI和ARB類藥物的患者1年內(nèi)有10%發(fā)生高鉀血癥[10]。保鉀利尿劑如螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶在排鈉利尿的同時(shí)使鉀離子吸收增加，血鉀升高，所以，一般不將ACEI或ARB聯(lián)用保鉀類利尿劑，以降低發(fā)生高鉀血癥的風(fēng)險(xiǎn)。氫氯噻嗪屬于噻嗪類利尿劑，吲達(dá)帕胺屬于噻嗪類利尿劑，二者雖然結(jié)構(gòu)不同，但作用機(jī)制類似，均可促進(jìn)鈉、氯、鉀離子的排出，聯(lián)用可能達(dá)不到理想的降壓效果，反而會(huì)增加發(fā)生低鉀血癥的風(fēng)險(xiǎn)。新型復(fù)方制劑多含ARB、ACEI及利尿劑，存在同樣的聯(lián)合用藥不合理現(xiàn)象。

3.2.4重復(fù)給藥 本研究結(jié)果顯示，重復(fù)給藥主要集中在以下3個(gè)方面：(1)同一藥物重復(fù)使用，如氨氯地平片與氨氯地平分散片出現(xiàn)在同一處方中；(2)同一作用機(jī)制的藥物聯(lián)用，如硝苯地平聯(lián)合氨氯地平；(3)新型復(fù)方制劑與單一用藥重復(fù)，如厄貝沙坦氫氯噻嗪片聯(lián)用厄貝沙坦分散片，氨氯地平貝那普利聯(lián)用氨氯地平等。CCB、新型復(fù)方制劑與ARB最易出現(xiàn)重復(fù)給藥，可能與CCB藥物品種多(《中國(guó)高血壓防治指南》中列出的二氫吡啶類CCB多達(dá)15個(gè))、新型復(fù)方制劑主要由ARB聯(lián)合利尿劑(氯沙坦鉀/氫氯噻嗪、纈沙坦/氫氯噻嗪、厄貝沙坦/氫氯噻嗪等)或ARB聯(lián)合CCB(氨氯地平/纈沙坦、氨氯地平/替米沙坦等)組成有關(guān)。由于藥物作用機(jī)制相似，重復(fù)給藥不僅難以起到良好的降壓效果，可能會(huì)加重藥物不良反應(yīng)。

3.2.5遴選藥品不適宜 遴選藥品不適宜主要集中于新型復(fù)方制劑、利尿劑和CCB 3類藥物。新型復(fù)方制劑多由ACEI或ARB聯(lián)合利尿劑組成，這兩類藥物的聯(lián)用雖然是《中國(guó)高血壓防治指南》優(yōu)先推薦，但利尿劑對(duì)合并高尿酸血癥、低(高)鉀血癥、高脂血癥患者可能會(huì)加重其代謝紊亂，存在遴選藥品不適宜。合并外周動(dòng)脈粥樣硬化患者使用利尿劑減少了血容量導(dǎo)致血液變得更加黏滯，一般不推薦應(yīng)用。對(duì)房顫患者使用利尿劑的影響目前尚缺乏深入研究，有其他可選擇藥物時(shí)一般不選用[6]。另外應(yīng)優(yōu)先使用長(zhǎng)效降壓藥，硝苯地平普通片為短效制劑，血藥濃度波動(dòng)較大，很難實(shí)現(xiàn)24 h有效覆蓋，且普通片更易引起反射性心動(dòng)過(guò)速、心悸和頭痛。

3.2.6存在用藥禁忌證或應(yīng)慎用 用藥禁忌證或應(yīng)慎用主要出現(xiàn)在痛風(fēng)或高尿酸血癥患者使用噻嗪類利尿劑，哮喘或慢性阻塞性肺疾病患者使用β受體阻滯劑，妊娠期女性使用ACEI或ARB，上呼吸道感染或咳嗽患者使用ACEI等。噻嗪類利尿劑使血中尿酸水平升高，因此，痛風(fēng)患者禁用噻嗪類(絕對(duì)禁忌證)，而對(duì)高尿酸血癥患者噻嗪類利尿劑為慎用。β受體阻滯劑可能會(huì)導(dǎo)致支氣管痙攣從而加重哮喘或慢性阻塞性肺疾病患者氣喘癥狀，雖然選擇性β1受體阻滯劑，如比索洛爾、美托洛爾、阿替洛爾對(duì)支氣管上的β2受體影響較小，但《中國(guó)高血壓防治指南》仍將哮喘列為β受體阻滯劑的絕對(duì)禁忌證，慢性阻塞性肺疾病患者應(yīng)慎用。對(duì)妊娠合并高血壓者，《中國(guó)高血壓防治指南》推薦使用拉貝洛爾、硝苯地平和甲基多巴，必要時(shí)可考慮使用小劑量噻嗪類利尿劑。ACEI或ARB類藥物可能會(huì)對(duì)處于發(fā)育期胎兒造成損害或?qū)е滤劳?，所以，禁用于妊娠婦女。ACEI可致干咳、刺激性咳嗽，對(duì)以咳嗽為主要癥狀的上呼吸道感染患者使用ACEI應(yīng)謹(jǐn)慎，因其可能會(huì)加劇咳嗽癥狀，也可能會(huì)干擾疾病的診斷，建議換用其他類藥物。

綜上所述，本研究通過(guò)對(duì)1 304張抗高血壓不合理處方分析發(fā)現(xiàn)了選擇和使用降壓藥存在多種不合理用藥現(xiàn)象，其中用法及用量不適宜最常見(jiàn)，其次為未遵照個(gè)體化給藥原則和聯(lián)合用藥不適宜。用法及用量不適宜多出現(xiàn)在CCB、ARB和β受體阻滯劑中，未遵照個(gè)體化給藥原則多出現(xiàn)在CCB、β受體阻滯劑和利尿劑中，聯(lián)合用藥不適宜常出現(xiàn)在ARB、新型復(fù)方制劑和ACEI中?？垢哐獕核幬锲贩N繁多，規(guī)范、合理使用降壓藥對(duì)提高血壓控制率、減少心腦血管事件具有重要作用。醫(yī)師和藥師均應(yīng)提高對(duì)每類降壓藥的認(rèn)知水平，根據(jù)患者情況個(gè)體化使用降壓藥，加強(qiáng)對(duì)高血壓處方的審核，以促進(jìn)降壓藥的安全、合理使用。