代謝綜合征與胃癌發(fā)生發(fā)展的相關(guān)性研究

唐嘉黛，謝 琳，宋紅莉，陳嬌嬌

（云南省腫瘤醫(yī)院/昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院消化腫瘤內(nèi)科，云南 昆明 650118）

胃癌（gastric cancer，GC）是世界排名前列的惡性腫瘤，在中國，GC 發(fā)病率與死亡率也長期居于惡性腫瘤第2 位[1]。與發(fā)達(dá)國家相比，GC 發(fā)病率在發(fā)展中國家占比逐漸增加，每年有近70%的新病例和死亡病例發(fā)生于以東亞、東歐和南美為主的發(fā)展中國家，已成為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題[2]。

眾多研究顯示GC 的發(fā)生、發(fā)展受多種因素調(diào)節(jié)，其中代謝綜合征（metabolic syndrome，Mets）的作用是近年來關(guān)注熱點(diǎn)之一。Mets 是一組由不良生活習(xí)慣引起的復(fù)雜的代謝紊亂癥候群，其定義因種族差異而略有不同，但目前公認(rèn)是由以下五個(gè)因素中的至少三個(gè)因素定義：中心性肥胖，高水平甘油三酸酯（TG），高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）低表達(dá)，高血壓和高空腹血糖[3]。近年來，隨著我國經(jīng)濟(jì)實(shí)力大幅增長，居民生活條件及飲食習(xí)慣改變巨大，Mets 引起的健康問題也愈發(fā)突出。最初，Mets 研究主要著眼于心血管疾病與2 型糖尿病，但許多研究表明，Mets 與多種惡性腫瘤，尤其是消化道腫瘤如結(jié)直腸癌、GC 等的發(fā)生、發(fā)展密不可分[4]。據(jù)報(bào)道，Mets 中存在的多數(shù)異常均與GC 相關(guān)，如高血糖與高膽固醇血癥是導(dǎo)致胃不典型增生的危險(xiǎn)因素[5]，中心性肥胖能增加顯著胃腺癌風(fēng)險(xiǎn)[6]等；此外，Mets 的合并癥如高尿酸、高凝血狀態(tài)等也可能與GC 相關(guān)。因此，本文旨在探討Mets 各項(xiàng)代謝相關(guān)因素及合并癥與GC 研究現(xiàn)況，為今后臨床防控工作提供依據(jù)。

1 BMI、肥胖與胃癌的相關(guān)性

體重指數(shù)（BMI）是迄今常用判斷人體胖瘦的標(biāo)準(zhǔn)，與GC 關(guān)系密切。有研究表明，BMI≥25 kg/m2時(shí)發(fā)生胃賁門腺癌的風(fēng)險(xiǎn)可隨著BMI 的增加而增加[7]，針對日本BMI 與GC 相關(guān)性的研究報(bào)道中也存在類似結(jié)果[8]。BMI≥30 kg/m2，即肥胖，是公認(rèn)導(dǎo)致GC 發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素之一[9]。Lin 等[10]研究表明發(fā)生GC 的中心性（腹型）肥胖患者是非肥胖患者的1.71 倍，其中多數(shù)為胃賁門腺癌，該結(jié)論提示肥胖是增加賁門腺癌風(fēng)險(xiǎn)的因素之一，且得到多個(gè)薈萃分析的認(rèn)證[11]。但BMI、肥胖與GC 的研究結(jié)果存在不一致性。Liang等[12]研究發(fā)現(xiàn)BMI 與GC 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)僅在男性患者中呈顯著相關(guān)性。而BMI 對GC 預(yù)后預(yù)測作用也有爭論。Liu 等[13]研究稱BMI 降低（<2.85 kg/m2）的GC 患者可獲得較好預(yù)后，而Han 等[14]研究卻認(rèn)為低體重患者的總生存時(shí)間短于正常體重和超重患者。此外還有研究報(bào)道稱盡管肥胖可以增加賁門周圍GC 的發(fā)病，卻能降低遠(yuǎn)端GC 的風(fēng)險(xiǎn)[15]，因此進(jìn)一步的探究仍有重要意義。

肥胖本質(zhì)是一種慢性炎癥性疾病，可促使機(jī)體發(fā)生多種代謝途徑異常。目前肥胖導(dǎo)致GC 的相關(guān)機(jī)制仍待進(jìn)一步明確，可能與胃蠕動(dòng)減緩、胃食管反流增加以及部分內(nèi)源性激素代謝異常相關(guān)，如性激素增加、胰島素抵抗（insulin resistance，IR）以及體內(nèi)脂聯(lián)素水平下降和各類炎癥介質(zhì)釋放增多等，都被證實(shí)可以單獨(dú)或協(xié)同影響細(xì)胞的分裂、愈合與凋亡從而促進(jìn)GC 的發(fā)生[6]。一方面，催生脂肪組織產(chǎn)生的重要細(xì)胞因子之一的脂聯(lián)素，既可以抗炎、抗動(dòng)脈粥樣硬化、增加胰島素敏感性，還可以激活多種信號(hào)通路以抑制癌細(xì)胞分裂增殖并誘導(dǎo)其凋亡[16]?？杀豢醋魇荊C 的保護(hù)因素之一[17]。另一方面，脂聯(lián)素也可被脂肪組織分泌，二者互為因果。但在肥胖患者中，脂肪組織增多的同時(shí)脂聯(lián)素水平卻顯示下降[6]，這可能與脂肪組織釋放的另一種激素— 瘦素（Leptin）相關(guān)。研究表明，Leptin 本質(zhì)為多肽激素，不僅能激活表皮生長因子（epidermal growth factor receptor，EGFR）還可以與血管內(nèi)皮細(xì)胞上的leptin 受體結(jié)合而發(fā)揮促進(jìn)癌細(xì)胞增殖及血管生成的作用從而調(diào)節(jié)癌細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移[18]。此外，內(nèi)源性多肽胃促生長素被發(fā)現(xiàn)能調(diào)節(jié)食欲及能量代謝，且可以抑制某些致癌性炎性因子的表達(dá)，如IL-6 和TNF-α[19]。但在肥胖患者中胃促生長素表達(dá)降低，造成炎癥因子釋放失衡，破壞機(jī)體免疫，導(dǎo)致抵抗各類病毒、細(xì)菌感染的能力下降，增加幽門螺旋桿菌（helicobacter pylori，Hp）易感性；并且，由于超重或肥胖患者性激素及胰島素比例失調(diào)，可導(dǎo)致體內(nèi)出現(xiàn)異常糖代謝，能釋放大量糖原為HP 提供充足能量以利于其增殖和侵襲，導(dǎo)致胃內(nèi)菌群失調(diào)，促進(jìn)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)化[16,19]。

2 血脂與胃癌的相關(guān)性

近年來研究發(fā)現(xiàn)血脂異常與GC 關(guān)系密切，這可能與脂質(zhì)代謝紊亂造成的炎癥微環(huán)境，增強(qiáng)了氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致大量免疫細(xì)胞聚集，經(jīng)過致癌信號(hào)傳導(dǎo)通路促使細(xì)胞突變并產(chǎn)生利于腫瘤細(xì)胞生長、增殖及轉(zhuǎn)移的微環(huán)境相關(guān)[20]。但到目前為止血脂水平與GC 發(fā)生的關(guān)系仍無明確定論。有研究報(bào)道，GC 患者的血清總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL—C ）及甘油三酯（TG）水平均明顯降低，以上結(jié)果可能是由于腫瘤細(xì)胞異常旺盛的代謝增殖以及過多的過氧化反應(yīng)對TC、LDL-C 攝取利用增多，而持續(xù)的TC 與LDL-C 下降又會(huì)導(dǎo)致HDL-C 相對增多，最終機(jī)體通過負(fù)反饋機(jī)制來調(diào)節(jié)HDL-C 的產(chǎn)生和降解所致；其中TC 被發(fā)現(xiàn)與較晚TNM 分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及高侵襲性組織學(xué)類型相關(guān)，提示血清TC 水平下降可用于預(yù)測GC 的病情程度[21]。Lim 等[22]研究也發(fā)現(xiàn)在GC 中低HDL-C 水平患者其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及血管侵犯率較高水平患者明顯增加，且低水平的TC 可能增加GC患者病死率。一項(xiàng)納入2604 名日本人進(jìn)行的為期14 a 的前瞻性隊(duì)列研究也證明TC 水平降低與男性腸型GC 的發(fā)生密切相關(guān)，并且TC 水平每降低1 mmol/L 將增加22%的患癌風(fēng)險(xiǎn)[23]。然而Kitayama 等[24]卻提出早期GC 患者中高TG 水平（TG≥150 mg/dL）或高 TC 水平（TC≥220 mg/dL）的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率更高的觀點(diǎn)。Feng 等[25]病例對照分析也認(rèn)為低脂聯(lián)素導(dǎo)致TC、TG、LDL-C、HDLC 水平升高的同時(shí)也促進(jìn)了GC 發(fā)生及轉(zhuǎn)移。結(jié)合以上結(jié)論，提示血脂水平變化可作為預(yù)測GC發(fā)生及判斷其病情程度的監(jiān)測指標(biāo)，但其相關(guān)性存在異質(zhì)性，仍需繼續(xù)探索。

3 2 型糖尿病、胰島素抵抗與胃癌的相關(guān)性

糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）是一組以胰島素分泌不足和或多種原因引起的以慢性高血糖為特征的代謝性疾病，也是繼惡性腫瘤、心血管疾病之后的排名第三的慢性非傳染性疾病，其中2型糖尿?。═ype 2 diabetes，T2DM）被證實(shí)與消化道惡性腫瘤密切相關(guān)[26]。有研究表明血糖水平較高的女性患胃腺癌的風(fēng)險(xiǎn)較健康人群高5.65 倍（1.57～20.34）[27]。糖代謝紊亂程度還與GC 淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、浸潤程度呈正相關(guān)，提示異常糖代謝亦可對GC 的預(yù)后產(chǎn)生不良影響[28]。綜合國內(nèi)外文獻(xiàn)，目前T2DM 造成GC 相關(guān)發(fā)病機(jī)制可歸納為以下幾點(diǎn)：（1）高血糖狀態(tài)可導(dǎo)致氧自由基（ROS）生成增多，加上持續(xù)存在的缺氧狀態(tài)，刺激細(xì)胞大量進(jìn)行糖酵解，導(dǎo)致NADPH 和晚期糖基化終末產(chǎn)物減少的同時(shí)ROS 含量進(jìn)一步增加，最終造成DNA 氧化損傷和突變，正常細(xì)胞出現(xiàn)惡變；（2）T2DM 患者存在細(xì)胞免疫功能紊亂，其調(diào)節(jié)能力降低致使免疫功能受損，導(dǎo)致HP 感染率和再感染率居高不下，同時(shí)促炎細(xì)胞因子（IL-1、IL-6、TNF-α）表達(dá)上升，可激活 Wnt/β-連環(huán)蛋白通路而促進(jìn)癌癥發(fā)生；（3）高血糖可作為營養(yǎng)基，為腫瘤細(xì)胞提供充足能量促進(jìn)其發(fā)生、發(fā)展和侵襲[29?31]。此外，T2DM 發(fā)病的中心環(huán)節(jié)IR 也與GC 密切相關(guān)。IR 會(huì)導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生更多的胰島素，而胰島素與腫瘤細(xì)胞上存在的胰島素樣生長因子（insulin growth factor-1，IGF-1）結(jié)合后不僅可以促進(jìn)癌細(xì)胞增殖，還能協(xié)助具有癌變傾向的細(xì)胞逃避凋亡，造成增殖與凋亡失衡，從而惡變細(xì)胞無限增殖，最終形成腫瘤[31]。據(jù)報(bào)道，根除HP 能有效改善IR 狀況，但I(xiàn)R 會(huì)增加HP 根除難度及再感染率，并且有一些研究顯示DM 與HP無關(guān)[6]，Ge 等[32]薈萃分析也顯示，僅在女性患者中發(fā)現(xiàn)T2DM 可使GC 風(fēng)險(xiǎn)增高18%。因此尚需納入更多研究對象，進(jìn)一步完善實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，探究T2DM、IR 與GC 的相關(guān)性及其機(jī)制。

4 高血壓與胃癌的相關(guān)性

近年來，有研究指出高血壓是增加癌癥發(fā)生、促進(jìn)癌癥人群死亡的關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)因子，且常用降壓藥物如鈣通道阻滯劑和利尿劑也具有阻止細(xì)胞凋亡而誘導(dǎo)癌癥發(fā)生的潛在作用[33]。但高血壓與GC 的研究較少。Lu 等[34]研究發(fā)現(xiàn)，有高血壓病史的患者患賁門癌的風(fēng)險(xiǎn)可增加2 倍，性別無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；但男性高血壓與GC 較晚臨床分期相關(guān)。Sun 等[35]一項(xiàng)納入150 例GC 患者的病例對照研究顯示合并高血壓的GC 患者在根治術(shù)后血壓可得到明顯改善，且血壓正常者的術(shù)后合并癥少，生存率高。目前高血壓參與GC 發(fā)生的常見原因有以下幾點(diǎn)：首先，二者可能存在一些共同的生化途徑，如體內(nèi)的有絲分裂原和癌基因可能增加ATP 的產(chǎn)量并升高胞漿鈣的水平，從而參與高血壓的發(fā)病以及腫瘤細(xì)胞增殖的早期過程；其次，高血壓患者中緩激肽水平升高，可增加組織滲透性和刺激血管生成從而促進(jìn)腫瘤的生長；同時(shí)高血壓可能誘發(fā)和加重動(dòng)脈壁的氧化應(yīng)激而促進(jìn)腫瘤發(fā)生[29,34]；另外，飲食習(xí)慣如食用腌制類食品、紅肉等既能增加GC 發(fā)病也會(huì)導(dǎo)致高血壓的發(fā)生，而部分抗腫瘤藥物，尤其是血管生成抑制劑可引起高血壓并與疾病預(yù)后相關(guān)[36]。因此高血壓與GC 僅僅是一種伴隨現(xiàn)象還是具有真正的因果關(guān)系都需進(jìn)一步探究。

5 其他因素與胃癌的相關(guān)性

高尿酸血癥是因尿酸（uric acid，UA）的產(chǎn)生與排泄失衡而引起的一種代謝性疾病，也是Mets合并癥之一。越來越多的研究表明，高尿酸血癥與惡性腫瘤之間密切相關(guān)。國外一項(xiàng)前瞻性的大樣本研究（隨訪時(shí)間18.5 a）發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥與惡性腫瘤死亡率之間存在劑量依賴關(guān)系，且UA >6.71 mg/dL 是腫瘤死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[37]。UA作為一種抗氧化劑，能有效清除體內(nèi)具有致癌潛能的超氧自由基，抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展；但近年來，有研究發(fā)現(xiàn)，UA 可誘導(dǎo)單核細(xì)胞趨化因子-1、C反應(yīng)蛋白（C-reaction protein，CRP）等炎癥介質(zhì)的表達(dá)，導(dǎo)致炎癥小體活化，并通過黃嘌呤氧化還原酶（xanthine oxidoreduc-tase，XOR）介導(dǎo) ROS 生成而參與腫瘤發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移[38]。UA 與GC 的關(guān)系也存在異質(zhì)性。Jiang 等[39]研究表明高尿酸血癥顯著增加了GC 患者的發(fā)病率和死亡率，與2017 年一項(xiàng)來自中國的大樣本研究結(jié)果吻合，該研究還提出小劑量的葉酸可部分抵消以上趨勢。但也有研究稱高UA 是腫瘤保護(hù)因素，過低的UA 水平可能誘發(fā)或促進(jìn)腫瘤進(jìn)展[38]。針對UA與GC 的相關(guān)性，仍需要進(jìn)一步大樣本高質(zhì)量的研究加以探討。

此外，高凝血狀態(tài)與GC 之間的聯(lián)系也受到廣泛關(guān)注。高凝血狀態(tài)是繼侵襲、轉(zhuǎn)移后又一威脅腫瘤患者生命安全的重要因素，而GC 患者中普遍存在高粘、高凝、高聚狀態(tài)，這可能與GC細(xì)胞釋放釋放促凝物質(zhì)，如組織因子、癌促凝素等增多、血小板活化、凝血-纖溶系統(tǒng)失衡及血流動(dòng)力學(xué)改變相關(guān)。血液高凝可造成血管栓塞，便于腫瘤細(xì)胞定植、浸潤和轉(zhuǎn)移[40]，因此及時(shí)給予降低血液黏度治療，對抑制腫瘤惡性增殖和侵襲轉(zhuǎn)移，提高治愈率及生存質(zhì)量具有重要意義，值得大規(guī)模的臨床研究探討。

綜上所述，盡管目前Mets 部分組分導(dǎo)致GC病情變化的病理機(jī)制尚未充分明確，但大量流行病學(xué)研究表明，肥胖、高血壓、高血糖、血脂異常等機(jī)體代謝紊亂及其代謝合并癥均可通過各種機(jī)制及途徑影響GC 上皮細(xì)胞的正常生長發(fā)育，刺激其異常增殖，最終導(dǎo)致GC 的發(fā)生并進(jìn)一步加速其惡化；且GC 的持續(xù)進(jìn)展也在一定程度上加劇了Mets 的嚴(yán)重性，而在二者的協(xié)同作用下患者的生存期及生活質(zhì)量均更低，預(yù)后較差。這提示常規(guī)篩查Mets 各組分及其代謝合并癥，盡早減少危險(xiǎn)因素、督促患者改變生活方式、健康飲食，可有效降低GC 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；而對于已合并Mets 的GC 患者，聯(lián)合應(yīng)用抗MetS 的藥物可進(jìn)一步有效提高腫瘤治療效果，改善患者生活質(zhì)量，延長生存期。