中藥輔助治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎肺間質(zhì)病變的系統(tǒng)性評價(jià)及GRADE證據(jù)分級

趙敏　王炳森　曾照富　韓青青

摘要：目的：系統(tǒng)性評價(jià)中藥輔助治療治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎肺間質(zhì)病變（Rheumatoid Arthritis Associated Interstitial Lung Disease，RA-ILD）的臨床療效及其證據(jù)分級。方法：通過主題詞在維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、Cochrane Library、PubMed數(shù)據(jù)庫中檢索后，對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行基本信息摘取，采用Cochrane評分標(biāo)準(zhǔn)對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，使用RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析，運(yùn)用GRADE軟件對分析結(jié)果進(jìn)行證據(jù)級別評級。結(jié)果：最終納入10篇臨床研究，Meta分析結(jié)果顯示，在提高有效率方面，中藥輔助組較單純西藥組有一定優(yōu)勢[OR=4.45，95%Cl=（2.86，6.91），p<0.00001]。在改善肺部HRCT影像[SMD =-2.95，95%Cl （-4.18，-1.72），p <0.00001]、用力肺活量（FVC）[SMD=1.21，95%CI（0.72，1.70），P<0.00001]方面中藥輔助組具有明顯優(yōu)勢。

關(guān)鍵詞：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎肺間質(zhì)病變中藥肺功能?? meta分析

【中圖分類號】R28????????&nbsp;??? 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A???????????? 【文章編號】2107-2306（2021）12--02

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatiodarthritis，RA）是一種以累及外周關(guān)節(jié)為主的全身性自身免疫性疾病。其中因肺臟具有充足的血供和豐富的結(jié)締組織，故肺間質(zhì)病變（interstitial lung disease，ILD）是其臨床常見的臟器病變。該病早期臨床癥狀往往非常隱匿，晚期易導(dǎo)致肺間質(zhì)纖維化，因此對RA-ILD患者的早期診斷和綜合治療越來越受醫(yī)學(xué)界的重視。

近年來多項(xiàng)臨床研究 [2-11]表明中藥輔助療法在提高其臨床療效、控制病情以及改善后期生活質(zhì)量方面優(yōu)于單純的西藥療法。但上述的各個(gè)臨床觀察多屬小樣本的臨床觀察，其臨床數(shù)據(jù)和結(jié)論具有一定差異和爭論。因此，本研究采用meta分析合并同類數(shù)據(jù)再次分析，重新評價(jià)中藥輔助治療RA-ILD的臨床療效及安全性，為今后臨床治療RA-ILD提供新的循證依據(jù)。

1.資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索

分別在CNKI、萬方、維普、Pubmed、Cochrane Library（時(shí)間至2021年6月）5個(gè)中英文數(shù)據(jù)庫中檢索關(guān)于中藥輔助治療RA-ILD的隨機(jī)對照臨床研究。中英文主題詞分別設(shè)為“Rheumatoid arthritis associated interstial lung disease”、“類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎肺間質(zhì)病變”、“類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎間質(zhì)性肺疾病”及“RA-ILD”。

1.2文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）研究對象符合RA-ILD診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者[12-14]。（2）有完整的觀察指標(biāo)數(shù)據(jù)。（3）干預(yù)措施：對照組服用西藥，實(shí)驗(yàn)組為內(nèi)服中藥聯(lián)合對照組所用藥物。（4）研究為隨機(jī)對照研究。

1.3文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）合并其他嚴(yán)重肺部疾病。（2）基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)、綜述進(jìn)展、重復(fù)發(fā)表、經(jīng)驗(yàn)案例。（3）隨機(jī)方法設(shè)置不嚴(yán)謹(jǐn)（如就診順序等）。（4）前后自身對照。

1.4文獻(xiàn)數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評價(jià)

由三位參與本研究人員分別對10篇文獻(xiàn)基本信息進(jìn)行摘錄，使用Cochrane評價(jià)手冊5.1.0對納入的10篇文獻(xiàn)進(jìn)行研究評價(jià)。

1.5統(tǒng)計(jì)分析

采用Revman5.3軟件對納入的10篇研究進(jìn)行meta統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，當(dāng)數(shù)據(jù)為二分類變量時(shí)，用比值比表示，當(dāng)數(shù)據(jù)為連續(xù)變量時(shí)以標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差表示，均計(jì)算95%可信區(qū)間（CI）。異質(zhì)性分析用I2和Q檢驗(yàn)（p值）來評判。

1.6證據(jù)的質(zhì)量評價(jià)

運(yùn)用GRADEpro3.6軟件從5個(gè)降級方面（結(jié)果不一致性、風(fēng)險(xiǎn)偏倚、間接性、發(fā)表偏倚、不精確性）對meta分析的結(jié)果進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量評價(jià)，最終證據(jù)評判的等級為極低、低、中、高四個(gè)等級。

2結(jié)果

2.1檢索結(jié)果

通過關(guān)鍵詞搜索分別檢索5個(gè)數(shù)據(jù)庫，初步檢索到 229篇關(guān)于中藥輔助治療RA-ILD的文獻(xiàn)，依照設(shè)定的納排準(zhǔn)標(biāo)最終納入10篇臨床研究。

2.2納入文獻(xiàn)特征

最終共納入10篇關(guān)于中藥輔助治療RA-ILD的隨機(jī)對照臨床研究。各研究納入患者例數(shù)最少45例，最多120例;年齡區(qū)間在45歲-75歲;兩組男女比例具有一定差異，總體女性較多;納入對象的病程涵蓋RA-ILD的早期到后期，各研究所設(shè)結(jié)局指標(biāo)可基本反應(yīng)病情變化，數(shù)據(jù)較完整，具有可比性，見表1。

2.3納入文獻(xiàn)方法質(zhì)量評價(jià)

對納入10篇文獻(xiàn)的方法質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)。10項(xiàng)研究經(jīng)過評價(jià)后均評為B級，所有研究均采用隨機(jī)法，所有研究對于分配隱藏情況、是否實(shí)施盲法、結(jié)果評價(jià)情況及其他偏倚來源均不清楚，所有研究均未發(fā)現(xiàn)明顯的選擇性報(bào)告偏倚險(xiǎn)。

2.4Meta分析結(jié)果

（1）臨床有效率：有8項(xiàng)研究以有效率作為結(jié)局觀察指標(biāo)。其中實(shí)驗(yàn)組共277例，對照組共278例，分析結(jié)果I=0%（p=0.64），異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型。合并數(shù)據(jù)分析后[OR=4.45，95%Cl=（2.86，6.91），p<0.00001]，結(jié)果存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明在治療RA-ILD的過程中，治療組優(yōu)于對照組，見圖1。

（2）肺部HRCT：有9項(xiàng)研究以肺部HRCT為結(jié)局觀察指標(biāo)。各個(gè)研究對RA-ILD患者的肺部HRCT評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)主要從預(yù)定的幾個(gè)層面病變面積及程度所對應(yīng)的積分變化來判定。其中實(shí)驗(yàn)組共329例，對照組共327例，分析結(jié)果I=97%（p <0.00001），存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。合并數(shù)據(jù)分析后[SMD =-2.95，95%Cl （-4.18，-1.72），p <0.00001]，結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明實(shí)驗(yàn)組在降低肺部HRCT影像學(xué)表現(xiàn)積分、改善肺臟組織方面較對照組更具優(yōu)勢，見圖2。

（3）肺功能：納入的研究中有8篇可以合并分析用力肺活量（FVC），F(xiàn)VC分析結(jié)果l=87%（p<0.00001），存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)模型，合并數(shù)據(jù)后[SMD=1.21，95%CI（0.72，1.70），P<0.00001]。結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明實(shí)驗(yàn)組在提高患者的用力肺活量方面較對照組具有一定優(yōu)勢，分別見圖3。

2.5GRADE證據(jù)分析結(jié)果

本次研究主要對有效率的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行證據(jù)等級評價(jià)，依照五個(gè)降級方面的要求對證據(jù)降級，最終評判本研究的有效率證據(jù)級別為中等。見圖4。

討論

近年來，多項(xiàng)臨床研究表明中藥輔助療法在改善RA-ILD癥狀方面具有一定優(yōu)勢，因此本研究采用meta分析方法對中藥輔助治療RA-ILD的臨床文獻(xiàn)進(jìn)行客觀的評價(jià)和總結(jié)，為臨床中藥輔助治療提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

在這10項(xiàng)臨床研究中，我們分析了超過700名中藥輔助治療的RA-ILD患者，結(jié)果中藥輔助治療能明顯改善本病的臨床癥狀及肺功能，表明各個(gè)研究的大部分結(jié)果與整體結(jié)果相一致。目前研究表明中藥輔助治療RA-ILD的機(jī)理主要是通過抑制肺組織中TGF-β1的表達(dá)，降低肺組織中TIMP-1和MMP-9蛋白表達(dá)，減少肺組織的成纖維細(xì)胞α-SMA表達(dá)，糾正MMP-9/TIMP-1失衡加速細(xì)胞外基質(zhì)的降解，從而來延緩肺纖維化的形成。

因此臨床異質(zhì)性的存在可能會(huì)導(dǎo)致結(jié)果中一定程度的統(tǒng)計(jì)異質(zhì)性。不一致的結(jié)論可能與病程長短相關(guān)，眾所周知，RA-ILD的病程長短與治療的效果有明顯的差異，本次納入的文獻(xiàn)中的患者疾病療程為1年至30年，病程的長度的跨越很有可能導(dǎo)致臨床異質(zhì)性的存在。第二還需考慮與觀察療程長短有關(guān)，本次所納入的10項(xiàng)研究中，療程觀察療程為3月至12月不等，而在患病年限不同的基礎(chǔ)上，觀察療程的差異則更可能會(huì)帶來臨床異質(zhì)性。除此之外，肺CT結(jié)果的異質(zhì)性還尤其考慮與肺CT評分人員的不同相關(guān)。

綜上為保證中藥輔助治療RA-ILD的研究能更好的運(yùn)用于臨床，后續(xù)的臨床研究可以從實(shí)行雙盲、擴(kuò)大觀察樣本量、組建多中心、控制觀察療程、量化臨床療效指標(biāo)以及統(tǒng)一培訓(xùn)評分人員等方面來進(jìn)一步完善。

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