益生菌強(qiáng)化腸內(nèi)營養(yǎng)支持對重癥急性胰腺炎患者胃腸道功能和炎癥因子的影響

劉 幸 ，李海雯 ，黃紅麗 ，沈凌筠 ，張 樂 ，劉向芳 ，張文林 ，王 璐

（1）昆明市第三人民醫(yī)院藥學(xué)部；2）內(nèi)科；3）結(jié)核科；4）重癥醫(yī)學(xué)科，云南 昆明 650041）

重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）是一種因胰腺炎導(dǎo)致的急性危重癥消化系統(tǒng)疾病，治療方案提倡早期治療，若因誤診或治療方案錯誤，將導(dǎo)致患者發(fā)生胰腺膿毒血癥、多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction score，MODS）、急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）、胰腺假性膿腫等疾病，對患者的生命造成威脅。臨床研究發(fā)現(xiàn)，急性胰腺炎有20%的可能發(fā)展為SAP，其中80%的死亡病例與胰腺感染有關(guān)[1?2]。SAP 患者因腸道營養(yǎng)被過度吸收而造成屏障功能受損，易造成腸道菌群異位形成多重感染[3]。SAP 患者盡早使用腸內(nèi)營養(yǎng)支持可以使機(jī)體的胃腸道功能恢復(fù)[4]。本研究通過益生菌強(qiáng)化腸內(nèi)營養(yǎng)支持的方法，探索重癥急性胰腺炎患者胃腸道功能、免疫功能、機(jī)體炎癥反應(yīng)以及合并癥等方面的改善情況，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2017 年08 月至2020 年08 月符合納入標(biāo)準(zhǔn)的昆明市第三人民醫(yī)院（以下簡稱為“我院”）205 例SAP 患者。制定納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)會胰腺外科學(xué)組擬寫的《重癥急性胰腺炎診治草案》[5]，并有影像學(xué)證據(jù)而確診為SAP 的患者；（2）年齡≥18 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）膽道梗阻患者；（2）慢性胰腺炎患者；（3）合并腫瘤、免疫功能低下者；（4）嚴(yán)重肝、腎功能障礙；（5）妊娠及哺乳婦女。根據(jù)數(shù)字隨機(jī)表法將205 例患者分為觀察組（102 例）和對照組（103 例），比較2 組患者的一般資料，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性（表1）。所有患者或家屬均已簽訂知情同意書，該項(xiàng)目經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)實(shí)施。

表1 2 組患者一般資料比較（）Tab.1 Comparison of general information of the two groups of patients（）

表1 2 組患者一般資料比較（）Tab.1 Comparison of general information of the two groups of patients（）

1.2 治療方法

所有患者在入組前均執(zhí)行常規(guī)基礎(chǔ)治療方案，方案包括：胃腸減壓、營養(yǎng)神經(jīng)，保護(hù)胃黏膜，抗感染治療等。對照組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，給予“立適康”腸內(nèi)營養(yǎng)液進(jìn)行營養(yǎng)支持（廠家：西安力邦臨床營養(yǎng)有限公司，規(guī)格360 mL/瓶，生產(chǎn)批號：160214；170625；180411；191026）胃管鼻飼給藥，流速為30 mL/h，首日劑量360 mL/d，次日增加至1440 mL/d。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上，增加使用益生菌治療，劑量為630 g/次，使用的益生菌購自上海勵成營養(yǎng)科技有限公司，規(guī)格：2 g×18 袋/盒，生產(chǎn)批號：181210；191121。研磨成粉后加入30 mL 生理鹽水稀釋，經(jīng)胃管鼻飼給藥，3 次/d，2 組治療療程均為1 個月。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）觀察2 組患者治療前后的格拉斯哥（glasgow coma scores，GCS）評分變化。GCS 量化評分表主要包括三部分內(nèi)容，運(yùn)動（1～6 分）、睜眼（1～4 分）、語言（1～5 分），總分為3～15 分，評分越低提示意識障礙程度越重[6]；（2）觀察2 組患者治療前后胃腸道功能和炎癥因子的變化。在患者空腹?fàn)顟B(tài)下采取靜脈血5 mL，上機(jī)離心15 min,轉(zhuǎn)速設(shè)置為2000 r/min,提取上清液儲存于2～8 ℃?zhèn)錂z。采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測2 組患者治療前后的免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白M（IgM），血清D-乳酸、降鈣素原（PCT）、內(nèi)毒素，前白蛋白（PA）、白蛋白（ALB）、轉(zhuǎn)鐵蛋白（TF），血清炎癥因子：腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-35（IL-35）。檢測試劑盒均購自上海仁杰生物公司（生產(chǎn)批號：170824；180520；190201）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)通過Excel 2016 進(jìn)行整理，使用SPSS 21.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料服從正態(tài)分布時采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)或百分比表示，使用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 GCS 評分比較

治療前觀察組與對照組的GCS 評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性；治療后觀察組與對照組的GCS 評分均高于治療前，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示2 組患者的意識障礙均有不同程度的改善；治療后觀察組的GCS 評分高于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示觀察組GCS 評分的改善程度優(yōu)于對照組，見表2。

表2 2 組患者治療前后GCS 評分比較（分，）Tab.2 Comparison of GCS scores between the two groups of patients before and after treatment（）

表2 2 組患者治療前后GCS 評分比較（分，）Tab.2 Comparison of GCS scores between the two groups of patients before and after treatment（）

注：GCS：格拉斯哥；*P<0.05。

2.2 免疫功能比較

治療前觀察組與對照組的IgA、IgG、IgM 水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性；治療后觀察組與對照組的IgA、IgG、IgM 水平均高于治療前，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示2 組患者的免疫功能均有不同程度的改善；治療后觀察組的IgA、IgG、IgM 水平均高于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示觀察組免疫功能的改善程度優(yōu)于對照組，見表3。

表3 2 組患者治療前后免疫球蛋白水平比較（g/L，）Tab.3 Comparison of immunoglobulin levels between the two groups of patients before and after treatment（g/L，）

表3 2 組患者治療前后免疫球蛋白水平比較（g/L，）Tab.3 Comparison of immunoglobulin levels between the two groups of patients before and after treatment（g/L，）

與本組治療前比較，*P <0.05；2組治療后比較，**P <0.05。

2.3 胃腸道黏膜損傷程度比較

治療前觀察組與對照組的血清D-乳酸、PCT和內(nèi)毒素水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性；治療后觀察組與對照組的血清D-乳酸、PCT 和內(nèi)毒素水平均低于治療前，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示2 組患者胃腸道黏膜損傷均有不同程度的改善；治療后觀察組的血清D-乳酸、PCT 和內(nèi)毒素水平均低于對照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示觀察組的胃腸道黏膜修復(fù)程度優(yōu)于對照組，見表4。

表4 2 組患者治療前后胃腸道黏膜損傷程度比較（）Tab.4 Comparison of the degree of gastrointestinal mucos al injury between the two groups before and after treatment（）

表4 2 組患者治療前后胃腸道黏膜損傷程度比較（）Tab.4 Comparison of the degree of gastrointestinal mucos al injury between the two groups before and after treatment（）

與本組治療前比較，*P <0.05；2組治療后比較，**P <0.05。

2.4 營養(yǎng)狀況比較

治療前2 組患者的PA、ALB 和TF 水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性；治療后觀察組與對照組的PA、ALB 和TF 水平均高于治療前，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示2 組患者營養(yǎng)狀況均有不同程度的改善；治療后觀察組的PA、ALB 和TF 水平均高于對照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示觀察組的營養(yǎng)狀況改善情況優(yōu)于對照組，見表5。

表5 2 組患者治療前后營養(yǎng)狀況比較（）Tab.5 Comparison of nutritional status between the two groups before and after treatment（）

表5 2 組患者治療前后營養(yǎng)狀況比較（）Tab.5 Comparison of nutritional status between the two groups before and after treatment（）

與本組治療前比較，*P <0.05；2組治療后比較，**P <0.05。

2.5 血清炎癥因子水平的比較

治療前觀察組與對照組的血清TNF-α、IL-6、IL-35 水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性；治療后觀察組與對照組的血清TNFα、IL-6 水平均低于治療前，血清IL-35 水平高于治療前，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療后觀察組的血清TNF-α 和IL-6 水平均低于對照組，血清IL-35 水平高于對照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表6。

表6 2 組患者治療前后血清炎癥因子水平比較（pg/mL，）Tab.6 Comparison of serum inflammatory factor levels before and after treatment in the two groups of patients（pg/mL，）

表6 2 組患者治療前后血清炎癥因子水平比較（pg/mL，）Tab.6 Comparison of serum inflammatory factor levels before and after treatment in the two groups of patients（pg/mL，）

與本組治療前比較，*P <0.05；2組治療后比較，**P <0.05。

2.6 合并癥發(fā)生率的比較

2 組患者經(jīng)過治療后，觀察組的膿毒血癥發(fā)生率、MODS 發(fā)生率和ARDS 發(fā)生率均低于對照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表7。

表7 2 組患者治療后膿毒血癥、MODS、ARDS 發(fā)生率的比較[n（%）]Tab.7 Comparison of the incidence of sepsis,MODS and ARDS between the two groups of patients after treatment [n（%）]

3 討論

腸內(nèi)營養(yǎng)支持治療是臨床常用的一種補(bǔ)充營養(yǎng)措施，利用鼻胃導(dǎo)管將營養(yǎng)物質(zhì)注入體內(nèi)的治療手段。其不僅能補(bǔ)充患者所需的營養(yǎng)物質(zhì)，還能降低腸黏膜的通透性，減輕腸黏膜的萎縮，降低創(chuàng)傷性應(yīng)激反應(yīng)，抑制腸道內(nèi)的有毒物質(zhì)的生成，增強(qiáng)消化道功能[7]。在劉幸等[8]的研究中顯示，腸內(nèi)營養(yǎng)支持是SAP 患者營養(yǎng)支持的主要手段，腸內(nèi)營養(yǎng)支持不僅可以降低胰腺周圍組織的感染率，還能降低MODS 的發(fā)生率,在SAP 患者腸道功能允許的情況下，應(yīng)當(dāng)少量多次給予腸內(nèi)營養(yǎng)支持，腸飼量和給藥速度應(yīng)該根據(jù)患者的腸道耐受情況而定，每次給藥應(yīng)當(dāng)溫?zé)岷缶徛⑷搿Ｓ蠱eta 分析結(jié)果也顯示，SAP 患者在入院后2 d內(nèi)給予腸內(nèi)營養(yǎng)支持優(yōu)于腸外營養(yǎng)支持，同時優(yōu)于2 d 后的腸內(nèi)營養(yǎng)支持[9]。該結(jié)果提示SAP 患者應(yīng)當(dāng)盡早進(jìn)行腸內(nèi)營養(yǎng)支持。但是單一的腸內(nèi)營養(yǎng)支持在維持機(jī)體生理功能和腸道平衡生態(tài)的作用較弱。本研究通過益生菌聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)支持的方法，提高患者的胃腸道功能及免疫功能修復(fù)，取得了較好的成果。腸道中的微生物群能夠促進(jìn)腸道免疫細(xì)胞因子的分泌，抑制病原體在腸道的生長，提高機(jī)體免疫力，維持機(jī)體胃腸道的正常運(yùn)行[10]。益生菌是外源性微生物群補(bǔ)給的重要來源，益生菌種類多樣，均可以補(bǔ)充機(jī)體腸道內(nèi)的嗜酸乳桿菌、雙歧桿菌和糞腸球菌等，調(diào)節(jié)機(jī)體的腸道菌群失衡，快速恢復(fù)腸黏膜屏障功能，提高胃腸動力，促進(jìn)機(jī)體對營養(yǎng)物質(zhì)的吸收[11]。

本研究發(fā)現(xiàn)，益生菌聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)支持的療法，可以提高SAP 患者的免疫功能。B 細(xì)胞分泌的免疫球蛋白IgA、IgG、IgM 是機(jī)體體液的主要免疫因子[12]。胃腸液中有大量的IgA 生成，IgA可以在上皮細(xì)胞黏膜表面與上皮細(xì)胞的分泌物形成分泌型球蛋白，抑制外來病原體的侵害，起到保護(hù)胃黏膜的作用；IgG 可以提高巨噬細(xì)胞的吞噬作用，通過活化補(bǔ)體發(fā)揮抗菌作用；IgM 的分子量較大，可以同時殺滅病毒和細(xì)菌，對胃腸道起到保護(hù)作用[13?14]。由表2、表3 所示，益生菌強(qiáng)化腸內(nèi)營養(yǎng)支持的患者，GCS 評分和免疫球蛋白水平均高于單用腸內(nèi)營養(yǎng)支持的患者（P<0.05），說明對于SAP 患者，益生菌強(qiáng)化腸內(nèi)營養(yǎng)支持治療不僅能夠提高患者的免疫功能，還能降低患者的意識障礙程度。本研究還發(fā)現(xiàn)，益生菌強(qiáng)化腸內(nèi)營養(yǎng)支持，還可以改善SAP 患者的胃腸道黏膜損傷。如表4、表5、表6 所示，益生菌強(qiáng)化腸內(nèi)營養(yǎng)支持后患者的血清D-乳酸、PCT、內(nèi)毒素水平，營養(yǎng)狀況指標(biāo)及血清炎癥因子水平均有顯著性改善，提示益生菌強(qiáng)化腸內(nèi)營養(yǎng)支持治療不僅可以提高胃腸道的屏障功能，還可以調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能，減少機(jī)體炎癥反應(yīng)。機(jī)體在受到感染或者胃腸粘膜受損時，組織細(xì)胞可以代謝D-乳酸進(jìn)入血液，血液中的D-乳酸水平將明顯升高，因此血清D-乳酸的水平也可以反映胃腸道損傷的修復(fù)情況[15]。PCT 是臨床常用的炎癥反應(yīng)標(biāo)志物，當(dāng)腸黏膜受損時，其通透性增加，使PCT 加快入血，使血液中的PCT 水平明顯升高，PCT 值的降低，可以反映胃腸粘膜的炎癥反應(yīng)受到了抑制[16]。炎癥反應(yīng)時，單核巨噬細(xì)胞在脂多糖的作用下可以生成促炎因子TNF-α 和IL-6，TNF-α 和IL-6 的增多，提示炎癥反應(yīng)加重，應(yīng)當(dāng)警惕“細(xì)胞因子風(fēng)暴”的發(fā)生。IL-35 屬于抑炎因子，在抑制炎癥反應(yīng)的同時可以刺激T 淋巴細(xì)胞發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，對自身免疫炎癥反應(yīng)有減弱作用[17]，IL-35 的增多，提示機(jī)體炎癥反應(yīng)得到控制。本研究還發(fā)現(xiàn)，觀察組的膿毒血癥發(fā)生率、MODS發(fā)生率和ARDS 發(fā)生率均低于對照組（P<0.05），提示益生菌強(qiáng)化腸內(nèi)營養(yǎng)支持可以降低重癥急性胰腺炎患者合并癥的發(fā)生率。

綜上所述，益生菌強(qiáng)化腸內(nèi)營養(yǎng)支持，可以改善SAP 患者的胃腸道屏障功能、免疫水平和機(jī)體炎癥反應(yīng)，并能降低膿毒血癥、MODS 和ARDS的發(fā)生率，值得臨床推廣。