糖尿病性器官缺血再灌注損傷的研究進展

夏康 綜述 劉修恒 審校

武漢大學人民醫(yī)院泌尿外科，湖北 武漢 430060

缺血和再灌注是一種病理狀況，其特征是最初限制了器官的血液供應，隨后是灌注的恢復和伴隨的再氧合。其會引起各種病理類型的發(fā)病和死亡，包括心肌梗塞、中風、急性器官損傷、鐮狀細胞病、睡眠呼吸暫停、創(chuàng)傷等。缺血再灌注損傷也是器官移植及外科手術期間的主要挑戰(zhàn)[1]。缺血器官內(nèi)代謝供需的不平衡會導致嚴重的組織缺氧和微血管功能障礙，隨后的再灌注進一步增強了先天性和適應性免疫反應以及細胞死亡程序的激活[2]。

糖尿病的特征是慢性高血糖癥以及胰島素分泌和/或胰島素作用完全或部分不足引起的碳水化合物，脂質和蛋白質代謝受損。其發(fā)病率在世界范圍內(nèi)穩(wěn)步增長，并且近年來急劇增加。不僅很多潛在的糖尿病患者并沒有得到診斷，還有大量糖耐量異常的患者[3]。由于體內(nèi)異常的代謝反應，糖尿病會加重身體的氧化應激與炎癥反應[4]。

因此，糖尿病患者在發(fā)生缺血再灌注時器官的損傷更為嚴重，隨著糖尿病患者基數(shù)的不斷增大，全球對于糖尿病患者器官缺血再灌注損傷的研究需求越加迫切。本綜述旨在總結糖尿病患者各器官發(fā)生缺血再灌注損傷的研究進展。

1 糖尿病的腦缺血再灌注損傷

糖尿病被證明是腦缺血的危險因素，而且研究表明，腦缺血相對危險性糖尿病患者大約是非糖尿病患者的兩倍[5]。炎癥是糖尿病(DM)加劇缺血性腦血管疾病的主要機制之一。降低大腦皮層中促炎因子腫瘤壞死因子α(TNF-α)和核因子-κB(NF-κB)的表達水平可以減少炎癥反應從而減輕糖尿病性腦缺血/再灌注損傷[6]。內(nèi)質網(wǎng)應激也在糖尿病性腦缺血再灌注損傷中扮演重要角色，糖尿病通過增強內(nèi)質網(wǎng)應激，激活CHOP/GADD153和Caspase-12，誘導細胞凋亡，從而加劇腦缺血再灌注損傷[7]。

近年來，大腦中GLP-1受體的激活也在該領域被廣泛研究，GLP-1受體激活是通過蛋白激酶B(Akt)/內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)的磷酸化途徑，抑制了缺血再灌注損傷增強的NF-κB/ICAM-1信號傳導、內(nèi)質網(wǎng)應激和凋亡，從而對糖尿病大鼠腦缺血再灌注提供神經(jīng)保護作用[8]。

另外，GSK-3β的激活也是糖尿病加重腦缺血再灌注損傷的一個重要機制[9]。通過AMP依賴的蛋白激酶(AMPK)介導的APN-LKB1途徑下游的GSK-3β磷酸化可以保護糖尿病的腦缺血再灌注[10]。胰島素在治療糖尿病性腦I/R中有顯著效果。例如高血糖會加重腦缺血再灌注損傷，增加腦梗死和神經(jīng)功能缺損，抑制葡萄糖攝取和葡萄糖轉運蛋白1的膜轉運活性，并降低大腦中蛋白激酶B(Akt)和內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)磷酸化。使用胰島素治療可以逆轉這個過程，但依賴eNOS的激活[11]。

2 糖尿病的心肌缺血再灌注損傷

抗心律失常和抗炎作用在糖尿病心臟I/R損傷的心臟保護中提供關鍵的作用[12]。高血糖誘導的NLRP3炎癥反應活化是一個ROS依賴的過程，NLRP3炎癥反應誘導的炎癥反應加重了糖尿病大鼠MI/R損傷[13]。表觀遺傳學修飾在糖尿病的心肌缺血再灌注損傷中也起著關鍵作用，并且是當前的研究熱點。糖尿病和MI/R損傷均會增加心臟HDAC的活性。在高血糖條件下，通過Akt調節(jié)的線粒體凋亡途徑通過Foxo3a/Bim通路抑制HDAC，觸發(fā)了針對MI/R和H/R損傷的保護作用[14]。

選擇性抑制蛋白活化激酶C(PKC)家族在糖尿病的心肌缺血再灌注中扮演重要角色，抑制PKCβ2活化可改善線粒體質量減輕高糖和H/R誘導的心肌細胞損傷[15]。另外減輕高葡萄糖誘導的PKC家族的PKC-ε過表達可通過激活STAT3來減輕糖尿病心臟I/R損傷[16]。

自噬也是糖尿病性心肌缺血再灌注的重要機制，糖尿病通過損害自噬通量增強MI-R損傷。ADIPOR激活可恢復AMPK介導的自噬體的形成和抗氧化劑介導的自噬體的清除，代表了一種針對糖尿病情況下對MI-R損傷有效的新型干預措施[17]。

另外，一些非編碼RNA(lncRNA)及微小RNA(miRNA)參與糖尿病性心肌缺血再灌注損傷過程。例如長鏈非編碼RNA心肌梗死相關轉錄本1(MIRT1)的下調通過抑制NF-κB信號通路的活化來改善糖尿病大鼠的心肌I/R損傷[18]。LncRNA NEAT1通過靶向miR-27b調節(jié)PINK1加劇糖尿病性心肌缺血再灌注損傷[19]。這些研究展現(xiàn)了RNA在糖尿病性心肌缺血再灌注損傷研究中的巨大潛力。

3 糖尿病的腎缺血再灌注損傷

糖尿病通過增加炎癥反應而加重腎缺血/再灌注(I/R)損傷，并鈍化各種措施的保護作用。丙酮酸乙酯(EP)通過抑制高遷移率族1號框蛋白(HMGB1)釋放提供抗I/R損傷的抗炎作用[20]。氧化應激也是糖尿病加重腎缺血再灌注損傷的重要機制?？寡趸瘎╊A處理可以減輕糖尿病患者的I/R[21]。因此，一些具有抗炎和抗氧化特性的藥物，在改善糖尿病的腎臟I/R損傷中發(fā)揮巨大作用[22]。糖尿病患者更容易受到腎臟I/R損傷，還與ICAM-1、E-選擇素的表達增加和免疫細胞浸潤、腎髓質血管阻塞和腎髓質缺血時間延長有關[23]。

右美托咪定(DEX)是一種高度選擇性的α2-腎上腺素受體激動劑，在最近的研究中發(fā)現(xiàn)其對腎臟缺血再灌注損傷顯示出腎臟保護作用。DEX治療減弱了缺血再灌注誘導的NLRP3、Caspase-1、IL-1β、磷酸化AKT和磷酸化ERK信號轉導的增加。此外，氧化應激損傷、炎癥反應、細胞凋亡和腎小管損傷可以通過DEX治療得到很好的調節(jié)。另外，在調節(jié)NLRP3炎性體、AKT和ERK信號轉導以及氧化應激方面，DEX再灌注后治療比治療前有效得多[24]。

胱硫醚γ-裂合酶(CSE)是轉硫途徑中的主要酶，可催化哺乳動物組織中的H2S產(chǎn)生。近端小管中的CSE表達也可能通過H2S產(chǎn)生來調節(jié)小管間質微循環(huán)。H2S可能代表了預防糖尿病性腎病缺血性損傷進展的治療目標[25]。糖尿病還可以通過在體內(nèi)和體外抑制線粒體功能和PINK1/Parkin介導的線粒體吞噬來加重腎I/R損傷[26]。

4 糖尿病的肝缺血再灌注損傷

在非糖尿病小鼠中，內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)基因的過度表達導致肝臟保護。相反的，在糖尿病患者中，eNOS以“非耦合”狀態(tài)存在，db/db小鼠肝臟eNOS功能紊亂，eNOS基因表達增加導致過氧亞硝酸鹽產(chǎn)生增多，加重肝缺血再灌注損傷。在糖尿病患者中，只有施以輔助因子和eNOS酶的“重新結合”才能恢復其保護作用[27]。

有研究表明糖尿病還可通過促進M1極化和抑制M2極化而特異性地觸發(fā)S1P/S1PR3信號傳導并加劇肝臟IRI。氨醇-1-磷酸(S1P)和鞘氨醇-1-磷酸受體(S1PRs)已知與代謝和炎性疾病有關，S1PR3組合鍵可顯著恢復高血糖調節(jié)的M1/M2極化并減輕炎癥[28]。

蛋白激酶C(PKC)-β抑制劑治療可預防糖尿病大鼠的肝臟I/R損傷。其機制可能涉及微血管損傷的減輕，損傷相關因子的運輸減少以及NF-κBp65激活的減少[29]。白藜蘆醇(RSV)是具有抗氧化作用的天然多酚化合物，通過調節(jié)炎性反應和氧化應激減輕糖尿病大鼠中肝I/R損傷[30]。

5 糖尿病的其他器官缺血再灌注

在其他器官如肺、腸等中，糖尿病性缺血再灌注損傷的研究相對比較少。糖尿病可以通過激活p38 MAPK途徑使肺缺血再灌注損傷惡化[31]。脂聯(lián)素(APN)具有抗炎、抗氧化和抗凋亡的作用，但APN處理的糖尿病大鼠的保護作用會消失，肺缺血再灌注損傷反而加重[32]。糖尿病狀態(tài)會增強腸道缺血再灌注損傷后的炎癥反應[33]。在誘導的局部腸缺血再灌注模型里，糖尿病與依賴于PAF和白三烯的缺血再灌注反應增強有關。糖尿病患者對PAF的敏感性增加，CD11a的表達增加，可能是糖尿病患者對缺血再灌注過度炎癥反應的原因[34]。嗜中性粒細胞活性改變導致糖尿病對局部腸道和全身損傷的敏感性增加[35]。

6 總結

糖尿病加重器官缺血再灌注損傷涉及炎癥反應、氧化應激、內(nèi)質網(wǎng)應激、線粒體損傷、細胞活性物質產(chǎn)生以及葡萄糖代謝等多種復雜機制，目前該領域的研究還很寬泛，大部分的防治措施也是通過調節(jié)相關途徑來改善糖尿病對器官再灌注損傷的影響。隨著糖尿病患者基數(shù)的不斷增加，糖尿病相關器官缺血再灌注損傷的深入研究迫在眉睫，仍需更多的基礎及臨床實驗探究來找到防治糖尿病性器官缺血再灌注損傷的有效措施，為糖尿病患者帶來福音。