糖皮質(zhì)激素對靜脈丙種球蛋白非敏感性川崎病患兒自主神經(jīng)功能變化的影響研究

付強 ，黃華麗 ，李愛民 ，2

川崎?。╧awasaki disease，KD）又稱黏膜皮膚淋巴結(jié)綜合征，與感染導(dǎo)致超抗原形成有關(guān)，T、B淋巴細胞激活、免疫復(fù)合物沉積于血管壁引起血管炎，主要引起心臟冠狀動脈擴張，甚至冠狀動脈瘤形成，同時導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS），炎性因子及氧自由基損傷心肌，嚴重者可導(dǎo)致休克綜合征、心功能不全，甚至心肌纖維化等。據(jù)報道，膿毒癥導(dǎo)致SIRS可伴有機體自主神經(jīng)功能紊亂，交感神經(jīng)/迷走神經(jīng)功能失衡，兒茶酚胺釋放增多，乙酰膽堿相對減少，心率增快，血壓升高，心肌耗氧量增加等，部分可有期前收縮、傳導(dǎo)阻滯等[1]。成人冠狀動脈峽窄、心肌缺血可導(dǎo)致心交感神經(jīng)功能降低[2]。國外有研究認為，急性期KD患兒副交感神經(jīng)功能降低[3]。但自主神經(jīng)功能變化是否參與KD冠狀動脈損害，國內(nèi)外均未見報道。對于KD的治療，目前主要使用阿司匹林及靜脈丙種球蛋白（IVIG）聯(lián)合療法，但有相當一部分患兒使用了足量IVIG后病情仍無緩解，需加用糖皮質(zhì)激素甚至其他免疫抑制劑。KD延遲緩解會導(dǎo)致嚴重并發(fā)癥風(fēng)險增加，如川崎休克綜合征、巨噬細胞活化綜合征、多器官功能不全等，從而導(dǎo)致預(yù)后不良。傳統(tǒng)觀點認為糖皮質(zhì)激素可改變迷走神經(jīng)興奮性，并促進血液凝固，增加冠狀動脈瘤形成風(fēng)險，不建議早期應(yīng)用，但糖皮質(zhì)激素是否會導(dǎo)致冠狀動脈瘤發(fā)生風(fēng)險增加，目前尚缺乏大樣本研究。本研究通過觀察KD患兒24 h動態(tài)心電圖心率變異性（HRV）的變化，探討自主神經(jīng)功能在KD冠狀動脈擴張中的作用，并觀察IVIG非敏感性KD患兒應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療前后自主神經(jīng)功能的變化，且是否會增加冠狀動脈損害風(fēng)險。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2017-01-01至2019-06-30在荊州市中心醫(yī)院兒科住院的40例急性期KD患兒為研究對象，納入標準[4]:（1）發(fā)熱時間＞5 d。（2）符合KD診斷標準，即具備以下條件中的至少4項：①四肢末端表現(xiàn)為急性期手（腳）掌發(fā)紅、指（趾）端腫脹，恢復(fù)期（2～3周）出現(xiàn)指（趾）甲緣脫屑；②多形性皮疹；③雙側(cè)球結(jié)膜充血但無分泌物；④唇和口腔發(fā)紅：唇皸裂、楊梅舌、口腔和咽部黏膜彌散性充血；⑤頸部淋巴結(jié)病變（直徑＞1.5 cm），常為單側(cè)。排除標準：（1）表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、淋巴結(jié)腫大（如敗血癥、急性化膿性淋巴結(jié)炎、急性蕁麻疹、急性化膿性結(jié)膜炎等）的患兒。（2）近期使用過影響HRV藥物（如腎上腺素能受體拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、β-受體阻滯劑、洋地黃類等）的患兒。（3）其他心臟疾?。ㄈ缦忍煨孕呐K病、心肌病、心肌炎等）患兒。

1.1.1 分組 按有無合并冠狀動脈損害（CAL）分組：（1）合并CAL組：共14例，其中男8例，女6例；年齡1.1～6.0歲，中位年齡1.9歲。（2）不伴CAL組：共26例，其中男16例，女10例；年齡1.5～7.0歲，中位年齡2.3歲。CAL診斷標準參考《諸福棠實用兒科學(xué)（8版）》[4]，二維超聲心動圖探查冠狀動脈，正常兒童冠狀動脈內(nèi)徑：≤3歲，冠狀動脈內(nèi)徑＜2.5 mm；＞3～9歲，冠狀動脈內(nèi)徑＜3 mm；＞9歲，冠狀動脈內(nèi)徑＜3.5 mm。如果兒童冠狀動脈內(nèi)徑超過參考范圍，或冠狀動脈局部內(nèi)徑較鄰近處明顯擴大（≥1.5倍）則確診CAL。選取同期入院體檢的健康兒童15例為對照組，男11例，女4例；年齡1.5～8.0歲，中位年齡2.5歲。排除標準：（1）患有先天性心臟病或其他慢性疾病史；（2）近期罹患急性上呼吸道感染或急性胃腸炎；（3）近期服用含有麻黃堿或咖啡因等成分的“感冒藥”；（4）近期有創(chuàng)傷手術(shù)史等。本研究經(jīng)本院倫理學(xué)委員會審批（批準號：20191005），研究對象家屬均知情同意。3組年齡、性別比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Z=1.16，P=0.159；Fisher's確切概率法，P=0.381）。

1.1.2 IVIG非敏感性KD診斷標準 KD患兒在發(fā)病10 d內(nèi)接受IVIG 2 g/kg靜脈滴注治療，36～48 h后體溫仍高于38 ℃，或體溫穩(wěn)定2～7 d后再次發(fā)熱，并符合至少一項KD診斷標準。

1.2 研究方法

1.2.1 合并CAL組和不伴CAL組治療方法 KD患兒入院后均口服阿司匹林，30～50 mg·kg-1·d-1，分3次；體溫穩(wěn)定3～5 d后逐漸減量，維持劑量3～5 mg·kg-1·d-1，分2～3次；不伴CAL組用藥至少2個月，合并CAL組用藥至冠狀動脈恢復(fù)正常。KD患兒均同時使用IVIG靜脈滴注，2 g/kg，1 d用完，或1 g·kg-1·d-1，連用2 d；若36～48 h后體溫仍高于38 ℃，或體溫穩(wěn)定2～7 d后再次發(fā)熱，則再使用IVIG靜脈滴注（共2 g/kg）；若為IVIG不敏感，則加用甲潑尼龍靜脈滴注，2～4 mg/kg加入10%葡萄糖注射液100 ml靜脈滴注，1次/d，體溫穩(wěn)定3 d后，改用潑尼松片1.0～1.5 mg·kg-1·d-1分次口服，逐漸減量至停藥，療程2～3周。

1.2.2 觀察指標

1.2.2.1 監(jiān)測24 h動態(tài)心電圖HRV變化 采用24 h動態(tài)心電圖監(jiān)測所有兒童全程正常竇性心搏間期標準差（SDNN）、每5 min節(jié)段平均心搏間期均值標準差（SDANN）、心搏間期差值＞50 ms個數(shù)百分比（pNN50）、全程相鄰心搏間期差值均方根值（RMSSD）。

1.2.2.2 監(jiān)測IVIG非敏感性KD患兒24 h動態(tài)心電圖HRV變化 采用24 h動態(tài)心電圖分別于IVIG非敏感性KD患兒加用甲潑尼龍治療前（治療前）、加用甲潑尼龍治療后體溫穩(wěn)定48 h（治療后），監(jiān)測SDNN、SDANN、pNN50、RMSSD變化。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 11.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)處理。符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗；治療前后比較采用配對t檢驗。不符合正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，多組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗。計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用Fisher's確切概率法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組兒童24 h動態(tài)心電圖HRV變化情況比較 對照組、不伴CAL組、合并CAL組SDANN比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。對照組、不伴CAL組、合并CAL組SDNN、pNN50、RMSSD比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；合并CAL組、不伴CAL組SDNN、pNN50、RMSSD較對照組均降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；合并CAL組SDNN、pNN50、RMSSD較不伴CAL組均降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表1）。

2.2 IVIG非敏感性KD患兒24 h動態(tài)心電圖HRV變化情況比較 共有6例IVIG非敏感性KD患兒，且均合并CAL。IVIG非敏感性KD患兒治療后SDNN、SDANN、pNN50、RMSSD與治療前比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，見表2）。

表1 三組兒童24 h動態(tài)心電圖HRV變化情況比較（±s）Table 1 Comparison of HRV changes of 24-hour ambulatory electrocardiogram among three groups of children

表1 三組兒童24 h動態(tài)心電圖HRV變化情況比較（±s）Table 1 Comparison of HRV changes of 24-hour ambulatory electrocardiogram among three groups of children

注：與對照組比較，aP＜0.05；與不伴CAL組比較，bP＜0.05；SDNN=全程正常竇性心搏間期標準差，SDANN=每5 min節(jié)段平均心搏間期均值標準差，pNN50=心搏間期差值＞50 ms個數(shù)百分比，RMSSD=全程相鄰心搏間期差值均方根值，CAL=冠狀動脈損害，HRV=心率變異性

組別 例數(shù) SDNN（ms） SDANN（ms） pNN50（%） RMSSD（ms）對照組 15 156.9±46.2 141.3±35.8 19.9±10.4 59.4±19.5不伴CAL組 26 127.1±31.9a 145.6±40.3 10.2±6.3a 41.1±17.9a合并CAL組 14 107.3±25.8ab 138.9±38.2 6.9±4.7ab 28.9±15.0ab F值 58.21 3.58 75.95 82.37 P值 ＜0.001 0.090 ＜0.001 ＜0.001

表2 甲潑尼龍治療前后IVIG非敏感性KD患兒24 h動態(tài)心電圖HRV變化情況比較（±s，n=6）Table 2 Comparison of changes in HRV of 24-hour ambulatory electrocardiogram in KD children with IVIG resistance before and after the methylprednisolone treatment

表2 甲潑尼龍治療前后IVIG非敏感性KD患兒24 h動態(tài)心電圖HRV變化情況比較（±s，n=6）Table 2 Comparison of changes in HRV of 24-hour ambulatory electrocardiogram in KD children with IVIG resistance before and after the methylprednisolone treatment

時間 SDNN（ms） SDANN（ms） pNN50（%） RMSSD（ms）治療前 131.2±22.8 127.3±26.3 8.2±4.7 37.6±16.7治療后 125.8±18.9 130.8±23.7 7.9±4.1 33.8±12.4 t配對值 1.94 -1.36 0.70 0.46 P值 0.11 0.23 0.51 0.66

3 討論

KD是累及全身多個系統(tǒng)的血管炎性疾病，15%～20%未經(jīng)治療可發(fā)生冠狀動脈擴張。KD具體發(fā)病機制尚未完全明了，可能與抗原抗體復(fù)合物沉積于血管壁，使血管壁產(chǎn)生免疫性損害、血管內(nèi)皮細胞損傷、膠原暴露、血小板黏附聚集、炎性因子釋放、凝血系統(tǒng)激活等有關(guān)。嚴重者可形成冠狀動脈瘤，引起心肌缺血梗死等。自主神經(jīng)功能變化有無參與其中，鮮有文獻報道。

本研究發(fā)現(xiàn)，急性期KD患兒RMSSD、pNN50較健康對照組兒童明顯降低，反映副交感神經(jīng)張力降低，與KIKUCHI等[3]研究相符；SDANN值無明顯變化，反映交感神經(jīng)張力無明顯變化，這一結(jié)果說明KD急性期存在明顯的自主神經(jīng)功能紊亂。膿毒癥導(dǎo)致SIRS時，交感神經(jīng)興奮性升高，兒茶酚胺分泌增加，心率增快，心肌收縮力增強，是機體的代償反應(yīng)。膿毒癥休克多為“高排低阻”性休克，其休克的主要機制是微循環(huán)衰竭，心功能受損程度不顯著[5-6]。而嚴重KD亦可造成休克綜合征，超聲心動圖多伴有左房室反流及右房室反流，提示心力衰竭導(dǎo)致低心排量休克較微循環(huán)障礙更甚，同時有大量炎性因子及氧自由基對心肌的直接損害參與其中[7-9]。在疾病或應(yīng)激狀態(tài)下，機體需要分泌更多的兒茶酚胺維持穩(wěn)態(tài)，如與心臟β-受體結(jié)合提高心肌收縮力，以及與心臟及血管壁α受體結(jié)合導(dǎo)致心率增快、血壓升高，由此滿足機體疾病或應(yīng)激狀態(tài)下的需要，但KD患兒交感神經(jīng)張力無變化，腎上腺髓質(zhì)分泌兒茶酚胺并無增加，有可能導(dǎo)致心臟代償能力不足，表現(xiàn)為心律失常、心肌收縮力下降、心力衰竭、甚至心源性休克等[10]。

同時，本研究發(fā)現(xiàn)，與不伴CAL組比較，合并CAL組RMSSD、pNN50明顯降低，說明合并CAL患兒副交感神經(jīng)張力明顯較不伴CAL患兒降低，迷走神經(jīng)末梢釋放活性遞質(zhì)乙酰膽堿具有擴張冠狀動脈作用，增加心肌血流量[10-11]，當其釋放減少時，冠狀動脈血流量減少，血流產(chǎn)生淤滯、渦流、血小板更容易聚集在受損的血管壁處，促進血管炎加劇，血栓形成及血管擴張等。這一結(jié)果提示KD患兒迷走神經(jīng)張力明顯降低，增加合并CAL可能性。

此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，甲潑尼龍治療前后，KD患兒RMSSD、pNN50無統(tǒng)計學(xué)差異，表明糖皮質(zhì)激素干預(yù)治療并未改變KD患兒迷走神經(jīng)張力。以往的觀點認為糖皮質(zhì)激素可促凝，可能加劇冠狀動脈瘤形成[12]。假如糖皮質(zhì)激素降低KD患兒迷走神經(jīng)張力，將導(dǎo)致乙酰膽堿分泌減少，冠狀動脈血流減少，血小板附壁，血栓形成，但本研究結(jié)果并不支持糖皮質(zhì)激素改變KD患兒迷走神經(jīng)功能，所以某種程度上說明急性期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療IVIG非敏感性KD是一種值得信賴的選擇。2017年美國心臟病學(xué)會（AHA）在KD管理中重申，在使用IVIG的基礎(chǔ)上，早期使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合阿司匹林，有利于治療[13]。

本研究存在一定局限性：（1）尚缺乏大樣本研究，需要擴大樣本量進行驗證；（2）未對各組兒童血兒茶酚胺水平，如腎上腺素、去甲腎上腺素及多巴胺等進行觀察，將在下一步大樣本量前瞻性研究中深入探討。

綜上所述，急性期KD患兒存在自主神經(jīng)功能紊亂，迷走神經(jīng)興奮性降低可能與冠狀動脈擴張有關(guān)。糖皮質(zhì)激素對IVIG非敏感性KD自主神經(jīng)功能無明顯影響，無依據(jù)認為早期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可改變KD患兒自主神經(jīng)功能，從而促進CAL發(fā)生。

作者貢獻：付強進行文章的構(gòu)思與設(shè)計、研究的實施與可行性分析；付強、黃華麗、李愛民進行數(shù)據(jù)收集及整理；付強進行統(tǒng)計學(xué)處理、結(jié)果的分析與解釋、撰寫論文、論文的修訂；付強、李愛民負責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；付強對文章整體負責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。