直腸癌側(cè)方淋巴結(jié)清掃術(shù)的研究進(jìn)展*

孫軼，張錫朋

天津市人民醫(yī)院肛腸診療中心 天津300121

自Heald教授提出全直腸系膜切除術(shù)（total mesorectal excision，TME）以來，這一術(shù)式逐漸在全球范圍內(nèi)被廣泛接受，目前已成為直腸癌根治術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式。TME將直腸連同直腸系膜及其系膜內(nèi)淋巴結(jié)在系膜封套內(nèi)完整切除，該術(shù)式的推廣使得直腸癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)率（local recurrence，LR）顯著降低，聯(lián)合包括輔助放化療（chemoradiotherapy，CRT）在內(nèi)的綜合治療模式使得LR降低至5%～10%[1]。針對術(shù)后LR的研究發(fā)現(xiàn)，其中40%～50%的病例為側(cè)方淋巴結(jié)復(fù)發(fā)，且約半數(shù)復(fù)發(fā)患者并沒有全身轉(zhuǎn)移的表現(xiàn)，而對于治療前已經(jīng)存在的可疑側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，CRT+TME治療后側(cè)方淋巴結(jié)復(fù)發(fā)的概率高達(dá)60%～80%[2]，這些研究結(jié)果引起了結(jié)直腸腫瘤外科醫(yī)師對直腸癌的側(cè)方淋巴轉(zhuǎn)移通路的關(guān)注，同時(shí)展開了對直腸癌側(cè)方淋巴結(jié)清掃術(shù)（lateral lymph node dissection，LLND）的探索。然而，在早期的擴(kuò)大切除研究中，LLND未顯著延長患者生存期，亦未能有效降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，反而導(dǎo)致排尿功能以及性功能受損，未得到令人期待的生存獲益。此后，東西方對于側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移逐漸發(fā)展出不同的治療模式，以日本醫(yī)師為代表的東方學(xué)者一直堅(jiān)持施行LLND以預(yù)防側(cè)方淋巴結(jié)復(fù)發(fā)，并不斷改良手術(shù)技術(shù)，使術(shù)后神經(jīng)功能損傷相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率顯著降低。以歐美醫(yī)師為代表的西方學(xué)者，則將新輔助放化療（neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT）與TME聯(lián)用以降低局部復(fù)發(fā)率。關(guān)于LLND臨床應(yīng)用的爭議持續(xù)數(shù)十年，依然沒有形成統(tǒng)一認(rèn)識。隨著臨床應(yīng)用時(shí)間推移，將兩種方式在現(xiàn)有的研究證據(jù)基礎(chǔ)之上相結(jié)合的呼聲越來越高。如何找到LLND的最大獲益人群、判定LLND的最佳適應(yīng)證是現(xiàn)階段研究的重點(diǎn)之一。

同時(shí)，LLND之所以不被西方國家所接受，其主要原因之一是西方人群BMI相對較高，手術(shù)難度有所增加，術(shù)后神經(jīng)功能損傷相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率相對較高。因此，手術(shù)技術(shù)的改進(jìn)也是現(xiàn)階段臨床研究的焦點(diǎn)。隨著膜解剖研究的興起，在LLND中借助筋膜層面分離以實(shí)現(xiàn)神經(jīng)層面保護(hù)的探索獲得了令人鼓舞的結(jié)果。在本文中，我們從直腸癌的淋巴轉(zhuǎn)移通路、東西方臨床實(shí)踐進(jìn)展及膜解剖手術(shù)學(xué)研究等角度評述直腸癌LLND的研究進(jìn)展。

1 直腸癌淋巴轉(zhuǎn)移通路

1895年，Gerota在解剖學(xué)的相關(guān)研究中指出：直腸淋巴結(jié)的回流是沿著動(dòng)脈血管逆向引流的過程[3]。直腸的動(dòng)脈血液供應(yīng)有來自腸系膜下動(dòng)脈的直腸上動(dòng)脈，來自髂內(nèi)動(dòng)脈或陰部內(nèi)動(dòng)脈的直腸中動(dòng)脈和來自髂內(nèi)動(dòng)脈的直腸下動(dòng)脈。相應(yīng)地，直腸癌的淋巴轉(zhuǎn)移通路分為3條：（1）第一條通路為向上途徑，即沿著直腸上動(dòng)脈轉(zhuǎn)移至腸系膜下動(dòng)脈根部；（2）第二條通路為側(cè)方途徑，即從直腸中動(dòng)脈到達(dá)髂內(nèi)和閉孔區(qū)；（3）第三條通路即沿著直腸下動(dòng)脈，穿過坐骨直腸窩，到達(dá)閉孔和髂內(nèi)淋巴結(jié)，這條通路在早期關(guān)于胎兒直腸淋巴系統(tǒng)的研究中被提及，但尚未在臨床病例中觀察到確切證據(jù)。也有學(xué)者認(rèn)為，第三條通路是向下轉(zhuǎn)移至腹股溝淋巴結(jié)[4]，只在腫瘤累及肛管時(shí)出現(xiàn)。

在TME手術(shù)開展之前，局部復(fù)發(fā)大部分是由于直腸系膜撕裂和系膜殘留導(dǎo)致，在TME手術(shù)操作越來越精細(xì)的今天，局部復(fù)發(fā)大部分源自側(cè)方淋巴結(jié)區(qū)域。Kim等[2]在研究中觀察到29例術(shù)后局部復(fù)發(fā)患者中有23例為孤立性側(cè)方淋巴結(jié)局部復(fù)發(fā)。另一項(xiàng)研究[5]顯示，65例局部復(fù)發(fā)患者中有42例為側(cè)方淋巴結(jié)復(fù)發(fā)。這兩項(xiàng)研究的患者均進(jìn)行了nCRT，并且放療靶區(qū)包含側(cè)方淋巴結(jié)區(qū)域[4]。這些研究結(jié)果使得側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移通路引起了結(jié)直腸腫瘤外科醫(yī)師的密切關(guān)注，如何將這一轉(zhuǎn)移通路阻斷，來自東西方的結(jié)直腸腫瘤外科醫(yī)師進(jìn)行了不同的嘗試。

2 直腸癌側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移治療的東西方觀點(diǎn)

20世紀(jì)90年代以前，西方國家首先進(jìn)行了側(cè)方淋巴結(jié)切除的嘗試，當(dāng)時(shí)通過側(cè)方擴(kuò)大切除手術(shù)，切除了髂血管旁和骶前淋巴結(jié)，然而，生存研究結(jié)果并未顯示患者有生存獲益[6]，且泌尿生殖系統(tǒng)功能障礙的發(fā)生率明顯升高，降低了患者生活質(zhì)量，而進(jìn)行預(yù)防性清掃后經(jīng)病理證實(shí)的側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率未達(dá)15%。自此，西方國家外科醫(yī)師未積極開展LLND，轉(zhuǎn)而進(jìn)行了較多的通過nCRT以控制局部復(fù)發(fā)的臨床研究，并逐步實(shí)現(xiàn)將局部復(fù)發(fā)率降至10%以內(nèi)。隨后，nCRT+TME在西方國家逐漸成為進(jìn)展期低位直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療模式。

與此同時(shí)，以日本醫(yī)師為代表的東方國家外科醫(yī)師仍常規(guī)采用TME+預(yù)防性LLND的方法來治療低位直腸癌，不主張加用放射治療。來自日本的早期研究提示，隨著腫瘤分期的提高，側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率逐步升高，在Dukes C期的患者中，25%以上存在側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，并且對LLND術(shù)后淋巴結(jié)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，判定為病理陰性的淋巴結(jié)中有15.5%存在微轉(zhuǎn)移灶[7]。因此，日本學(xué)者一直支持行預(yù)防性LLND，且認(rèn)為預(yù)防性LLND改善了患者生存預(yù)后。在日本，TME+LLND被作為進(jìn)展期低位直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療模式。

經(jīng)過數(shù)十年的臨床研究，新的證據(jù)已經(jīng)獲得。新近研究數(shù)據(jù)表明，單獨(dú)的nCRT未能完全消除側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，尤其是術(shù)前已經(jīng)可疑存在的側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，治療后復(fù)發(fā)率甚至高達(dá)80%，提示這部分患者行nCRT+TME是無效的[8]。但是，行雙側(cè)預(yù)防性LLND的患者中仍然有相當(dāng)一部分出現(xiàn)側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，并且預(yù)防性清掃造成手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥增加、手術(shù)時(shí)間延長、恢復(fù)延遲、醫(yī)療費(fèi)用增加等問題一直被西方國家詬病。由此，兩種治療模式都沒有能夠充分解決患者側(cè)方淋巴結(jié)復(fù)發(fā)的問題。近期，包括中國學(xué)者在內(nèi)的結(jié)直腸腫瘤外科醫(yī)師提出將nCRT、LLND與TME三者相互結(jié)合的治療模式[7]，即充分發(fā)揮nCRT對側(cè)方淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移的治療優(yōu)勢，又通過LLND清除臨床可疑陽性淋巴結(jié)。雖然具體實(shí)施方案仍然沒有定論，但已有研究正在進(jìn)行中，且已經(jīng)取得了初步成效[3,8]，難點(diǎn)在于如何精準(zhǔn)選擇LLND的最佳適用人群。

3 LLND最佳適應(yīng)證的影像學(xué)研究探索

在早期的研究中，無論是采用經(jīng)直腸彩色超聲檢查或是盆腔CT檢查均未能夠有效識別側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，因此，在漫長的臨床實(shí)踐過程中，日本學(xué)者一直在施行預(yù)防性LLND，然而僅有不到10%的患者病理檢查結(jié)果證實(shí)側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，并且針對LLND的回顧性隊(duì)列研究顯示，行預(yù)防性LLND并不改變總體生存率[6]。在隨機(jī)對照研究（JCOG0212）中，701例Ⅱ～Ⅲ期低位直腸癌患者被隨機(jī)分為TME組和TME+LLND組，結(jié)果顯示兩組總生存期和5年無復(fù)發(fā)生存期比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[9]，但TME+LLND組手術(shù)時(shí)間更長、術(shù)中出血量更多。隨著MRI成像質(zhì)量的提高，其預(yù)測側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確率明顯提高，治療性LLND具有了逐步取代預(yù)防性LLND的趨勢。

與此同時(shí)，有研究表明單獨(dú)使用nCRT并不能完全消除側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，術(shù)前可疑存在側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者接受nCRT后再行LLND，病理檢查結(jié)果提示30%～40%的患者仍然存在側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[10]。影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用高分辨率MRI可以預(yù)測側(cè)方淋巴結(jié)復(fù)發(fā)[1]，預(yù)測側(cè)方淋巴結(jié)復(fù)發(fā)的概率隨著治療前側(cè)方淋巴結(jié)大小的增加而升高。研究的關(guān)鍵是如何識別接受nCRT后需要行LLND的患者[5]。術(shù)前存在短徑大于10 mm的側(cè)方淋巴結(jié)的患者接受nCRT后復(fù)發(fā)率達(dá)80%，這部分患者可能是LLND最大獲益人群[3]。

目前，關(guān)于側(cè)方淋巴結(jié)大小的最佳截?cái)嘀等源嬖跔幾h，筆者所在醫(yī)療中心采用治療前短徑≥7 mm或nCRT后短徑≥5 mm的標(biāo)準(zhǔn)，在研究早期階段所報(bào)道的42例患者中有31例經(jīng)病理確診為側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[11]。《中國直腸癌側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診療專家共識（2019版）》[12]推薦報(bào)告淋巴結(jié)的短徑，可將短徑5～10 mm作為臨床可疑轉(zhuǎn)移最佳截?cái)嘀?，而短徑?0 mm可作為臨床判斷側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的閾值[13]。

隨著新證據(jù)的積累、影像學(xué)的發(fā)展及多學(xué)科綜合治療模式（MDT）的興起，LLND再次成為研究熱點(diǎn)問題。部分西方國家學(xué)者也意識到對于最佳適用病例而言，行LLND可以給這些患者帶來生存獲益[8]。隨之而來的問題是，高BMI所帶來的手術(shù)困難需要被克服。近年來，腹腔鏡、3D腹腔鏡、機(jī)器人手術(shù)技術(shù)的發(fā)展，以及盆腔解剖理念的更新使得BMI對LLND的限制進(jìn)一步減少。

4 LLND手術(shù)技術(shù)的發(fā)展

腹腔鏡技術(shù)有良好的照明和放大的圖像，已被廣泛應(yīng)用于外科手術(shù)，直腸癌手術(shù)術(shù)野局限在狹窄的骨盆里，腹腔鏡技術(shù)在一定程度上具有優(yōu)勢，且腫瘤學(xué)效果與開腹手術(shù)相當(dāng)[14]，同時(shí)具有術(shù)中出血量少、腸功能恢復(fù)快、住院時(shí)間短等優(yōu)點(diǎn)。3D腹腔鏡技術(shù)更是克服了二維視野深度感知所存在的不足，機(jī)器人的使用使得腹腔鏡鏡下操作更為精準(zhǔn)和易行，隨著器械的改進(jìn)，腹腔鏡技術(shù)在結(jié)直腸領(lǐng)域的應(yīng)用也越來越廣泛[15]，它不僅適用于TME手術(shù)，也適用于超TME手術(shù)，包括LLND。目前，西方國家開展腹腔鏡LLND數(shù)量仍較少，體現(xiàn)該手術(shù)優(yōu)越性和遠(yuǎn)期效果的數(shù)據(jù)仍然有限，但已有研究表明腹腔鏡LLND的中位術(shù)中出血量遠(yuǎn)少于開腹手術(shù)[16-17]。隨著側(cè)方淋巴結(jié)復(fù)發(fā)研究的進(jìn)展、機(jī)器人手術(shù)應(yīng)用的增多、盆腔解剖研究的深入，西方國家開展LLND的例數(shù)可能會(huì)有所增加。

現(xiàn)今，nCRT后側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高發(fā)生率促使LLND再次成為結(jié)直腸外科研究的熱點(diǎn)，盆腔解剖理念的更新也極大促進(jìn)了LLND技術(shù)的進(jìn)步[18-20]。

LLND的開展可概括為三個(gè)階段：第一階段手術(shù)以血管為導(dǎo)向進(jìn)行LLND，當(dāng)時(shí)沒有沿著筋膜解剖的意識，而是將側(cè)方淋巴脂肪組織沿著血管壁剝離，淋巴脂肪組織往往在清掃過程中破碎導(dǎo)致殘留，清掃邊界也難以確定，清掃徹底性差，且手術(shù)一旦出血、滲血，很容易在止血過程中出現(xiàn)副損傷，導(dǎo)致術(shù)中術(shù)后大出血及術(shù)后泌尿生殖系統(tǒng)功能障礙，這使得許多外科醫(yī)師對LLND望而卻步，也使得該術(shù)式的普及和推廣受到了限制，諸多西方國家醫(yī)師甚至直接摒棄這一術(shù)式。第一階段手術(shù)的術(shù)后泌尿生殖系統(tǒng)功能障礙發(fā)生率較高，這促使以日本為代表的東方國家的醫(yī)師開始注重神經(jīng)功能的保護(hù)，這就是第二階段手術(shù)的特點(diǎn)。第二階段手術(shù)[16,21]以筋膜為導(dǎo)向進(jìn)行LLND，沿著筋膜進(jìn)行層面分離的同時(shí)進(jìn)行淋巴結(jié)的清掃，注重保留盆腔自主神經(jīng)，減少了神經(jīng)層面的損傷，術(shù)后泌尿生殖系統(tǒng)功能障礙的發(fā)生率下降至基本可接受范圍。但是邊分離層面邊清掃淋巴結(jié)的過程中一旦出血、滲血?jiǎng)t血液易進(jìn)入筋膜間隙導(dǎo)致筋膜解剖不清，從而可能在后續(xù)層面分離的過程中發(fā)生層面躍遷，導(dǎo)致淋巴脂肪組織殘留或者重要解剖結(jié)構(gòu)損傷，從而發(fā)生淋巴結(jié)殘漏和組織結(jié)構(gòu)損傷，另外部分腫大融合的淋巴結(jié)后方往往與坐骨神經(jīng)等重要結(jié)構(gòu)粘連，一旦出血，在止血過程中可能會(huì)增加坐骨神經(jīng)損傷的風(fēng)險(xiǎn)，且手術(shù)操作步驟繁瑣、不易重復(fù)，因此僅在為數(shù)不多的大型醫(yī)療中心開展。在第二階段手術(shù)的基礎(chǔ)上經(jīng)過反復(fù)的尸體解剖研究及手術(shù)實(shí)踐，開始進(jìn)入第三階段，即層面優(yōu)先入路LLND階段。層面優(yōu)先入路LLND充分利用了胚胎學(xué)盆腔筋膜間隙，優(yōu)先分離疏松的筋膜間隙層面，確立清掃的邊界，保護(hù)重要的解剖結(jié)構(gòu)后，再進(jìn)行淋巴結(jié)清掃，這種清掃方式將解剖層面的分離和淋巴結(jié)的清掃分為兩個(gè)步驟，確保淋巴結(jié)清掃徹底性的基礎(chǔ)上使LLND安全化、流程化，大大降低了LLND的難度，提升了手術(shù)步驟可重復(fù)性，易于推廣[22]，也降低了對明顯腫大融合淋巴結(jié)進(jìn)行處理的過程中損傷坐骨神經(jīng)的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)降低了淋巴結(jié)清掃的難度。層面優(yōu)先入路LLND理念的建立是在第二階段手術(shù)操作的基礎(chǔ)之上隨著膜解剖的研究進(jìn)展而產(chǎn)生，這里的層面指的是筋膜層面，與胚胎發(fā)育起源密切關(guān)聯(lián)。

5 層面優(yōu)先入路LLND膜解剖基礎(chǔ)及臨床應(yīng)用

伴隨盆腔解剖研究的進(jìn)展，盆腔側(cè)方兩個(gè)重要的筋膜層面，即輸尿管腹下神經(jīng)筋膜與膀胱腹下筋膜，逐漸被認(rèn)識和利用，對這兩個(gè)層面進(jìn)行優(yōu)先分離可使LLND的解剖層次更為清晰、操作安全可控。

輸尿管腹下神經(jīng)筋膜又稱尿生殖筋膜，它是從腎前筋膜（Gerota筋膜）延續(xù)而來的多層結(jié)構(gòu)，其內(nèi)包含輸尿管和上腹下叢、腹下神經(jīng)、S2～S4內(nèi)臟神經(jīng)支。這是一個(gè)連續(xù)的筋膜層面，輸尿管走行于其中直至匯入膀胱，腹下神經(jīng)與輸尿管是該層面重要的解剖標(biāo)志，完整保留這一層面對于盆腔器官的神經(jīng)保護(hù)而言至關(guān)重要。以輸尿管為解剖標(biāo)志，將輸尿管腹下神經(jīng)筋膜外側(cè)面與髂內(nèi)血管及周圍淋巴脂肪組織充分分離，可將輸尿管與腹下神經(jīng)一并保護(hù)。在腹腔鏡手術(shù)中可見輸尿管腹下神經(jīng)筋膜與髂內(nèi)血管及周圍淋巴脂肪組織間為疏松間隙，僅有細(xì)小的輸尿管滋養(yǎng)血管，直視下超聲刀可安全離斷。

膀胱腹下筋膜也是一個(gè)多層結(jié)締組織結(jié)構(gòu)，覆蓋于膀胱表面的臟筋膜向側(cè)方延伸包裹其供應(yīng)血管，共同構(gòu)成膀胱腹下筋膜，其內(nèi)包含髂內(nèi)動(dòng)靜脈分支及第263D組淋巴脂肪組織，其上緣隨閉鎖臍動(dòng)脈延伸至臍，下緣向下延續(xù)與盆壁筋膜融合于盆筋膜腱弓，前方沿膀胱表面與對側(cè)相延續(xù)。膀胱腹下筋膜內(nèi)包含的供應(yīng)泄殖腔器官的血管，包括膀胱上下動(dòng)靜脈、輸精管血管和直腸中動(dòng)脈及其分支、交通支等，是導(dǎo)致LLND術(shù)中出血的主要血管之一，通過層面優(yōu)先分離，先對膀胱腹下筋膜進(jìn)行解剖和分離，連同筋膜內(nèi)血管一并游離，可使手術(shù)變得更加安全。

總的來說，層面優(yōu)先入路LLND先進(jìn)行容易操作的疏松筋膜層面解剖分離，再進(jìn)行復(fù)雜的淋巴結(jié)清掃。首先分離輸尿管腹下神經(jīng)筋膜與膀胱腹下筋膜間的筋膜間隙、膀胱腹下筋膜與閉孔淋巴脂肪組織間的筋膜間隙以及盆壁筋膜與閉孔淋巴脂肪組織之間的筋膜間隙，建立了側(cè)方淋巴結(jié)清掃的內(nèi)側(cè)、外側(cè)及背側(cè)界限，然后進(jìn)行淋巴結(jié)清掃，保留了重要的血管及神經(jīng)，將淋巴脂肪組織整塊清除[22]。

層面優(yōu)先入路是一種易于推廣的術(shù)式，可通過新鮮冰凍尸體解剖、腹腔鏡手術(shù)演示及理論學(xué)習(xí)的模式掌握，筆者所在醫(yī)療中心舉辦了三期的腹腔鏡層面優(yōu)先入路手術(shù)技術(shù)學(xué)習(xí)班進(jìn)行術(shù)式推廣，全國多家三級醫(yī)療中心的醫(yī)師經(jīng)培訓(xùn)后均成功開展該術(shù)式，來自其中十二家醫(yī)療中心的回顧性研究結(jié)果顯示，所有手術(shù)均順利完成，未發(fā)生3～4級并發(fā)癥[23]，表明該術(shù)式安全可靠。

6 小結(jié)

目前LLND仍然是結(jié)直腸外科研究的焦點(diǎn)及熱點(diǎn)問題，幾十年來，東西方對直腸癌側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的治療模式存在差別，但均累積了豐富的經(jīng)驗(yàn)，將輔助CRT與LLND相結(jié)合用于減少側(cè)方淋巴結(jié)復(fù)發(fā)已初步達(dá)成共識。隨著腹腔鏡設(shè)備的優(yōu)化及膜解剖手術(shù)理念的發(fā)展，LLND理念在不斷更新，操作流程在不斷改進(jìn)，筆者團(tuán)隊(duì)開展的層面優(yōu)先入路LLND展現(xiàn)出了良好的應(yīng)用前景，我們期待該術(shù)式進(jìn)一步推廣并獲得來自更多中心的研究數(shù)據(jù)支持其療效。