提高胃鏡下活檢發(fā)現(xiàn)早期胃癌的準(zhǔn)確性

趙倩 楊愛華 苗向陽 薛會(huì)光

(青島大學(xué)附屬醫(yī)院，山東 青島 266100 1 消化內(nèi)科； 2 檢驗(yàn)科)

胃癌是人類最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和病死率居高不下，嚴(yán)重威脅著人類的生命健康。究其原因，主要是許多胃癌在診斷時(shí)已經(jīng)是進(jìn)展期，失去了最佳治療時(shí)機(jī)。日本學(xué)者在1962年首次提出了早期胃癌(EGC)的概念，其定義為病變局限于黏膜或黏膜下層，無論病灶大小及是否局部有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[1]。這被看作胃癌診斷和治療發(fā)展歷程中的里程碑事件，EGC概念的提出使得胃癌達(dá)到臨床治愈成為可能。隨著對于EGC的研究逐步深入，目前證實(shí)EGC預(yù)后良好,而進(jìn)展期胃癌預(yù)后較差。因此提高EGC的診治率，是提高胃癌患者生存率的關(guān)鍵。然而，我國EGC的檢出率與國外仍有較大差距，尚不能滿足診治需求。目前我國檢出EGC的方法是首先對患者進(jìn)行普通白光內(nèi)鏡(WLE)檢查，觀察到可疑病變后鉗取標(biāo)本并經(jīng)由組織病理學(xué)檢查確診。其缺點(diǎn)是WLE對EGC細(xì)微的病理變化分辨率較低,不能準(zhǔn)確識別病灶，往往容易造成誤診或漏診，且在沒有靶向定位的胃鏡下，常規(guī)活檢并不能提高早期胃癌的檢出率[2]。因此，提高胃鏡下活檢的準(zhǔn)確性是提高胃鏡下EGC檢出率的首要任務(wù)，本文將就胃鏡下活檢準(zhǔn)確性低的原因以及如何提高胃鏡下檢出EGC的可能性及準(zhǔn)確性進(jìn)行分析闡述。

1 胃鏡下活檢準(zhǔn)確性低的可能原因

1.1

1.1.1胃鏡觀察視野受限 ①行胃鏡檢查前準(zhǔn)備工作不充分，不使用祛泡劑，或祛泡效果較差，導(dǎo)致胃腔黏膜附著有黏液，胃鏡觀察直觀性受限；或者胃鏡檢查過程中未使用解痙劑松展胃腔，因胃痙攣收縮，胃鏡下無法清晰展現(xiàn)全部胃黏膜，妨礙黏膜的觀察易導(dǎo)致漏診。②胃鏡觀察角度受限，如賁門等部位需倒鏡觀察，胃體部至胃竇部后壁在觀察時(shí)可能處于切線方向，在插入探頭時(shí)需將胃鏡向后壁方向晃動(dòng)，以上情況均可使胃鏡觀察的角度和范圍受到限制，視野始終難以全面直觀地覆蓋病變?nèi)?，容易漏診。③充氣量調(diào)整不當(dāng)，胃鏡檢查時(shí)要注意根據(jù)觀察部位調(diào)整空氣進(jìn)入量，如胃竇部大彎可能存在橫向皺襞，空氣量大時(shí)不易觀察，而胃體部大彎應(yīng)充分充氣使黏膜皺襞展開便于觀察，以免漏診[3]。

1.1.2對EGC病變的多樣性缺乏認(rèn)知 操作醫(yī)師對于EGC內(nèi)鏡下表現(xiàn)缺乏認(rèn)識，不能正確識別病灶，使得活檢有一定的盲目性，不能做到精準(zhǔn)活檢、靶向活檢。EGC在WLE下表現(xiàn)多種多樣，缺乏特異性，易與胃炎等良性病變混淆，或病變隱匿不易發(fā)覺，產(chǎn)生漏診。根據(jù)2005年P(guān)aris分型，EGC內(nèi)鏡下表現(xiàn)可分為以下幾種類型：Ⅰ型(隆起型)、Ⅱa型(淺表隆起型)、Ⅱb型(淺表平坦型)、Ⅱc型(淺表凹陷型)、Ⅲ型(凹陷型)[4]。相較而言，由于病變的特性，Ⅱa型和Ⅱc型病變較易在內(nèi)鏡下檢出，而Ⅱb型病變不易發(fā)覺，較易漏診。所以，如果在內(nèi)鏡檢查過程中遇到異常的黏膜糜爛、紅暈、褪色現(xiàn)象，尤其是病變顯示有清晰的邊界線，或者皺襞變形、僵硬時(shí)，均需進(jìn)一步排查是否存在EGC的可能。

1.2

胃鏡下活檢受取樣標(biāo)本的量及范圍限制，無法對病灶及周圍組織作全面取樣分析，病變部位的出血、炎癥反應(yīng)也會(huì)影響胃鏡觀察，從而導(dǎo)致所取活檢標(biāo)本不能完全代表病變的實(shí)際情況[5]。病灶中僅有部分區(qū)域發(fā)生癌變時(shí)，若不能靶向活檢，即使精準(zhǔn)鉗取癌變組織行病理學(xué)檢查，也易誤診成良性病變，造成EGC的漏診。另外由于一些病灶各個(gè)部位的病理類型和分化程度并不完全相同，胃鏡下取活檢僅能取出部分區(qū)域少量組織，不能代表整體病變性質(zhì)，也會(huì)導(dǎo)致難以準(zhǔn)確判斷病情。例如對于腫瘤細(xì)胞分化差的EGC病灶，活檢時(shí)容易遺漏分化差的部位，而將其單純歸納為分化型的EGC，造成誤診。最后，由于不同類型的病變都具有自己獨(dú)特的特點(diǎn)，導(dǎo)致鏡檢時(shí)難以取到真正的癌變組織，造成漏診。例如印戒細(xì)胞癌惡性程度高，腫瘤生長迅速，病變中央容易出血壞死，在此處取到癌變組織較難[5]；又例如潰瘍樣EGC病灶由于其病灶表面常有纖維索、白細(xì)胞等滲出物，底部常為肉芽組織及壞死組織，如在這些部位取材，常無法取到真正癌變組織，影響診斷準(zhǔn)確性，造成誤診或漏診[6]。

2 提高胃鏡下活檢準(zhǔn)確性的措施

2.1

有學(xué)者提出部分醫(yī)院不同胃鏡操作者在不同時(shí)期的EGC檢出率差異顯著, 說明缺乏經(jīng)驗(yàn)的操作者存在大量漏診EGC的情況[7]。EGC鏡下表現(xiàn)隱匿,特征并不十分明顯，因此應(yīng)提高臨床內(nèi)鏡醫(yī)生對EGC的警惕性，培養(yǎng)小心謹(jǐn)慎的態(tài)度，在胃鏡檢查前，詳細(xì)了解病史，對病人的疾病進(jìn)行初步診斷，有助于在胃鏡檢查過程中有的放矢；還要培養(yǎng)扎實(shí)的基本功，提高胃鏡下的識別技能，提高定性診斷能力。賴躍興等[8]的一項(xiàng)關(guān)于EGC檢出率的研究顯示，在經(jīng)過有關(guān)提高醫(yī)師對于內(nèi)鏡下EGC表現(xiàn)認(rèn)識的培訓(xùn)后，EGC檢出率(31.48%)明顯高于專項(xiàng)培訓(xùn)前(16.43%)。

2.2

EGC診斷強(qiáng)調(diào)內(nèi)鏡精確檢查，即在良好的常規(guī)WLE檢查基礎(chǔ)上，利用染色、放大等輔助技術(shù)進(jìn)行觀察，并針對病灶進(jìn)行靶向活檢病理檢查。窄帶成像內(nèi)鏡、熒光內(nèi)鏡等是近年來發(fā)展起來的新型內(nèi)鏡技術(shù)，經(jīng)多項(xiàng)研究證明，均可提高EGC的診斷水平，其識別EGC病灶的優(yōu)勢恰好可以用來指導(dǎo)活檢前病灶定位，以便更精確地指導(dǎo)活檢。

2.2.1染色內(nèi)鏡(Chromoendoscopy) 包括化學(xué)染色內(nèi)鏡和電子染色內(nèi)鏡。EGC病變黏膜可表現(xiàn)為黏膜色澤或凹凸改變，化學(xué)染色內(nèi)鏡通過將色素導(dǎo)入黏膜表面，使這種改變與周圍正常黏膜對比更明顯，進(jìn)而確定病變的大小、形狀和邊緣[9]，提高黏膜病變的檢出率以及指導(dǎo)活檢。染料包含以下3種類型：對比染料(突出特征和對比)、吸收性或活性染料(被特定上皮細(xì)胞吸收)、反應(yīng)性染料(促進(jìn)與特定上皮分泌細(xì)胞的化學(xué)反應(yīng))。在胃部，最常用的染料是靛胭脂、亞甲藍(lán)和剛果紅。劉云云等[10]的研究顯示，在EGC診斷中靛胭脂染色內(nèi)鏡診斷病變的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確率均高于白光下診斷，靛胭脂染色后病變黏膜的褪色變化可以明顯提高EGC檢出率，從而指導(dǎo)活檢。一項(xiàng)針對752例患者的研究證明，應(yīng)用醋酸-美藍(lán)醋酸-盧戈碘液雙重染色內(nèi)鏡檢查可明顯提高EGC的檢出率，進(jìn)而指導(dǎo)靶向活檢，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值[11]。乙酸-靛藍(lán)胭脂紅(AI)染色內(nèi)鏡檢查常用于確定EGC的水平邊界。研究顯示AI染色內(nèi)鏡下分化型癌的邊界區(qū)分率顯著高于常規(guī)內(nèi)鏡，但對未分化型EGC的水平邊界勾畫沒有效果[12]。這一特性可用于確定EGC的范圍，指導(dǎo)活檢鉗準(zhǔn)確鉗取活檢部位，提高活檢的陽性率。

電子染色內(nèi)鏡包括窄帶成像內(nèi)鏡(NBI)、智能電子分光技術(shù)(FICE)以及高清智能電子染色(I-Scan)。NBI是利用濾光器過濾掉內(nèi)鏡光源所發(fā)出的紅藍(lán)綠光波中的紅光，僅留下藍(lán)光和綠光，從而將黏膜表層的毛細(xì)血管和黏膜表面腺管開口形態(tài)顯示出來的一種內(nèi)鏡檢查技術(shù)。NBI技術(shù)是第一代商業(yè)化的電子染色內(nèi)鏡技術(shù)，由于不同病變中黏膜血管的改變有所差異, NBI在胃鏡檢查時(shí)可以更加清楚地顯示黏膜表層血管形態(tài)，從而診斷胃黏膜的表淺病變，這是目前國際研究的熱點(diǎn)。EZOE等[12]的研究提出 NBI下EGC具有以下特點(diǎn):①存在不規(guī)則的微血管模式，并有分界線；②存在不規(guī)則表面微結(jié)構(gòu)，帶有分界線。近年來有研究發(fā)現(xiàn)癌性胃上皮在NBI下存在一個(gè)小的、白色的球狀病變[13]，并將此內(nèi)鏡檢查結(jié)果稱為“白色球形外觀(WGA)”，其鑒別EGC和低度腺瘤的特異度(100%)和陽性預(yù)測值(100%)極高，可能是放大內(nèi)鏡聯(lián)合NBI(ME-NBI)下診斷EGC時(shí)一種新的內(nèi)鏡標(biāo)記物。但NBI的缺點(diǎn)在于視野較暗，遠(yuǎn)端病變的分辨率低，在空間范圍較大的器官如胃中的應(yīng)用仍受到一定的限制。

FICE是通過對在白光下獲得的內(nèi)窺鏡圖像進(jìn)行實(shí)時(shí)算術(shù)處理，生成FICE圖像，再重建形成虛擬圖像，可以觀察胃黏膜以及其表面微血管的精細(xì)結(jié)構(gòu)[14]。因?yàn)樵摷夹g(shù)具有較高強(qiáng)度的光源，可以更加方便地獲得不同黏膜病變的最優(yōu)圖像。OSAWA等[15]將FICE技術(shù)應(yīng)用到細(xì)口徑胃鏡并與常規(guī)細(xì)口徑胃鏡比較，得出FICE圖像中癌性病灶與正常黏膜的色差更大，有助于診斷EGC，提高活檢的準(zhǔn)確率。王中良等[16]的研究發(fā)現(xiàn)，ME-FICE診斷EGC的靈敏度為 94.44%，有較高的臨床價(jià)值，可以用來在內(nèi)鏡下發(fā)現(xiàn)病灶并指導(dǎo)活檢，提高EGC檢出率。

I-Scan包含3種不同的圖像增強(qiáng)模式：表面增強(qiáng)、對比度增強(qiáng)及色調(diào)增強(qiáng)。其在觀察血管形態(tài)和細(xì)微組織、判定病灶邊緣以及對腺管開口形態(tài)進(jìn)行分類等方面的性能出眾。同時(shí)，I-Scan的3種模式可互相轉(zhuǎn)換，減少了染色和活檢次數(shù)，也減少了患者的不適感[17]。I-Scan可以強(qiáng)調(diào)黏膜內(nèi)血管走向和癌變黏膜與周圍正常黏膜間的差異對比, 并且可以針對不同部位黏膜特點(diǎn)進(jìn)行多通道顏色比對，更好地顯示病灶和周圍正常組織之間的界線，尤其對于WLE下難以發(fā)現(xiàn)的病灶, 這種診斷技術(shù)可以發(fā)揮靶向活檢的作用, 從而提高診斷正確率。

2.2.2放大胃鏡(ME) ME可將胃黏膜表面放大幾十倍甚至上百倍,對于微小、淺表的EGC的診斷具有獨(dú)特的優(yōu)勢，尤其是與染色內(nèi)鏡相結(jié)合,可以觀察病變邊界線是否清晰、黏膜表面微結(jié)構(gòu)是否規(guī)整以及黏膜表面微血管網(wǎng)的形態(tài)特征等,從而精確識別EGC病變部位及其范圍，指導(dǎo)靶向活檢。在診斷準(zhǔn)確性方面，根據(jù)前瞻性盲法研究，當(dāng)ME下病灶與周圍黏膜沒有分界時(shí)，排除癌的陰性預(yù)測值非常高。這可以避免對非癌變病灶進(jìn)行多次不必要的活檢。當(dāng)病變內(nèi)存在不規(guī)則微血管模式時(shí)，對癌的陽性預(yù)測價(jià)值也很高。因此，ME對操作醫(yī)師決定在哪里進(jìn)行目標(biāo)活檢具有非常重要的參考價(jià)值。同時(shí)，在常規(guī)內(nèi)鏡檢查中，ME可以在病灶非常小且平坦的情況下，針對強(qiáng)烈懷疑有癌變的部位進(jìn)行組織病理學(xué)檢查。一項(xiàng)Meta分析研究顯示，ME-NBI在區(qū)分胃癌和非癌病變方面具有高度的準(zhǔn)確性和一致性(診斷的靈敏度和特異度別為88%、96%)[18]，這在取活檢時(shí)可以起到指向性的作用，提高活檢的準(zhǔn)確率，進(jìn)而提高EGC的檢出率。檢查過程中通常將ME與NBI結(jié)合起來，可以明顯提高對胃黏膜血管病變的判斷,提高EGC在內(nèi)鏡下的檢出率，指導(dǎo)靶向活檢。

2.2.3超聲胃鏡(EUS) EUS是將超聲探頭與普通胃鏡相結(jié)合，胃鏡檢查的同時(shí)進(jìn)行超聲掃描，得到胃壁全層的組織學(xué)特征及周邊臟器、淋巴結(jié)的超聲圖像，從而準(zhǔn)確診斷胃壁黏膜與黏膜下病變的性質(zhì)、位置、浸潤深度以及生長范圍，具有更高的診斷能力[19]。EGC在EUS下主要表現(xiàn)為不規(guī)則低回聲，黏膜或黏膜下層增厚、中斷或缺損，但腫瘤和纖維化病變均表現(xiàn)為低回聲區(qū)時(shí)，EUS尚無法分辨，仍需活檢確診[20]。EUS能夠診斷EGC黏膜下的浸潤程度，可以增加胃鏡下發(fā)現(xiàn)EGC病灶的概率，這是EUS獨(dú)有的功能。一項(xiàng)Meta分析研究指出，EUS對胃癌TN分期具有較高的診斷價(jià)值，尤其是 T1和 T4期，可以為臨床提供指導(dǎo)。徐瑤等[21]的一項(xiàng)納入170例患者的研究發(fā)現(xiàn)，EUS對EGC浸潤深度診斷的總體準(zhǔn)確率為74.1%，對黏膜層和黏膜下層病變診斷的準(zhǔn)確率分別為95.9%和20.4%，有一定的臨床指導(dǎo)價(jià)值，可以提高EGC的檢出率，同時(shí)指導(dǎo)靶向活檢，并有助于評估EGC內(nèi)鏡下治療的指征，有利于EGC的診治。

2.2.4藍(lán)激光成像(BLI) BLI是近年來發(fā)展起來的一項(xiàng)新技術(shù)，其以激光作為光源，兼具白光觀察及窄波段觀察功能，共有白光、BLI和藍(lán)激光成像亮度(BLI-Bright)3種觀察模式，與放大胃鏡結(jié)合應(yīng)用時(shí)，可以更清晰地觀察黏膜微血管和表面微結(jié)構(gòu)，進(jìn)而判斷病變性質(zhì)[22]。BLI內(nèi)鏡觀察病變時(shí)一般采用以下順序：首先使用正常放大倍數(shù)的白光模式對病變進(jìn)行全面觀察，再用BLI-bright模式觀察病變表面血管和微結(jié)構(gòu)，明確病變的邊界范圍，最后在BLI模式下聚焦于病變區(qū)域來獲取黏膜表面的放大圖像[23]。EGC表現(xiàn)為黏膜表面微結(jié)構(gòu)不規(guī)則，與周圍黏膜存在明顯分界[24]。BLI結(jié)合ME可提高胃鏡下診斷EGC及癌前病變的準(zhǔn)確性。與白光單獨(dú)放大比較，BLI放大鏡下和BLI-bright放大鏡下診斷與病理診斷的一致性明顯升高；在診斷高級別上皮內(nèi)瘤變或EGC時(shí)，BLI放大鏡下和BLI-bright放大鏡下診斷與病理診斷的一致性較白光單獨(dú)放大明顯地提高。DOHI等[25]進(jìn)行的一項(xiàng)研究顯示，BLI-bright的EGC實(shí)時(shí)檢出率明顯高于白光檢查，并建議EGC高?；颊咴趶?fù)查胃鏡時(shí)施行BLI-bright檢查?？偟膩碚f，BLI可以提高識別EGC病灶的準(zhǔn)確性，并指導(dǎo)進(jìn)行高精準(zhǔn)度的靶向活檢，進(jìn)而提高胃鏡下活檢發(fā)現(xiàn)EGC的準(zhǔn)確性。

2.2.5其他新興技術(shù)設(shè)備 激光共聚焦顯微內(nèi)鏡(CLE)是近年來發(fā)展起來的一種內(nèi)鏡成像技術(shù)。這種新設(shè)備可以在常規(guī)內(nèi)鏡檢查中提供實(shí)時(shí)、高倍的胃腸上皮橫截面圖像。CLE最大的優(yōu)點(diǎn)是放大近1 000倍，便于檢查單個(gè)細(xì)胞。EGC的共聚焦圖像常表現(xiàn)為胃小凹結(jié)構(gòu)消失，微血管管徑增大、數(shù)目增多及出現(xiàn)扭曲現(xiàn)象。聯(lián)動(dòng)成像(LCI)作為近年新興起的新型內(nèi)鏡成像技術(shù)，能顯著提高對胃黏膜病變的診斷效率和活檢的準(zhǔn)確率。以上胃鏡檢查相關(guān)的新興技術(shù)均可以提高識別EGC病灶的準(zhǔn)確率，進(jìn)而指導(dǎo)對病灶的靶向活檢，提高診斷的精準(zhǔn)性。

2.3

胃鏡操作過程中，活檢標(biāo)本的取材是否合理對病變診斷的正確率影響較大。為提高活檢準(zhǔn)確性，在精確發(fā)現(xiàn)EGC病灶的基礎(chǔ)上，需要把握靶向取材、精準(zhǔn)活檢的原則，采取多點(diǎn)取材、深度取材的方法。并且胃鏡活檢中第 1 塊活檢應(yīng)取準(zhǔn)，否則會(huì)因出血而影響以后取材的準(zhǔn)確性；潰瘍病灶要避開表面覆蓋的苔，取潰瘍隆起邊緣的內(nèi)側(cè)?；顧z組織取得太淺或者取于糜爛、潰瘍邊緣的黏膜等均可影響病理診斷。對于隆起型EGC，應(yīng)對病灶基底四周及頂部活檢；針對凹陷型胃癌，應(yīng)取潰瘍周圍和鄰近病變部位的黏膜組織活檢；若為黏膜下病變，則應(yīng)取黏膜中間凹陷處相關(guān)組織進(jìn)行活檢。因此，應(yīng)盡量把握以上活檢方法，以減少因活檢不當(dāng)造成的漏診、誤診。

綜上，普通WLE下篩查病灶并取組織行病理學(xué)檢查仍是診斷EGC的重要方法,但其準(zhǔn)確性尚有待提高。導(dǎo)致胃鏡下所取活檢病理組織學(xué)結(jié)果與手術(shù)后大體病理組織學(xué)結(jié)果不一致的原因很多，如胃鏡本身的限制，或者EGC病變在普通胃鏡下不易被發(fā)現(xiàn)等，均可導(dǎo)致活檢盲目。近年胃鏡檢查相關(guān)新興設(shè)備及技術(shù)可以有效提高EGC病灶的檢出率，指導(dǎo)靶向活檢；同時(shí)把握多點(diǎn)活檢、深度活檢的方法，可以有效提高活檢的準(zhǔn)確性, 明顯提高EGC檢出率，為EGC早期診斷、早期治療提供重要參考。