CO2點(diǎn)陣激光輔助治療肢端型白癜風(fēng)臨床療效Meta分析

曹 俊，任 鈴，王 云，郭書萍

白癜風(fēng)（vitiligo）是一種自身免疫性疾病，以表皮黑素細(xì)胞缺失而形成局限性脫色斑為特征[1]。全球白癜風(fēng)的患病率約為0.5%～2%[2]，皮損可發(fā)生于任何部位，但好發(fā)于暴露及摩擦部位，如面部、手腕部、腰骶部等。白癜風(fēng)雖然不是一種嚴(yán)重的疾病，但是會(huì)對患者的容貌和心理產(chǎn)生巨大困擾[3]，特別是暴露部位的白癜風(fēng)。臨床上對于肢端型白癜風(fēng)的治療方法有很多，但是缺乏較為理想的治療方法[4]。因此，為了獲得更好的治療效果和降低不良反應(yīng)，臨床上大多選用聯(lián)合治療[5]。近年來，一些學(xué)者發(fā)現(xiàn)CO2點(diǎn)陣激光能明顯改善白癜風(fēng)的復(fù)色率[6-8]，并且對于肢端型白癜風(fēng)也有一定療效[9,10]。然而，有些學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)CO2點(diǎn)陣激光并不能提高肢端型白癜風(fēng)的臨床療效[7]。

CO2點(diǎn)陣激光聯(lián)合局部藥物和（或）窄譜中波紫外線（NB-UVB）治療肢端型白癜風(fēng)已有較好的臨床治療效果，其確切的療效仍缺乏多中心、大樣本臨床試驗(yàn)的支持。本研究擬用系統(tǒng)評價(jià)的方法，檢索肢端型白癜風(fēng)治療的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)，并進(jìn)行Meta分析，旨在進(jìn)一步評價(jià)CO2點(diǎn)陣激光聯(lián)合局部藥物和（或）NB-UVB治療肢端型白癜風(fēng)的臨床療效，以期為臨床醫(yī)師合理選擇治療方案提供循證依據(jù)。

1 材料和方法

1.1 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究對象：肢端型白癜風(fēng)患者；②研究類型：隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）；③干預(yù)措施：實(shí)驗(yàn)組采用CO2點(diǎn)陣激光聯(lián)合局部藥物和（或）NBUVB；對照組采用單純CO2點(diǎn)陣激光或單純局部用藥或NB-UVB（或梅花針）聯(lián)合局部用藥；④結(jié)局指標(biāo)：無效：復(fù)色面積≤10%、無復(fù)色或白斑面積擴(kuò)大；有效：10%＜復(fù)色面積≤50%且白斑面積無擴(kuò)大；顯效：復(fù)色面積＞50%；痊愈：復(fù)色面積100%。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①回顧性分析、綜述、會(huì)議文獻(xiàn)、專家發(fā)言等；②動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等非人類研究；③非RCT。

1.2 文獻(xiàn)檢索

本研究由2名作者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，共檢索了Cochrane、Embase、PubMed、CBM、萬方、中國知網(wǎng)（CNKI）、維普7個(gè)數(shù)據(jù)庫。檢索時(shí)間2005—2020年，最后一次檢索時(shí)間為2020年8月。英文檢索詞：vitiligo，treatment，RCT等。中文檢索詞：白癜風(fēng)，肢端，治療，RCT等。

1.3 數(shù)據(jù)提取

由2名作者采用獨(dú)立雙盲方式進(jìn)行各項(xiàng)數(shù)據(jù)的提取和錄入，包括文獻(xiàn)的第一作者、發(fā)表年份、各組的樣本量、性別、受試者平均年齡、平均病程、干預(yù)方案（干預(yù)措施、頻率和周期）、治療療程、結(jié)局指標(biāo)等相關(guān)研究數(shù)據(jù)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評估

由2名作者獨(dú)立對納入文獻(xiàn)的質(zhì)量進(jìn)行Cochrane風(fēng)險(xiǎn)評估，如評估結(jié)果有分歧，則由第3人評估。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Revman5.3軟件進(jìn)行Meta分析。采用二分變量分析，對各研究組間的有效率=[（痊愈+顯效）/總數(shù)×100%]進(jìn)行比較和合并。采用比值比(OR)，以95%可信區(qū)間(CI)表示。研究間的異質(zhì)性使用I2進(jìn)行檢驗(yàn)評估，當(dāng)I2≤50%時(shí)，使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)分析；若研究存在異質(zhì)性（I2＞50%），進(jìn)一步分析異質(zhì)性來源，如存在異質(zhì)性而無臨床和方法學(xué)的異質(zhì)性時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。繪制漏斗圖判斷是否存在發(fā)表性偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

共檢索到1 224篇文獻(xiàn)，通過去重，閱讀題目、摘要以及全文，再按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，共有7篇文獻(xiàn)符合檢索要求。其中4篇英文、3篇中文，均為RCT（圖 1）。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)的基本情況

本研究共納入文獻(xiàn)7篇，其中各研究間的治療方案存在差異。首先，治療周期范圍為1～4周，并且多數(shù)集中在2周。其次，治療次數(shù)為5～12次不等。最后,療程也存在較大差別，最短12周，最長24周。納入研究的各項(xiàng)基本特征見表1，各臨床研究療效見表2。

表1 各項(xiàng)基本特征

表2 各臨床研究療效

2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評估

對納入的7篇文獻(xiàn)進(jìn)行Cochrane風(fēng)險(xiǎn)評估，6篇達(dá)到低度偏倚風(fēng)險(xiǎn)，質(zhì)量較高，1篇達(dá)到高度偏倚（圖2），其中6篇文獻(xiàn)均未描述分配隱藏及對受試者運(yùn)用盲法。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 異質(zhì)性檢驗(yàn) 本次研究的7篇文獻(xiàn)，經(jīng)過異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2=85%＞50%，且經(jīng)Q檢驗(yàn)P＜0.1，提示本研究選擇的文獻(xiàn)之間的異質(zhì)性具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，需要進(jìn)行異質(zhì)性來源的查找。

敏感性分析查找原因：對本次7篇文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)文獻(xiàn)[4]對異質(zhì)性影響較大，去掉該文獻(xiàn)研究后再進(jìn)行異質(zhì)性分析，結(jié)果顯示余下的6篇文獻(xiàn)不存在異質(zhì)性（I2=0%＜50%，P=0.95＞0.1）。剔除后，采用固定效應(yīng)進(jìn)行Meta分析。

2.4.2 結(jié)果分析 本文Meta分析匯總了6項(xiàng)RCT的臨床數(shù)據(jù)。匯總分析結(jié)果顯示，OR值3.1，95%CI（1.9，5.07）。表明對于肢端型白癜風(fēng)，CO2點(diǎn)陣激光聯(lián)合局部用藥和（或）NB-UVB的療效優(yōu)于單一治療和傳統(tǒng)聯(lián)合治療，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖3）。

圖3 CO2點(diǎn)陣激光輔助治療肢端型白癜風(fēng)療效的森林圖

2.4.3 聯(lián)合NB-UVB對有效率的影響分析 納入的7篇文獻(xiàn)中有4項(xiàng)研究干預(yù)措施為CO2點(diǎn)陣激光聯(lián)合局部用藥[4,7,11,12]，3項(xiàng)研究干預(yù)措施為CO2點(diǎn)陣激光聯(lián)合局部藥物和NB-UVB[6,10,13]。聯(lián)合NB-UVB組內(nèi)完全無異質(zhì)性，而不聯(lián)合NB-UVB組內(nèi)I2=90%＞50%且經(jīng)Q檢驗(yàn)P＜0.1，具有異質(zhì)性，經(jīng)敏感性分析剔除文獻(xiàn)[4]后，無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=0%，P＞0.1）。故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，不聯(lián)合 NB-UVB 組的OR值 2.6，95%CI（1.3，5.19），聯(lián)合NB-UVB組的OR值3.65，95%CI（1.78，7.5），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.52＞0.05）（圖4）。表明增加NB-UVB不會(huì)明顯提高聯(lián)合療法的治療有效率。雖然差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但聯(lián)合NB-UVB組的OR值明顯高于不聯(lián)合組。因此，在CO2點(diǎn)陣激光聯(lián)合局部藥物療法中加用NB-UVB能否提高治療肢端型白癜風(fēng)的療效還需要更多臨床試驗(yàn)來印證。

圖4 CO2點(diǎn)陣激光聯(lián)合NB-UVB和局部藥物對比以及CO2點(diǎn)陣激光聯(lián)合局部藥物的有效率森林圖

2.5 不良反應(yīng)

7項(xiàng)研究中均出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)，包括暫時(shí)性疼痛、水腫、紅斑、激光后結(jié)痂和治療區(qū)域的輕微滲血。大多數(shù)癥狀可在數(shù)天內(nèi)自行消退，激光后結(jié)痂在7～10 d內(nèi)也可自行脫落。其中無一項(xiàng)研究報(bào)道有感染、瘢痕、Koebner現(xiàn)象，或白癜風(fēng)加重等嚴(yán)重不良反應(yīng)。

2.6 發(fā)表偏倚

因納入的原始文獻(xiàn)較少，未做漏斗圖分析是否存在發(fā)表偏倚。

3 討論

在皮膚科領(lǐng)域中白癜風(fēng)仍是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)，尚沒有明確有效的治療方法[14,15]。而肢端型白癜風(fēng)是所有白癜風(fēng)類型中治療效果相對較差的。這是由于與其他部位相比肢端毛發(fā)密度低、毛囊黑素細(xì)胞少[1]。光療是白癜風(fēng)的首選一線治療方法，其中NB-UVB常作為泛發(fā)白癜風(fēng)的首選[16]。然而對于肢端型白癜風(fēng)，不論是單獨(dú)光療還是聯(lián)合外用糖皮質(zhì)激素類制劑或鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，治療效果均差強(qiáng)人意[17]。因此，現(xiàn)在迫切地需要尋找一種新型且安全有效的治療肢端型白癜風(fēng)的方法。

一些研究發(fā)現(xiàn)CO2點(diǎn)陣激光可用于治療白癜風(fēng)[18-20]。其主要通過以下機(jī)制改善白癜風(fēng)：①產(chǎn)生的熱能能夠立即收縮組織，從而縮小白斑面積[21]；②CO2點(diǎn)陣激光在皮膚組織上形成的微小通道能夠增加局部藥物的透皮吸收，增強(qiáng)NB-UVB效果；③傷口在愈合過程中會(huì)產(chǎn)生多種細(xì)胞因子和生長因子，它們可能會(huì)刺激鄰近正常皮膚和毛囊的黑素細(xì)胞進(jìn)行有絲分裂[22,23]。然而，Abdelghani等[24]在研究中發(fā)現(xiàn)單一使用CO2點(diǎn)陣激光治療肢端型白癜風(fēng)療效較差。于是，Mohamed等[4]、薛嶠等[12]嘗試將CO2點(diǎn)陣激光與局部藥物作為聯(lián)合療法治療肢端型白癜風(fēng)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合療法比單獨(dú)CO2點(diǎn)陣激光更有效，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[4,12]，這與本文Meta亞組分析結(jié)果一致。李小莎和彭友華[11]在CO2點(diǎn)陣激光聯(lián)合局部藥物治療肢端型白癜風(fēng)中發(fā)現(xiàn)CO2點(diǎn)陣激光聯(lián)合局部藥物的療效要優(yōu)于梅花針聯(lián)合局部藥物，由于相關(guān)文章較少，遂未進(jìn)行亞組分析。

NB-UVB是白癜風(fēng)一線治療方法[16]。Vachiramon等[6]、Liu等[10]將CO2點(diǎn)陣激光、局部藥物和NBUVB聯(lián)合治療肢端型白癜風(fēng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合療法有著令人滿意的治療效果，并且無嚴(yán)重不良反應(yīng)出現(xiàn)。這與本文Meta分析結(jié)果一致，提示CO2點(diǎn)陣激光聯(lián)合局部藥物和NB-UVB治療效果優(yōu)于NB-UVB聯(lián)合局部藥物。那么照射NB-UVB能否提高CO2點(diǎn)陣激光聯(lián)合局部藥物治療肢端型白癜風(fēng)的療效？本研究進(jìn)行了亞組分析，發(fā)現(xiàn)照射NB-UVB并不會(huì)顯著提高CO2點(diǎn)陣激光聯(lián)合局部藥物治療肢端型白癜風(fēng)的有效率。因此，在聯(lián)合治療方案中是否增加NBUVB還需要進(jìn)行大樣本、多中心、高質(zhì)量的RCT試驗(yàn)來證實(shí)。

循證醫(yī)學(xué)能夠匯總以往的研究結(jié)果，提高檢驗(yàn)的效度，但由于存在排除標(biāo)準(zhǔn)不一致、試驗(yàn)組及對照組治療的周期、頻次以及能量的不同、白斑面積估算不夠科學(xué)及設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)方案的不嚴(yán)謹(jǐn)，可能使本次Meta分析的文獻(xiàn)存在發(fā)表偏倚。雖然有這些不足之處，但該Meta分析匯總了各個(gè)研究，克服樣本量較小帶來的偏倚。本研究明確得出CO2點(diǎn)陣激光聯(lián)合局部藥物和（或）NB-UVB是一種安全且有效的治療肢端型白癜風(fēng)的方法。

綜上所述，CO2點(diǎn)陣激光聯(lián)合局部藥物和（或）NB-UVB是一種安全且有效治療肢端型白癜風(fēng)的方法。在臨床上應(yīng)鼓勵(lì)醫(yī)生采用CO2點(diǎn)陣激光聯(lián)合局部藥物和（或）NB-UVB治療肢端型白癜風(fēng)。同時(shí)也應(yīng)密切觀察CO2點(diǎn)陣激光在治療過程中可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，以確保治療的有效性和安全性。