干眼與睡眠障礙關(guān)系的研究進(jìn)展

趙丁夢，楊嘉瑋，朱思泉

0引言

干眼(dry eye，DE)是由于淚液分泌減少或者淚膜穩(wěn)定性下降而出現(xiàn)的一組癥候群，常伴隨眼部不適、視覺癥狀以及眼表炎癥[1]。干眼在全世界的發(fā)病率為5%～30%，我國發(fā)病率為21%～30%[2-3]。研究表明在美國干眼患者的治療費(fèi)用為783(757～809)美元/(人·年)，在亞洲為530(146～914)美元/(人·年)，給整個(gè)美國社會(huì)帶來的損失為554億美元[4-5]。DE作為一種慢性、進(jìn)展性疾病，被認(rèn)為是全世界嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，加重社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[6-7]。

睡眠障礙(sleep deprivation，SD)已經(jīng)成為全球關(guān)注的公共健康問題，睡眠障礙包括睡眠指數(shù)低、睡眠持續(xù)時(shí)間短、睡眠潛伏期長、主觀睡眠差[8-9]。睡眠質(zhì)量對(duì)身心健康有重要影響，SD會(huì)損害自主神經(jīng)和內(nèi)分泌功能，導(dǎo)致糖尿病、高血壓和抑郁癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加[6, 10-11]。研究表明睡眠時(shí)間長短會(huì)對(duì)人的視覺功能造成影響，但是睡眠質(zhì)量與干眼之間的關(guān)系在過去一直未受到臨床重視[12]。睡眠障礙是干眼病患者中一個(gè)突出但被忽視的問題，據(jù)估計(jì)超過40%的干眼患者睡眠質(zhì)量不佳[13-14]。

1睡眠障礙與干眼呈正相關(guān)

Lee等[15]統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，與睡眠時(shí)間超過6h的人相比，睡眠時(shí)間小于5h的人患干眼的可能性高出20%，表明睡眠時(shí)間越短，干眼的患病率就越高。Ong等[16]對(duì)120名退伍軍人進(jìn)行了一項(xiàng)縱向研究，評(píng)估了DE的癥狀進(jìn)展，并確定了1a后與嚴(yán)重癥狀相關(guān)最顯著的非眼部危險(xiǎn)因素是睡眠呼吸暫停綜合征(OR=3.8；95%CI:1.00～14.49；P=0.05)。一項(xiàng)樣本量為3303例的大型橫斷面研究[17]顯示，睡眠時(shí)間短和睡眠質(zhì)量差與干眼狀獨(dú)立相關(guān)。根據(jù)對(duì)干眼、慢性結(jié)膜炎和過敏性結(jié)膜炎患者的睡眠和情緒障礙調(diào)查[18]，干眼患者的睡眠質(zhì)量明顯低于其他刺激性眼表疾病患者，且與干眼的嚴(yán)重程度相關(guān)。韓國一項(xiàng)針對(duì)4185例干眼患者的報(bào)告表明，女性可能是干眼的危險(xiǎn)因素，而睡眠時(shí)間≥9h/d可能為干眼的保護(hù)性因素[19]。劉欣等[20]對(duì)615名老年人的調(diào)查顯示，老年人干眼和睡眠障礙多同時(shí)發(fā)生，共病患病率為12.5%，睡眠障礙老年人的干眼發(fā)病率為27.1%，干眼老年人的睡眠障礙發(fā)病率為49.6%。上述研究表明睡眠障礙與干眼呈正相關(guān)，睡眠障礙是干眼的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，且睡眠障礙對(duì)于干眼的影響強(qiáng)于干眼對(duì)睡眠障礙的影響，因此加強(qiáng)對(duì)患者睡眠質(zhì)量的重視，改善睡眠質(zhì)量對(duì)防治干眼意義重大。

2睡眠障礙導(dǎo)致干眼的發(fā)病機(jī)制

2.1損傷淚膜干眼的核心機(jī)制是淚膜不穩(wěn)定[21]。淚膜動(dòng)態(tài)平衡的喪失可以由多種因素引起，除了眼表或淚液成分異常外，還包括眼瞼和瞬目異常[7]。研究表明睡眠不足會(huì)降低小鼠淚腺內(nèi)源性脂質(zhì)棕櫚酰乙醇酰胺(PEA)的表達(dá)，使脂質(zhì)堆積、淚腺肥大和功能障礙，造成脂質(zhì)代謝異常[22]。SD小鼠通過脂質(zhì)代謝異常破壞角膜上皮細(xì)胞微絨毛的形態(tài)誘發(fā)干眼，其機(jī)制主要是通過下調(diào)過氧化物酶體增殖物激活受體PPARa的表達(dá)(PPARa是脂質(zhì)代謝的主要調(diào)控因子之一，能上調(diào)脂肪酸β氧化酶，減少甘油三酯的合成，促進(jìn)脂質(zhì)代謝[23-24])，引起脂質(zhì)代謝障礙，導(dǎo)致TRPV6的表達(dá)下調(diào)(脂肪酸能促進(jìn)TRPV6的表達(dá)，TRPV6的激活能促進(jìn)微絨毛的形成[25-26])，從而破壞角膜上皮細(xì)胞微絨毛形態(tài)，使淚液無法吸附在角膜表面，導(dǎo)致淚膜不穩(wěn)定，誘發(fā)干眼[27]。同時(shí)，隨著睡眠障礙持續(xù)時(shí)間的延長，還表現(xiàn)出分泌蛋白和游離氨基酸譜的異常[28]。

自發(fā)性眨眼(spontaneous eye blink，SEB)在維持眼表完整性方面起著重要作用，它有助于眼表濕度的動(dòng)態(tài)平衡，有利于淚液排出和瞼板腺釋放脂質(zhì)，并將淚液中的脂質(zhì)、水液及黏蛋白均勻涂布于角膜表面，從而完成淚膜重建。研究報(bào)道DE可能是由于瞬目頻率減低使眼睛暴露在環(huán)境中的時(shí)間增加所致，目前尚無研究表明睡眠障礙患者的瞬目頻率的變化，但睡眠時(shí)間的減少會(huì)導(dǎo)致眼睛暴露在干燥環(huán)境條件下的時(shí)間增加，淚液蒸發(fā)量升高[29]。

2.2淚液滲透壓升高研究發(fā)現(xiàn)睡眠因素可能是作為干眼的一個(gè)重要保護(hù)因素，充足的睡眠可以降低眼表滲透壓。淚液滲透壓具有晝夜節(jié)律性，與其他時(shí)段相比清晨醒來時(shí)淚液滲透壓最低[30-31]。睡眠質(zhì)量下降可以擾亂淚液滲透壓的晝夜節(jié)律，導(dǎo)致眼表高滲、淚液分泌減少并損傷淚膜，而淚液滲透壓升高和淚膜不穩(wěn)定被認(rèn)為是引起干眼的主要因素，同時(shí)高滲透壓引起的眼表炎癥不僅可以直接損傷眼表上皮細(xì)胞，還可能刺激角膜神經(jīng)末梢，使眼睛干澀不適[7, 32-33]。

2.3炎癥刺激反應(yīng)睡眠障礙可以促進(jìn)炎癥反應(yīng)[34]。研究報(bào)道阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征可以刺激多種炎癥因子的表達(dá)，如腫瘤壞死因子(TNF)-a、白細(xì)胞介素(IL)-1和IL-6[35]。炎癥在干眼的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用，研究發(fā)現(xiàn)干眼患者淚液和結(jié)膜上皮中的多種細(xì)胞因子包括IL-1、IL-6、IL-8、TNF-a、TNF-β的水平較正常人有顯著提高，且與干眼的嚴(yán)重程度相關(guān)[7, 36]。睡眠障礙誘發(fā)的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致角結(jié)膜上皮損傷，使炎癥因子從擴(kuò)張的結(jié)膜血管和受損的上皮釋放至淚腺、結(jié)膜和淚膜中，造成持續(xù)的炎癥狀態(tài)，在炎癥因子的長期作用下會(huì)引起細(xì)胞毒性作用，導(dǎo)致淚腺被破壞，結(jié)膜上皮受損，進(jìn)而引發(fā)一系列干眼癥狀[35]。

2.4神經(jīng)和內(nèi)分泌調(diào)節(jié)紊亂淚液分泌受到神經(jīng)和激素的調(diào)節(jié)。睡眠障礙會(huì)抑制副交感神經(jīng)系統(tǒng)的張力[37]。淚液是由淚腺產(chǎn)生的，它受到副交感神經(jīng)和交感神經(jīng)的支配，副交感神經(jīng)被認(rèn)為能刺激淚液分泌。睡眠障礙可能通過降低副交感神經(jīng)張力而導(dǎo)致淚液分泌減少，加重干眼癥狀。眼是性激素作用的靶器官之一，研究表明睡眠障礙會(huì)導(dǎo)致雄激素分泌減少[38]。低雄激素和高雌激素水平，是導(dǎo)致干眼的危險(xiǎn)因素之一[39]。雄激素被認(rèn)為可以促進(jìn)淚腺和瞼板腺的功能，低雄激素水平可能導(dǎo)致淚水蒸發(fā)過多[40]。一項(xiàng)在美國進(jìn)行的大規(guī)模流行病學(xué)表明，在18～34歲之間的人群中，女性患DE的比率幾乎是男性的兩倍，分別為8.8%和4.5%[41]。除性激素之外，睡眠障礙還會(huì)造成下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA軸)亢進(jìn)，使血液中腎上腺素濃度升高，導(dǎo)致排尿量增加，最終導(dǎo)致機(jī)體脫水[42]。其脫水的潛在機(jī)制可能是夜間血壓下降和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)水平下降[43]。這些激素水平的變化和過度利尿會(huì)導(dǎo)致機(jī)體脫水，減少淚液分泌。

3干眼導(dǎo)致睡眠障礙的發(fā)病機(jī)制

3.1疼痛刺激干眼的癥狀多樣，患者通常描述為眼部不適，包括干澀感、異物感、燒灼感等，而這些癥狀本質(zhì)上屬于“疼痛”[44]。2017年，在國際淚膜與眼表協(xié)會(huì)發(fā)布的第2版干眼專家指南中增加了眼表神經(jīng)感覺異常在干眼發(fā)病中的影響和作用。Saldanha等[45]認(rèn)為在現(xiàn)有的干眼研究結(jié)果和患者認(rèn)為重要的結(jié)果之間存在著相當(dāng)大的差距，調(diào)查結(jié)果顯示患者認(rèn)為最需要解決的3個(gè)問題是眼睛灼熱或刺痛、眼睛不適和眼睛疼痛，由此可見疼痛是干眼患者最為苦惱的問題。眾所周知，疼痛是影響睡眠質(zhì)量的一個(gè)嚴(yán)重問題，為了調(diào)查干眼患者疼痛與睡眠障礙嚴(yán)重程度的關(guān)系，Galor等[46]將187例眼科就診患者(平均年齡63歲)分為高眼痛組和低眼痛組，與DE低疼痛組相比，DE高疼痛組經(jīng)歷了更嚴(yán)重的失眠。這項(xiàng)研究表明，眼痛可能會(huì)導(dǎo)致干眼患者的睡眠障礙。

3.2抑郁和焦慮一項(xiàng)關(guān)于干眼與抑郁、焦慮關(guān)系的Meta分析[47]顯示，抑郁(OR=2.92，95%CI：2.13～4.01，P<0.00001)和焦慮(OR=2.80，95%CI：2.61～3.02，P<0.00001)與DE相關(guān)。抑郁癥和焦慮癥的患病率在DE患者中大約高出3倍。特別是患有原發(fā)性干燥綜合征的DE患者可能會(huì)遭受更嚴(yán)重的抑郁和焦慮。這是一個(gè)重要的點(diǎn)，因?yàn)橐钟舭Y與睡眠障礙密切相關(guān)。Zheng等[48]回顧相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，眼科患者中抑郁癥的患病率最高的是DE患者(29%)，其次是青光眼(25%)，年齡相關(guān)性黃斑變性(24%)和白內(nèi)障(23%)。DE患者可能由于眼睛的干澀感和疼痛不適而持續(xù)煩躁，嚴(yán)重的DE患者癥狀將持續(xù)終生，并隨時(shí)可能惡化。因此DE患者可能經(jīng)常對(duì)自己的眼睛感到焦慮抑郁，情緒紊亂，從而導(dǎo)致睡眠障礙。關(guān)于DE與抑郁癥、睡眠障礙的因果關(guān)系問題，值得我們進(jìn)一步探究。

4治療建議

杭州一項(xiàng)以社區(qū)為基礎(chǔ)的大型研究顯示，睡眠質(zhì)量差與干眼嚴(yán)重程度增加之間存在很強(qiáng)的相關(guān)性，預(yù)防其中一種不適可能會(huì)緩解另一種不適[49]。這提示我們以睡眠障礙為重點(diǎn)的精神治療對(duì)DE患者可能是有益的。日本一家眼科診所發(fā)現(xiàn)在對(duì)DE患者提供睡眠服務(wù)治療(包括配戴藍(lán)光護(hù)目鏡、使用藍(lán)光治療燈、褪黑素激動(dòng)劑)后，早期DE患者的癥狀有明顯改善[50]。此外，在改善睡眠質(zhì)量的前提下，恢復(fù)眼組織穩(wěn)態(tài)可能也是治療睡眠障礙所致DE的途徑之一。研究表明，非諾貝特作為一種PPARa的激動(dòng)劑，可以上調(diào)SD模型小鼠角膜PPARa的表達(dá)，改善脂質(zhì)代謝障礙，從而恢復(fù)TRPV6的表達(dá)促進(jìn)角膜上皮細(xì)胞微絨毛的形成[27]。由此可見，非諾貝特對(duì)于睡眠障礙所致干眼可能具有良好的臨床應(yīng)用前景。綜上所述，在臨床治療中兼顧睡眠質(zhì)量的改善與干眼局部癥狀的治療，更有利于患者的康復(fù)。然而值得注意的是，若為了改善睡眠或穩(wěn)定情緒而服用一些安眠藥物，包括苯二氮類藥物、催眠用的苯二氮卓類受體激動(dòng)劑、抗抑郁藥、抗組胺藥等，可能會(huì)加重干眼癥狀[51]?？挂钟羲幙赏ㄟ^抗膽堿能不良反應(yīng)(抑制瞼板腺和淚腺的膽堿能神經(jīng)纖維)或其他減少淚液分泌的潛在藥理機(jī)制誘發(fā)干眼[52]。但大多數(shù)其他安眠藥與干眼之間的聯(lián)系尚不清楚，鑒于不同的安眠藥可能對(duì)淚液分泌有不同的影響，所以有必要區(qū)分不同機(jī)制的安眠藥與干眼的關(guān)系。

5總結(jié)

綜上所述，睡眠障礙在DE患者中普遍且嚴(yán)重，睡眠障礙與干眼可以相互影響。睡眠障礙可以導(dǎo)致眼表高滲，損傷淚膜，同時(shí)誘發(fā)炎癥反應(yīng)進(jìn)一步破壞淚膜，造成淚膜穩(wěn)定性下降，而雄激素水平、副交感神經(jīng)系統(tǒng)張力的降低以及HPA軸亢進(jìn)則使淚液分泌減少、蒸發(fā)增加，最終導(dǎo)致干眼。與此同時(shí)，DE患者的長期眼痛及精神抑郁、焦慮也會(huì)加重睡眠障礙。目前治療干眼的思路多數(shù)針對(duì)的是炎癥、淚膜不穩(wěn)定和房水缺乏，以期緩解患者的局部癥狀，未能有效解決根本問題。臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)重視睡眠障礙與干眼的相關(guān)性，意識(shí)到睡眠障礙、焦慮和抑郁等情緒問題也是誘發(fā)或加重干眼的危險(xiǎn)因素，針對(duì)這些危險(xiǎn)因素進(jìn)行預(yù)防，幫助教育患者有關(guān)睡眠行為的知識(shí)，樹立“治未病”和“整體觀念”，這對(duì)于預(yù)防和降低DE發(fā)病率以及延緩疾病的進(jìn)展速度，盡早改善患者生活質(zhì)量和減輕社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)具有重要的臨床意義。未來建議開展睡眠障礙與干眼之間的相關(guān)性的多中心、大樣本臨床研究，重點(diǎn)關(guān)注睡眠質(zhì)量差的個(gè)體中干眼的發(fā)生率，并開展相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查與分子生物學(xué)研究，為進(jìn)一步指導(dǎo)臨床治療提供切實(shí)的證據(jù)與幫助。